伊曲康唑脂质体体外抗真菌作用研究
魏华1，刘艳1，董迪1，宋笑丹2，吴琳华1*
(1. 哈尔滨医科大学附属第二医院药学部；黑龙江省高校重点实验室，哈尔滨 150086；2. 哈
尔滨医科大学附属第一医院药学部，哈尔滨 150001)
摘要目的研究伊曲康唑脂质体体外抗深部真菌作用。方法参照美国临床实验室标准化协会(CLSI，曾经名为NCCLS)推荐的M27-A2方案微量液基稀释法，测定伊曲康唑脂质体、伊曲康唑注射液的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MFC)，采用平皿菌落计数法绘制杀菌曲线。结果伊曲康唑脂质体与伊曲康唑注射液相比，对56株受试菌株的MIC、MFC 和杀菌曲线相似。结论伊曲康唑脂质体保持了与市售伊曲康唑注射液相似的体外抑菌、杀菌活性，具有良好的体外抗真菌作用。
关键词伊曲康唑；脂质体；最小抑菌浓度(MIC)；最小杀菌浓度(MFC)；杀菌曲线In Vitro Antifungal Activity of Itraconazole Liposome
WEI Hua1，DONG Di1，SONG Xiao-dan2，WU Lin-hua1*
(1. Department of Pharmacy, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Key
Laboratory of College in Heilongjiang Province, Harbin 150086, China; 2. Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, China)
ABSTRACT：OBJECTIVE To study the antifungal activity of Itraconazole Liposome in vitro. METHODS According to the reference M27-A2 broth microdilution method recommended by the clinical and laboratory standards institute (CLSI; formerly NCCLS) subcommittee, assay the minimal inhibitory concentration (MIC) and the minimal fungicidal concentration (MFC) of Itraconazole Liposome and Itraconazole Injection, killing curve was drown by calculating the colony number . RESULTS MIC, MFC and killing curve of Itraconazole Liposome against 56 fungi were similar to those of Itraconazole Injection in experiments. CONCLUSION Itraconazole Liposome retained similar antifungal activity as Itraconazole Injection. Itraconazole Liposome has significant action in inhibiting fungi and fungicidal effect and excellent antifungal activity in vitro study experiments.
KEY WORDS：itraconazole；liposomes ;the minimal inhibitory concentration (MIC) ;the minimal fungicidal concentration (MFC) ;killing curve
作者简介：魏华，女，硕士研究生
* 通讯作者：吴琳华，女，博士，教授，硕士生导师Email：wulinhua1985@https://www.doczj.com/doc/2113886087.html,
所属专业：药剂学
伊曲康唑（itraconazole，ITZ）是三唑类广谱抗真菌药物，通过抑制真菌细胞膜必需成分麦角固醇的生物合成而发挥其抗真菌作用[1]，对深部真菌感染疗效较好[2]，是近数十年来抗真菌药物治疗的一个很大进展[3]。伊曲康唑注射液长期大量应用会造成体内药物蓄积，将伊曲康唑制成脂质体的剂型可以更好地发挥其疏水性，减少用药剂量，提高其生物利用度，提高伊曲康唑在靶器官的浓度[4]。本实验考察了伊曲康唑脂质体对临床常见五种深部真菌体外抗真菌活性，并与市售伊曲康唑注射液进行比较，为进一步开发伊曲康唑脂质体提供实验依据。
1 材料
1.1药物与试剂
伊曲康唑原料药(寿光富康制药有限公司，纯度99.0%，批号：070308)；伊曲康唑脂质体(本室自制)；伊曲康唑注射液(比利时杨森公司，规格：每支25 mL，含伊曲康唑0.25 g，批号：7DB0W01); TritonX-100 (Sigma公司)；卵磷脂(北京奥博星生物技术责任有限公司，批号：20070412)；胆固醇(北京奥博星生物技术责任有限公司，批号：20071108)；二甲基亚砜 (Beyotime分装，碧云天生物技术研究所)；吗啡啉丙磺酸(广州威佳公司)；RPMI-1640粉末(Gibco公司)。
1.2菌种
白色念珠菌16株，克柔念珠菌10株，光滑念珠菌10株，近平滑念珠菌10株，热带念珠菌10株，均为临床分离株，菌株经特殊试验鉴定后保存在-80℃冰箱内直到使用。药敏质控的标准菌株近平滑念珠菌ATCC22019、克柔念珠菌ATCC6258。以上菌种均由哈尔滨医科大学附属第二医院检验科提供。
1.3 培养基
RPMI1640液体培养基: RPMI1640粉末10.4 g溶解于900 ml双蒸水中，加入MOPS 34.53 g (使其终浓度为0.165 mol·L-1)，搅拌溶解。用1 mol·L-1氢氧化钠溶液调pH值至7.0 (25 ℃)，定容至1000 ml，用0.22 μm无菌微孔滤膜过滤，4 ℃保存备用。
沙堡氏琼脂培养基(SDA)：葡萄糖2%、蛋白胨1%、琼脂2%，蒸馏水配制，灭菌后备用。
1.4 仪器
生物安全柜(上海跃进医疗器械厂)；BUCHIEL161旋转蒸发仪(瑞士布琪有限公司)；KQ3200E医用超声波清洗器(昆山市超声仪器公司)；DHP-2000型恒温培养箱(天津市华北实验仪器有限公司)；涡旋混合器(天津市富兰斯电子科贸有限公司)；XB-K-25型血细胞计数板(浙江省玉环县求精医用仪器厂)；8001-75型电子显微镜(北京永新诺华科技有限公司)。
2 方法与结果
2.1伊曲康唑脂质体的制备
采用薄膜超声分散法制备伊曲康唑脂质体。精密称取一定量卵磷脂、胆固醇和伊曲康唑原料药，溶解于20 mL氯仿中，置250 mL茄形瓶中，45 ℃减压蒸发成膜，加入20 mL pH 7.0的磷酸盐缓冲液水化1 h，水浴超声40 min，即得伊曲康唑脂质体，4 ℃保存。
2.2抗真菌药物稀释液的制备
取一定量伊曲康唑原料药，加入适量二甲基亚砜溶解，制成伊曲康唑质控储备液，-80℃保存备用。用RPMI 1640液体培养基分别对伊曲康唑脂质体、伊曲康唑注射液和伊曲康唑质控储备液进行稀释，制成终浓度为64 μg . mL-1的抗真菌药物稀释液和质控药物稀释液，所有稀释液均临用现配。
2.3菌悬液的制备
将受试真菌接种在SDA平板上，置35 ℃孵箱，传代培养。挑取生长24 h直径1 mm左右的菌落5个悬浮于装有5 mL生理盐水的无菌试管中，置于涡旋混合器上振荡15 s，混匀，并用血细胞计数板对其进行真菌数量计数。用无菌生理盐水调节菌悬液浓度，使其终浓度为1×106 cfu. mL-1。再用RPMI1640液体培养基对菌悬液作1:20稀释，再进行1:50稀释。
2.4药物敏感性试验[5]
取一次性无菌U型底96孔板，各孔加入100 μL RPMI1640，然后在第1孔加100 μL药物稀释液，横向进行10级倍比稀释，每排第11孔为阳性对照孔(只含菌液，不含药液)，第12孔作为生长对照孔(只含RPMI1640)，再向各孔加入100 μL菌悬液。使药物终浓度为16 -0.0313 μg . mL-1，菌液终浓度为0.5×103 cfu .mL-1。
2.5最小抑菌浓度(MIC)测定
药敏板置35 ℃孵箱孵育48 h。用视觉法判定终点[6]：96孔U型底培养板各孔充分混匀后与生长对照孔比较，当有≥ 50 %浊度降低时所对应的最低药物浓度为最小抑菌浓度。实验所测的质控菌株近平滑念珠菌ATCC22019和克柔念珠菌ATCC6258对伊曲康唑质控稀释液的MIC值均与NCCLS规定的MIC值相符合，证实本实验条件符合NCCLS的有关规定，所测定的实验结果可信。伊曲康唑脂质体和伊曲康唑注射液对56株念珠菌的MIC范围、MIC50、MIC90测定结果见表1。
表1伊曲康唑脂质体和伊曲康唑注射液对56株念珠菌的MICs Tab1The MICs of itraconazole liposome and itraconazole injection
真菌株数药物 MIC范围
/μg·mL-1
MIC50
/μg·mL-1
MIC90
/μg·mL-1
白色念珠菌16 ITZ脂质体0.03-8 0.125 4
ITZ注射液0.06-8 0.125 4 克柔念珠菌10 ITZ脂质体0.12-2 0.25 2
ITZ注射液0.12-2 0.5 2 光滑念珠菌10 ITZ脂质体0.06-8 0.5 8
ITZ注射液0.12-8 1 8 近平滑念珠菌10 ITZ脂质体0.03-0.25 0.03 0.12
ITZ注射液0.03-0.25 0.06 0.25 热带念珠菌10 ITZ脂质体0.03-0.125 0.03 0.25
ITZ注射液0.03-0.25 0.03 0.25
2.6最小杀菌浓度(MFC)测定
从“2.5”项下视觉法观察未见真菌生长各孔，分别取50 μL液体，接种于无菌SDA平板，
35 ℃孵箱孵育24 h，菌落数少于5 个的最低药物浓度即为最小杀菌浓度。伊曲康唑脂质体和
伊曲康唑注射液对56株念珠菌的MFC范围、MFC50、MFC90测定结果结果见表2。
表2伊曲康唑脂质体和伊曲康唑注射液对56株念珠菌的MFC s
Tab2 The MFCs of itraconazole liposome and itraconazole injection
真菌株数药物MFC范围
/μg·mL-1
MFC50
/μg·mL-1
MFC90
/μg·mL-1
白色念珠菌16 ITZ脂质体0.5->16 2 8
ITZ注射液0.5->16 4 8 克柔念珠菌10 ITZ脂质体0.25-4 1 4
ITZ注射液0.25-8 2 4 光滑念珠菌10 ITZ脂质体2-8 2 8
ITZ注射液1-8 2 8 近平滑念珠菌10 ITZ脂质体0.625-2 0.5 1
ITZ注射液0.625-2 0.5 1 热带念珠菌10 ITZ脂质体0.03-1 0.25 1
ITZ注射液0.03-1 0.25 1
2.7 杀菌曲线的测定
根据测得的伊曲康唑脂质体和伊曲康唑注射液对ATCC6258和ATCC22019两株标准株
的MBC，用RPMI1640培养液分别制备浓度为1×MBC的待测药物稀释液，标准株的菌悬液后，漩涡震荡15 s混匀，放置30 min后，分别于0, 2, 4, 8, 12, 24 h取样，与定量的沙堡琼脂充分混匀后制成平板，放置30 min再培养24 h，直接进行菌落计数，绘制杀菌曲线。同时时设RPMI1640液体培养基做空白对照。
图1伊曲康唑脂质体和伊曲康唑注射液对两株标准菌株的杀菌曲线
A. 近平滑念珠菌ACCC22019
B. 克柔念珠菌ATCC6258
Fig 1The killing curve of itraconazole liposome and itraconazole injection
A C. parapsilosis ATCC22019
B C. Krusei ATCC6258
3 讨论
随着器官移植、肿瘤、腹膜透析或血液透析，以及艾滋病、糖尿病等免疫功能损害人群日益增多，深部真菌感染发病率也逐年上升。资料显示，上述人群中深部真菌感染发生率约为11%~40%，病死率约为30%[7]。流行病学调查显示，念珠菌属至今仍然是临床最常见的致病真菌[8]。本实验选用临床最为常见的五种念珠菌临床分离株作为受试菌株，能更准确地反映伊曲康唑脂质体的体外抗深部真菌活性，对于进一步开发伊曲康唑脂质体，具有指导意义。实验结果表明，伊曲康唑脂质体与伊曲康唑注射液对白色念珠菌、克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌及热带念珠菌均具有不同程度的抑菌和杀菌作用，二者作用强度基本一致。
实验选用CLSI推荐的两株标准株作为质控菌株，以伊曲康唑原料药作为质控实验药物，所得的质控结果符合M27-A2方案规定范围，可见本实验方法重现性好，稳定性好，准确度高，可以真实的反映伊曲康唑脂质体的体外抗真菌活性。
文献报道[9]，接种菌液的浓度与药物的最小抑菌浓度(MIC)有关，实验最终确定所有菌悬液浓度调节为1×106cfu. mL-1。抗菌实验表明，伊曲康唑脂质体较伊曲康唑注射液相比，其MIC50、MIC90、MIC范围和 MFC50、MFC90、MFC范围相同或略低一个浓度梯度，二者的杀菌曲线基本一致，这表明伊曲康唑体外与伊曲康唑注射液具有相似的体外抗真菌活性，并且杀菌速率基本相同。
以脂质体作为抗真菌药物的载体，可以降低药物毒性。已上市的脂质体类抗真菌药物两性霉素B脂质体，其体内及体外研究均表明，两性霉素脂质体可在真菌感染部位聚集并发挥抗真菌作用[10]。本实验对不含伊曲康唑的空白脂质体同时进行了平行实验，结果空白脂质体无抗真菌作用，这说明伊曲康唑脂质体中的药物从脂质体中释放出来，从而产生抗菌作用，而药物载体本身并没有抗菌作用。关于伊曲康唑脂质体的抗真菌机制还有待于进一步研究和确认。
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伊曲康唑胶囊治疗马拉色菌毛囊炎的临床疗效观察 发表时间：2015-07-10T16:44:08.123Z 来源：《世界复合医学》（下）2015年第1卷总第4期作者：池丽俏，李媛媛 [导读] 在对马拉色菌毛囊炎患者进行治疗中加用伊曲康唑胶囊能够获得更为理想的临床治疗效果，值得临床应用并推广。 池丽俏，李媛媛 （上海市复旦大学附属中山医院青浦分院，上海201700） 摘要：目的：在对马拉色菌毛囊炎患者进行治疗时应用伊曲康唑胶囊，并对其临床的治疗效果进行观察。方法：选取自2013年1月 ~2015年1月间在我院进行治疗的马拉色菌毛囊炎患者共计300例，将患者平均分为对照组与观察组，对照组患者应用浓度为2％的复方酮康唑洗剂进行清洗，每日三次，连续对患者进行四周的清洗，观察组患者则在对照组患者治疗方法的基础之上基于其伊曲康唑胶囊，每日一次，每次200mg，连续用药七天。结果：进过治疗，观察组患者临床治疗的总有效率达到了96％，明显要高于对照组患者的72％，其差异具有着统计学的意义（P＜0.05）。结论：在对马拉色菌毛囊炎患者进行治疗中加用伊曲康唑胶囊能够获得更为理想的临床治疗效果，值得临床应用并推广。 关键词：伊曲康唑胶囊；马拉色菌毛囊炎；复方酮康唑；临床治疗效果 中图分类号:R756文献标识码:A 马拉色菌毛囊炎(Malasseziafolliculitis，MF)主要是由于在人体内部原本正常寄生的马拉色菌在一定的条件之下开始大量繁殖，并由此引发慢性或者复发性的毛囊皮肤疾病，据近年以来的临床数据表明，改疾病的发病率呈现出上升的态势，且患者群体以男性为主。16岁 ~40岁之间的患者相对较多。皮损是毛囊性半球状的红色丘疹，直径在2mm~4mm之间，具有光泽，其周围存在着红晕，躲在背部、上臂、胸部、颈部、腰腹部以及肩部等部位出现，分布较为密集但并不能够融合，患者会有瘙痒的感觉。由于其实一种致病性的真菌感染，患者一旦出现感染，则较为顽固，在经过治疗后仍然存在着较高的复发率，因此，当发现这一疾病后应及时地入院就医进行治疗，减轻病痛对患者所造成的影响。我院通过对300例马拉色菌毛囊炎患者进行临床分组治疗，证明了伊曲康唑胶囊在临床治疗中的应用效果，具体报道如下： 1资料与方法 1.1一般资料 选取自2013年1月至2015年1月间在我院进行治疗的马拉色菌毛囊炎患者共计300例，在征得患者本人及其家属的同意后对其进行临床调查与研究。在患者入院后，对其进行真菌学的检查，检查结果表明，所有的患者均被确诊为马拉色菌毛囊炎。300例患者中有男性患者204例，女性患者96例，患者年龄在16岁至54岁之间，平均年龄为（33.25±2.16）岁。62例患者的皮损集中在前胸部位，84例患者的皮损集中在后背部，132例患者的皮损集中在胸背部，10例患者的皮损集中在颈部，12例患者的皮损集中在腰腹部。另有128例患者临床办法痤疮，30例患者办法脂溢性皮炎。 通过对患者的环境与职业进行分析表明，其中有学生患者68例，工人患者160例，干部患者18例，农民患者42例，另有12例患者为其他职业，经过对患者学习、工作以及生活环境的分析表明，其中有58.6％的患者均生活在通风不畅且较为闷热的环境之中。将300例患者平均分为对照组与观察组，每组各150例患者，两组患者在年龄、性别等一般资料方面的差异无统计学意义（P＞0.05），其差异具有着统计学的意义[1]。 1.2方法 患者在入院后首先由护理人员对其临床资料进行记录，并由医生对其进行确诊，保证患者对复方酮康唑清洗剂以及伊曲康唑并无过敏现象出现。对照组患者应用浓度为2％的复方酮康唑洗剂对皮损的部位进行清洗，每日三次，连续对患者进行四周的清洗，观察组患者则在对照组患者治疗方法的基础之上基于其伊曲康唑胶囊，每日一次，每次200mg，连续用药七天[2]。 由护理人员对两组患者提供无差别的优质护理服务，并对两组患者的临床治疗效果进行观察并对比。 1.3疗效判定的标准 痊愈：患者经过治疗后皮疹完全地消退，在镜检下马拉色菌呈现为阴性；显效：经过治疗患者皮疹的消退面积在70％以上，在镜检下马拉色菌呈现为阴性；好转：经过治疗患者皮疹的消退面积在30％至70％之间，在镜检下马拉色菌呈现为阳性；无效：经过治疗后患者的皮疹并无明显的变化，甚至出现恶化的情况，各种临床的体征与症状仍然存在，在镜检下马拉色菌呈现为阳性[3]。 1.4统计学方法 对于本次研究的数据应用SPSS15.0软件对其进行统计与处理，应用X2检验的方式对两组患者临床的治疗效果进行检验，当P＜0.05时可认定组间的差异具有着统计学的意义。 2结果 经过连续4周的治疗，对照组与观察组患者均得到了一定的恢复，观察组150例患者中有108例患者临床表现为痊愈，痊愈率达到了72％，134例患者在经过治疗后获得了治疗效果，其中24例患者临床表现为显效，12例患者表现为好转，临床治疗的总有效率达到了96％，照组患者150例患者中有48例患者临床表现为痊愈，痊愈率达到了32％，108例患者在经过治疗后获得了治疗效果，其中38例患者临床表现为显效，22例患者表现为好转，临床治疗的总有效率仅为72％，其差异具有着显著的统计学意义（P＜0.05）。具体数据如下表1所示： 在经过治疗后，两组中各有2例患者由于在使用复方酮康唑清洗剂进行清洗的过程之中出现了轻度的过敏现象而导致出现皮肤干燥的情况，在停药后，患者的过敏现象立即消失。
伊曲康唑胶囊说明书 【药品名称】 通用名：伊曲康唑胶囊 曾用名： 商品名： 英文名：Itraconazole Capsules 汉语拼音：Yiqukangzuo Jiaonang 本品主要成分为伊曲康唑，其化学名称为顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-1,3-二氧环戊基-4-]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]-苯基]-2,4-二氢-2-(-1-甲基丙 基)-3H-1。 其结构式为： 【性状】本品为胶囊剂，内容物为类白色或淡黄色丸状颗粒。 【药理毒理】 【药代动力学】 餐后立即服用本品，生物利用度最高。口服本品200mg后4.6±1.3小时血药浓度达峰值，其血药浓度为0.32±0.16μg/ml。本品血浆蛋白结合率为99.8%，全血浓度为血浆浓度的60%，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比相应的血浆浓度高2～3倍。在富含角蛋白的组织中，尤其是皮肤中的浓度比血浆浓度高4倍，而药物清除与表皮再生过程有关。连续用药4周后停药，7日后已测不到药物的血药浓度，但皮肤中药物仍可保持治疗浓度达2～4周。开始治疗一周后，在甲角质中就可以测到伊曲康唑，3个月疗程结束后，其药物浓度仍至少存在6个月时间。本品存在于皮脂中，汗液中也少量存在。伊曲康唑同时也集中的分布在易于受到真菌感染的部位。在阴道组织中治疗浓度持续的时间是：200mg一日一次治疗3日，可持续2天；200mg一日2次治疗1日，则可持续3天。本品主要在肝脏中代谢，产生大量代谢产物。其中之一是羟基化伊曲康唑，体外研究发现其抗真菌活性与本品相似，生物分析法测得抗真菌药物水平约为高压液相色谱分析本品水平的3倍。本品血浆中清除呈双相性，终末半衰期为23.8±4.7小时。经粪排泄的原型药约为所用剂量的3～18%，经肾排泄的原型药则低于所用药剂量的0.03%，大约35%以代谢物形式在一周内随尿液排泄。 【适应症】 伊曲康唑适用于治疗以下疾病： 1.妇科：外阴阴道念珠菌病。 2.皮肤科/眼科：花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。 3.由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。 4.系统性真菌感染：系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各种少见的系统性或热带真菌病。 【用法用量】 口服：为达到最佳吸收，伊曲康唑用餐后立即给药，胶囊必须整个吞服。适应症剂量疗程备注念珠菌性阴道炎200mg 一日二次1日或200mg，一日一次3日花斑癣200mg，一日一次7日皮肤癣菌病100mg，一日一次15日高度角化区，如足底部癣、手掌部癣需延长治疗15日，一日100mg。口腔念珠菌病100mg，一日一次15日一些免疫缺陷病人如白血病、爱滋病或器官移植病人，伊曲康唑的口服生物利用度可能会降低，因此剂量可加倍。真菌性角膜炎200mg，一日一次21日甲真菌病200mg，一日一次3个月本品从皮肤和甲组织中清除比血浆慢，因此，对皮肤感染来说，停药后2～4周达到最理想的临床和真菌学疗效，对甲真菌病来说在停药后6～9个月达到最理想的临床和真菌学疗效。系统性真菌病:(根据不同感染选择不同的剂量用法)适应症剂量平均疗程备注曲霉病200mg，一日1次2～5个月对侵袭性或播散性感染的患者增加剂量至：200mg每日二次念珠菌病100～200mg一日1次3周～7个月非隐球菌性脑膜炎200mg，一日1次2个月～1年维持治疗，（脑膜感染患者）一日1次隐球菌性脑膜炎200mg，一日2次2个月～1年组织胞浆菌病200mg，一日1次或200mg，一日2次8个月孢子丝菌病100mg，一日1次3个月副球孢子菌病100mg，一日1次6个月着色芽生菌病100～200mg，每日一次6个月芽生菌病100mg，每日一次或200mg，每日二次6个月 【不良反应】
抗真菌药 第一节基本概述 一、真菌感染分类：浅部真菌感染、深部真菌感染 1、浅部真菌感染： ①致病菌：各种癣菌引起 ②侵犯组织：皮肤、毛发、指(趾)甲等引起手足癣、体癣、股癣、叠瓦癣、甲癣、头癣、黄癣等。 ③特点：浅部真菌感染发病率高。 2、深部真菌感染： ①致病菌：白色念珠菌、新型隐球菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等。 ②侵犯组织：内脏器官和深部组织 ③特点：发病率虽低但病情严重，病死率较高 二、抗真菌药物分类： 1、按作用分类： ①抗深部：两性霉素B 、咪唑类、三唑类 ②抗浅表：灰黄霉素、制霉菌素、局部应用的咪唑类 2、按化学结构分类： ①唑类： ●咪唑类——克霉唑、咪康唑、酮康唑 ●三唑类——氟康唑、伊曲康唑 ②多烯类：两性霉素B、制霉菌素 ③嘧啶类：氟胞嘧啶 ④烯丙胺类：特比萘芬 ⑤其它类：灰黄霉素 第二节抗真菌药物 （一）抗生素类抗真菌药： 一、两性霉素B ： 1、机制： ①与真菌细胞膜的麦角固醇选择性结合，在细胞膜上形成孔道，增加细胞膜通透性，导致细胞内许多 小分子物质外漏，造成细胞死亡。 ②细菌的细胞膜不含固醇，故对细菌无作用 ③哺乳动物的红细胞、肾小管上皮细胞的细胞膜含有固醇→溶血、肾脏损害等毒性反应。 本药与真菌细胞膜上的麦角固醇亲和力大于对哺乳动物细胞膜固醇的亲和力，故毒性相对低。 2、药理作用： ①广谱：对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、 孢子丝菌、曲霉茵、毛霉菌具有良好的抗菌作用（几乎对所有真菌均有抗菌活性） ②高浓度有杀菌作用。 3、体内过程： ①口服及肌注均难吸收，静脉滴注 ②不易透过BBB 4、临床应用： ①深部：静脉滴注用于全身或内脏真菌感染 ②真菌性脑膜炎：除静脉滴注外，还需鞘内注射
伊曲康唑胶囊 【药品名称】 通用名：伊曲康唑胶囊 英文名：Itraconazole Capsules 汉语拼音：Yiqukangzuo Jiaonang 本品主要成分为伊曲康唑，其化学名称为顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-1,3-二氧环戊基-4-]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]-苯基]-2,4-二氢-2-(-1-甲基丙基)-3H-1。 其结构式为： 【性状】 本品为胶囊剂，内容物为类白色或淡黄色丸状颗粒。 【药理毒理】 【药代动力学】 餐后立即服用本品，生物利用度最高。口服本品200mg后4.6±1.3小时血药浓度达峰值，其血药浓度为0.32±0.16μg/ml。本品血浆蛋白结合率为99.8%，全血浓度为血浆浓度的60%，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比相应的血浆浓度高2～3倍。在富含角蛋白的组织中，尤其是皮肤中的浓度比血浆浓度高4倍，而药物清除与表皮再生过程有关。连续用药4周后停药，7日后已测不到药物的血药浓度，但皮肤中药物仍可保持治疗浓度达2～4周。开始治疗一周后，在甲角质中就可以测到伊曲康唑，3个月疗程结束后，其药物浓度仍至少存在6个月时间。本品存在于皮脂中，汗液中也少量存在。伊曲康唑同时也集中的分布在易于受到真菌感染的部位。在阴道组织中治疗浓度持续的时间是：200mg一日一次治疗3日，可持续2天；200mg一日2次治疗1日，则可持续3天。本品主要在肝脏中代谢，产生大量代谢产物。其中之一是羟基化伊曲康唑，体外研究发现其抗真菌活性与本品相似，生物分析法测得抗真菌药物水平约为高压液相色谱分析本品水平的3倍。本品血浆中清除呈双相性，终末半衰期为23.8±4.7小时。经粪排泄的原型药约为所用剂量的3～18%，经肾排泄的原型药则低于所用药剂量的0.03%，大约35%以代谢物形式在一周内随尿液排泄。
使用前请充分振摇本品。 建议在每次给药后和储存前用水清洗量匙。
必须在进餐期间服用本品，或者对于无法进餐的患者，可以伴随营养液或碳酸饮料（如：姜汁汽水）服用本品。 为了增加泊沙康唑的口服吸收并且优化血浆浓度： 1.必须在进餐期间或进餐后立即（20分钟内）服用本品。对于无法进餐的患者，可以伴 随营养液或碳酸饮料（如：姜汁汽水）服用本品。而对于无法进餐或不能耐受口服营养液或碳酸饮料的患者，考虑采用其他抗真菌治疗或对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。 2.在出现重度腹泻或呕吐的患者中，必须对突破性真菌感染进行密切监测。 3.通常应避免可导致泊沙康唑血浆浓度降低的联合用药，除非获益超过风险。如果需要使用这类药物，必须对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。 3.肾功能不全 单次服用400 mg口服混悬液后，轻度（CLcr：50 ～80 ml/min/1.73m2，n = 6）和中度（CLcr：20～49 ml/min/1.73m2，n = 6）肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响， 因此，在轻度至中度肾功能受损患者中，不需要进行剂量调整。在重度肾功能不全患者（CLcr：< 20 ml/min/1.73m2）中，平均血浆暴露水平（AUC）与肾功能正常的患者（CLcr：> 80 ml/min/1.73m2）相似；然而与其它肾功能受损组（变异系数< 40％）相比，重度肾功能不全患者中，AUC估计值范围存在较高的变异性（变异系数= 96％）。由于暴露水平存在变异性，必须对重度肾功能受损患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。 4.肝功能不全 在轻度（Child-Pugh A级，N = 6）、中度（Child-Pugh B级，N = 6）和重度（Child-Pugh C 级，N = 6）肝功能不全患者中，单次口服泊沙康唑400 mg后，平均AUC与肝功能正常的受试者（N = 18）相比分别升高43%、27%和21%。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肝功能不全患者中，平均C max分别升高1%、升高40%和降低34%。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肝功能不全患者中，平均表观口服清除率（CL/F） 分别下降18%、36%和28%。在肝功能正常的受试者以及轻度、中度和重度肝功能不全患 者中，消除半衰期（t1/2）分别为27小时、39小时、27小时和43小时。 在轻度至重度肝功能不全（Child-Pugh A、B和C级）患者中，不建议对本品进行剂量调整【见注意事项】。 5.性别 在男性和女性中，泊沙康唑的药代动力学相似。不需要根据性别对本品进行剂量调整。 6.人种 泊沙康唑的药代动力学性质不受人种的显著影响。不需要根据人种对本品进行剂量调整。 不良反应: 1.严重不良反应和其他重要不良反应 下列严重不良反应和其他重要不良反应在本说明书的其他章节进行详细讨论： 1.过敏反应。 2.心律失常和QT间期延长。 3.肝毒性。 2.临床试验经验 因为临床试验在各种不同条件下开展，不能将本品临床试验中的不良反应率与其他药物临床试验的结果进行直接比较，并且不能代表临床实践中的实际发生率。 在临床试验的1844名患者中对泊沙康唑治疗的安全性进行了评估。其中包括参加活性对照预防研究的605名患者、参加活性对照口咽念珠菌病研究的557名患者、参加难治性口咽念珠菌病研究的239名患者，以及参加其他适应症研究的443名患者。
伊曲康唑概述 伊曲康唑基本信息： 产品名称:伊曲康唑 CAS 号: 84625-61-6 分子式: C35H38Cl2N8O4 分子量: 705.63 分子结构: 别名:斯皮仁诺;依他康唑 熔点: 166°C 标准: EP7.0 外观:类白色粉末 用途:广谱抗真菌药 贮藏: 2-8℃避光，凉处密闭保存。 伊曲康唑性质、用途与生产工艺 广谱抗真菌药： 伊曲康唑为人工合成的三氮唑衍生物，是一种合成的广谱抗真菌药，其抗菌谱和抗菌机制与克霉唑相似，但对曲霉有较强的抑菌活性，通过改变真菌细胞膜通透性发挥抗菌活性，对浅部、深部真菌感染的病原菌均有抗菌活性，其抗菌谱较酮康唑更广更强，可抑制真菌细胞膜麦角甾醇的合成，从而发挥抗真菌效应。本品对皮肤癣菌(毛癣菌属、小孢子菌属、絮状表皮癣菌)、酵母菌[新生隐球菌、糖秕孢子菌属、念珠菌属(包括白色念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌)]、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌有抑制作用。但伊曲康唑不能抑制根霉和毛霉的生长。 伊曲康唑分子中的一个氮原子可与真菌细胞内P450分子中亚铁血红素上的亚铁离子相结合，从而抑制P450羟化酶催化的羊毛甾醇脱14α-甲基化反应，使羊毛甾醇到麦角甾醇的转化受阻，羊毛甾醇等前体积聚，膜化学组成改变，膜联结酶功能紊乱，通透性增加，细胞内液外溢，从而达到抑制和杀菌的作用。本品与真菌P450系统的结合相当牢固而与哺乳动物P450系统结合较弱，使药物对人的毒性大大降低。临床伊曲康唑主要用于深部真菌所引起的系统感染，如芽生菌病、组织胞浆菌病、类球孢子菌病、着色真菌病、孢子丝菌病、球
伊曲康唑口服液(斯皮仁诺)的说明书 人体内存在的毒素比较多，内火也分为很多种，在调理自身的同时一定不要忘了做到先检查在治疗，绝不能盲目用药。清热气主要分为清热泻火、清热燥湿、清热凉血、清热解毒、清虚热等等。对于药物清热解毒，我们极力为您推荐一种名为伊曲康唑口服液(斯皮仁诺)的药物，该药物对于清热解毒具有非常好的疗效。 【药品名称】 通用名称：伊曲康唑口服液 商品名称：伊曲康唑口服液(斯皮仁诺) 英文名称：ItraconazoleGranules 拼音全码：YiQuKangZuoKouFuYe(SiPiRenNuo) 【主要成份】伊曲康唑。化学名：（±）-顺-4-[4-[4-[4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-1,3-二氧环戊基-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(-1-甲基丙
基)-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮。 【成份】 分子式：C13H12F2N6O 分子量：306.28 【性状】本品为黄色或淡黄色带粘稠性的澄明液体带有樱桃香味。 【适应症/功能主治】治疗HIV 阳性或免疫系统损害患者的口腔和/ 或食道念珠菌病。对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症的患者，可预防深部真菌感染的发生。 【规格型号】150mg:1.5g 【用法用量】为达到最佳吸收，本品不应与食物同服。服药后至少1小时内不要进食。治疗口腔和/ 或食道念珠菌病:每日口服200 mg(2量杯或20ml)，分1－2次服用，连服1周。服药1周后若无效，则应再连续服用1周。治疗对氟康唑耐药的口腔和/或食道念珠菌病每日2次，每次口服100－200mg(1－2量杯或
伊曲康唑真的没有生命力了吗 差不多十年前曾经有幸接触过一个伊曲康唑课题，那时作为一个学生对这个课题的研究目标是采用一种非环糊精的制剂技术提高口服伊曲康唑的生物利用度、减少饮食状态对药物吸收的影响，后来项目在几位老师的推动下得以继续开展并取得了一些积极的结果。若干年后，抗真菌感染药物市场格局已经发生了变化。因为曾经接触过伊曲康唑课题的缘故，在毕业后工作期间几位在不同药企工作的朋友曾咨询过我一个问题：伊曲康唑这个品种是不是太老了，现在做这个品种还有没有“钱”途？我个人觉得一个较老品种的生命力与新制剂技术的应用、适应症的拓展或聚焦等方面密不可分，除去国家政策等方面的影响，我认为伊曲康唑这个品种还是有生命力的。 一个药品有没有生命力关键是看临床需求的大小及在对应的适应症下不同品种的竞争情况，当然与药品的有效性和安全性也密切相关。先回顾一下伊曲康唑不同剂型及相关唑类抗真菌药的开发历程，这有助于更加清晰地解读伊曲康唑这个品种在某些适应症下的竞争表现。酮康唑是第一个可口服的用于治疗深部真菌感染的三唑类药物，但是因为其副作用大，Jassen课题组在对其进行结构改造的过程中发现了伊曲康唑。伊曲康唑可口服用于浅表和深部真菌感染的治疗，且毒副作用小，也是首个对曲霉菌有效的三唑类药物。该药于1988年7月在英国上市其胶囊剂型，开创了氮唑类抗真菌药治疗系统性真菌感染的新时代，并于1992年获得FDA 批准在美国上市。伊曲康唑的胶囊剂型，适应症主要是妇科、眼科、皮肤科的真菌感染（包括甲真菌）及系统性真菌感染，而且伊曲康唑很快确立了其在非致命性组织胞浆菌病、芽生菌病等系统性真菌感染首选用药的地位。但伊曲康唑存在溶解度低、胶囊剂型吸收较差且吸收受饮食状态影响等缺点。辉瑞公司在1990年推出了氟康唑。氟康唑不仅溶解度好，且吸收好，但是很多真菌对氟康唑天然耐药，抗菌谱没有伊曲康唑那么广，这并没有影响氟康唑在市场的整体表现。就中国市场而言从伊曲康唑胶囊剂型进入开始，在此后差多十五年的时间里氟康唑和伊曲康唑都占据抗真菌药整体市场前三的位置。为了改进伊曲康唑溶解度低、口服吸收差的缺点，杨森公司推出的羟丙基β环糊精增溶的伊曲康唑口服液于1997年获得FDA批准，治疗HIV阳性或免疫系统损害患者的口腔和/或食道念珠菌病，对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症(亦即<500细胞/μl)的患者，可预防深部真菌感染的发生及伴有发热的中性粒细胞减少症患者。因为羟丙基β环糊精的特殊代谢原因，口服液剂型的伊曲康唑在皮肤浅表的分布减少，使其并不适合用于浅表真菌感染的治疗。此后，羟丙基β环糊精增溶的伊曲康唑注射液也于1999年获得获得FDA批准，主要用于系统性真菌感染的治疗，主要包括曲
伊曲康唑胶囊说明书 【药品名称】通用名：伊曲康唑胶囊 英文名：Itraconazole Capsules 【成份】伊曲康唑。 【性状】本品为粉、蓝色胶囊，内容物为类白色小丸。 【药理毒理】药理作用 本品是一种合成的广谱抗真菌药，为三氮唑衍生物，对皮肤癣菌（毛癣菌属、小孢子菌属、 絮状表皮癣菌）、酵母菌[新生隐球菌、糠秕孢子菌属、念珠菌属（包括白色念珠菌、光滑 念珠菌和克柔念珠菌）]、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢午丝菌、着 色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其它的酵母菌和真菌感染有效。体外研究已证 实本品可抑制真菌细胞膜的主要成份之一麦角甾醇的合成，从而发挥抗真菌效应。 非临床毒理研究 用小鼠、大鼠、豚鼠和狗对伊曲康唑的急性毒性和慢性毒性进行了研究，结果显示伊曲康 唑的耐受性良好。 在妊娠的大鼠和小鼠中使用大剂量的伊曲康唑（分别为40mg/kg/日和80mg/kg/日，或更高） 时，发现伊曲康唑会增加动物胎儿畸形的发生率，并对动物胚胎产生不良影响。 在九项致突变试验中，伊曲康唑未显示有致突变性。 在致癌性研究中，对小鼠给药剂量升至最高80mg/kg时，未显示致癌性。对雄性大鼠剂量 升至20mg/kg和对雌性大鼠剂量升至40mg/kg时，未显示致癌性。对雌性大鼠剂量达 40mg/kg时，软组织肉瘤的发生率轻微增加，这可能是由于结缔组织的非肿瘤性、慢性炎 症反应增加而致。这些纤维黄瘤样变化被认为与脂类和胆固醇代谢的系统性紊乱有关。此 紊乱在大鼠长期毒性研究中的高毒性剂量中也有出现，这也可能与血清胆固醇水平升高有 关。 【药代动力学】餐后立即服用本品，生物利用度最高，口服后3-4小时血药浓度达峰值，血浆中清除呈双相性，半衰期为1-1.5天。长期给药时1-2周达稳定状态。在服药后3-4小时，伊曲康唑 稳态血药浓度分别是：0.4μg/ml（0.1g每日1次），1.1μg/ml（0.2g每日1次）和2.0μg/ml （0.2g每日2次）。本品血浆蛋白结合率为99.8%。全血浓度为血浆浓度的60%。在富含角 蛋白的组织中，尤其是皮肤中的浓度比血浆浓度高4倍，而药物清除是与表皮再生过程有 关，连续用药4周后停药，7天后已不能测到药物的血药浓度。但皮肤中药物仍可保持治疗 浓度以上达2-4周。开始治疗1周后，在甲角质中就可以测到伊曲康唑，3个月疗程结束后， 其药物浓度仍至少存在6个月的时间。它同样也存在于皮肤中，在汗液中也少量存在。伊 曲康唑同时也集中地分布在易于受到真菌感染的部位。在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾 脏和肌肉中的浓度比相应的血浆浓度高2-3倍。在阴道组织中治疗浓度持续的时间是：0.2g 每日1次治疗3天，可维持2天；0.2g每日2次治疗1天则维持3天。本品主要在肝中代 谢，产生大量代谢产物。其中之一是羟基化伊曲康唑，体外研究发现其抗真菌活性与本品 相似，生物分析法测得抗真菌药物水平约为高压液相色谱分析本品水平的3倍。经粪排泄 的原形药约为所用剂量的3-18%，经肾排泄的原形药则低于所用剂量的0.03%，大约35% 是作为代谢物在一周内经尿排泄。 【适应症】适于治疗以下疾病： —妇科：外阴阴道念珠菌病。 —皮肤科/眼科： —花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。 —由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。 —系统性真菌感染：系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病（包括隐球菌性脑膜炎）、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、巴西副球孢子菌病，芽生菌病和其它各种少见的系统性或热带真 菌病。
伊曲康唑胶囊有什么功效 生病吃药是最正常不过了，但是有些药物一定要提前了解功效或是在医生的指导下才能用药。伊曲康唑胶囊是一款治疗真菌感染的药物，适合念珠菌感染的阴道炎，真菌感染的皮肤病，念珠菌感染的脑膜炎等的治疗。那么，到底伊曲康唑胶囊哪个牌子的好呢？ 伊曲康唑胶囊，适应症为伊曲康唑胶囊适用于治疗以下疾病：①妇科：外阴阴道念珠菌病。②皮肤科/眼科：花斑癣、皮肤真 菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。③由皮肤癣菌和/或酵母 菌引起的甲真菌病。④系统性真菌感染：系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各种少见的系统性或热带真菌病。 到目前为止，获批生产伊曲康唑胶囊的厂家只有五家，分别是天津力生制药股份有限公司、西安杨森制药有限公司、河南新帅克制药股份有限公司、苏州中化药品工业有限公司、成都倍特药业有限公司。虽说成分和主治一样，伊曲康唑胶囊没有什么区
别，但是其中西安杨森制药有限公司的国药准字H20020367，即斯皮仁诺伊曲康唑胶囊是其中更为突出的牌子，值得推荐购买和使用。 那么，伊曲康唑胶囊怎么吃呢?伊曲康唑胶囊用法用量规定： ★1.念珠菌性阴道炎：每次200mg，每天二次，疗程为1天或每次200mg，每天一次，疗程为3天; ★2.花斑癣：每次200mg，每天一次，疗程为7天; ★3.皮肤真菌病：每次100mg，每天一次，疗程为15天;高度角化区(如足底部癣、手掌部癣)需：延长治疗15日，每次100mg，每天一次，程序为15天; ★4.口腔念珠菌病：每次100mg，每天一次，疗程为15天;
常用抗真菌药物简介 自发现第一个抗真菌抗生素灰黄霉素以来，抗真菌药物领域已取得了长足的进展。已有各种抗真菌药物相继应用于临床，它们有着不同的作用机制和治疗效果，这些药物对真菌病的防治发挥了重要作用。但是由于疗效、安全性、耐药性等问题的出现，现有的抗真菌药物仍远远不能满足需要。因此，仍需新的高效安全抗真菌药物问世。从目前来看，较有前途的抑制真菌细胞膜麦角固醇合成与干扰真菌细胞壁合成的两大类药物。此外，像两性霉素B等抗菌活性强但不良反应严重的老药也在不断得到改进。分类目前常用的抗真菌药物根据不同的作用机制可分为：①作用于真菌细胞膜，干扰真菌细胞膜麦角固醇的合成（如唑类、丙烯胺类和吗啉类）以及损害细胞膜脂质结构及其功能的药物（如多烯类）；②影响真菌细胞壁合成的药物（如卡泊芬净）；③干扰真菌核酸合成的药物（如5-氟胞嘧啶，灰黄霉素）；④作用机制尚未明确的药物（如碘化钾等）。 按抗真菌药物的结构类型的不同分为：①唑类（包括三唑类和咪唑类，氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、益康唑、咪康唑等）；②丙烯胺类（特比萘芬、萘替芬等）；③吗啉类（阿莫罗芬等）； ④多烯类（两性霉素B、制霉菌素等）；⑤其他类（灰黄霉素、5-氟胞嘧啶、碘化钾、环吡酮胺、卡泊芬净等）。 唑类药物（azoles） 这类药物有共同的N-碳置换的咪唑或三唑环，包括三唑类和咪唑类两大类。唑类药物是近20年来发展较快的一类抗真菌药物，在近年来防治真菌感染中发挥了重要作用。唑类药物的作用部位在真菌的细胞膜。这类药物通过抑制细胞色素P450依赖酶，使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性；同时使甲基化的固醇堆积，这样则改变了真菌细胞膜的化学成分，使其通透性发生变化，从而阻止了真菌细胞的生长繁殖。有些唑类药物在高浓度时可直接破坏真菌细胞膜，导致细胞内容物外露，发挥杀菌作用这类药物可外用治疗皮肤癣菌病、皮肤粘膜念珠菌病等。系统用药治疗严重的浅部真菌病和深部真菌病等。唑类药物中供外用的有：克霉唑、益康唑、咪康唑、联苯苄唑、酮康唑等。供系统 使用的包括：酮康唑、咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑等。 酮康唑ketokonazole 酮康唑是第一个可口服使用的咪唑类广谱抗真菌药物。抗菌谱酮康唑具有广谱抗真菌作用。对皮肤癣菌、糠秕孢子菌、念珠菌属、酵母菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、巴西副球孢子菌有抗菌作用。对曲霉、毛霉无抗菌作用。 药代动力学特点该药在胃肠道容易吸收，口服400mg 2小时后，血药浓度达5～6mg/l，但是个体差异较大。胃酸可促进药物吸收，当胃酸分泌减少或与抑制胃酸分泌的药物同时服用时药物吸收减少。口服酮康唑后，药物可分布在皮脂，尿液、乳汁中；但在脑脊液中含量甚微。 临床应用在伊曲康唑与氟康唑问世之前，口服酮康唑是治疗慢性皮肤粘膜念珠菌病的首选药物，但由于其长期服药引起的肝毒性以及停药后复发的问题，临床上限制了对它的使用。现临床可用于念珠菌病、花斑癣、皮肤癣菌病、球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病等的治疗。对孢子丝菌病、着色芽生菌病一般无效，对曲霉病、毛霉病以及足菌肿无效。不良反应10％的患者服常规剂量的酮康唑后出现厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应。当口服剂量大于800mg/d时，不良反应的发生率高达50％。与食物同时服用或在夜间服药有助于提高对药物的耐受性。肝功能异常、药物性肝炎是酮康唑较重的不良反应。表现为血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶升高，可持续数周；肝活检程肝炎样损害。用药期间应注意检查肝功能（2次/月），尤其要注意碱性磷酸酶的变化。大剂量（大于800mg/d）服用酮康唑能抑制肾上腺与睾丸类固醇激素的合成，引起脱发、性欲减退及男性
伊曲康唑胶囊 药品名称： 【通用名称】伊曲康唑胶囊 【商品名称】美扶 【英文名称】Itraconazole Capsules 【汉语拼音】Yi Qu Kang Zuo Jiao Nang 成份： 本品主要成份及其化学名称为： 本品主要成份为伊曲康唑，其化学名称为顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-1,3-二氧环戊基-4-]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]-苯基]-2,4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2,4-三氮唑-3-酮 其结构式为： 分子式:C35H38Cl2N8O4 分子量:705.64 所属类别： 化药及生物制品>> 抗微生物药>> 抗真菌药>> 唑类 性状： 本品为胶囊剂，内容物为类白色或淡黄色丸状颗粒。 适应症： 伊曲康唑适用于治疗以下疾病： 1．妇科：外阴阴道念珠菌病。 2．皮肤科/眼科：花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。 3．由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。 4．系统性真菌感染：系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各种少见的系统性或热带真菌病。规格： 0.1g 用法用量： 口服：为达到最佳吸收，伊曲康唑用餐后立即给药，胶囊必须整个吞服。
甲真菌病: ─冲击疗法（见下表） 冲击疗法为每日两次，每次两粒胶囊（0.2gbid），连服一周。指甲感染需两个冲击疗程，趾甲感染为三个冲击疗程。每个疗程之间均被不服药的三周间隔开。当全部疗程结束后，从新长出来的甲上即可见到明显的疗效。 或者 ─连续治疗 每日两个胶囊(0.2go.d.)，共服三个月。 本品从皮肤和甲组织中清除比血浆慢。因此，对皮肤感染来说，停药后2—4周达到最理想的临床和真菌学疗效，对甲真菌病来说在停药后6—9个月达到最理想的临床和真菌疗效。
常用抗菌药物相互作用表抗菌药物类别配伍药物相互作用结果β-内酰胺类抗菌药物 不耐酶青霉素或不耐酶头孢菌素酶抑制剂、克拉维酸或青霉烷 砜(三唑巴坦) 防止抗菌药物被β-内酰胺酶破坏，增强 抗菌作用 主要经肾小管排泄的β-内酰胺类丙磺舒、保泰松、阿司匹林、 吲哚美辛、磺胺药、硫氧唑酮 通过减少β-内酰胺类药物在肾小管排 泄，使血药浓度和脑脊液药物浓度提高 蛋白结合率高的β-内酰胺类抗菌药物蛋白结合率高的非甾体抗炎 剂 通过蛋白结合竞争可使游离抗菌药物的 浓度增高 头孢噻啶 、头孢噻吩 等第一代头孢菌素氨基糖苷类、髓袢利尿剂、多 肽抗菌药物(多粘菌素、万古霉 素、卷曲霉素、杆菌肽等) 增加肾毒性 氨基青霉素类、具甲基四氮唑的头孢菌素和拉氧头孢尿酸抑制剂(别嘌醇)、乙醇(应 用头孢菌素类后饮酒)、口服抗 凝血药、阿司匹林 增加皮疹发生率；出现戒酒硫样反应； 增加出血危险性(由于低凝血酶原血 症)；防止此类头孢菌素引起的出血反应 广谱青霉素口服避孕药、雌激素、β-阻滞 剂 通过青霉素清除能阻碍避孕药失活的肠 道细菌，使避孕药失效；刺激雌激素代 谢或减少肠肝循环，降效；减少β-阻滞 剂在肠道吸收 β-内酰胺类氨基糖苷类(尤其是庆大霉素、 妥布霉素) 两者在同一容器内滴注或注射，前者可 使后者失活；在肾功能减退、血药浓度 高、半衰期长时在人体内也可发生此现 象 氯霉素、四环素、林可霉素、 磺胺类 拮抗作用 其它β-内酰胺类(亚胺培南/西司他三代头孢或广谱青霉素可出现拮抗、由于前药诱导细菌产生β- 内酰胺酶、使后药抗菌活性降低
丁) 青霉素类、头孢菌素类 红霉素、四环素、两性霉素B 、血管活性药(间羟胺、去甲肾上 腺素等)、苯妥英钠、盐酸羟嗪、 氯丙嗪、异丙嗪、B 族维生素、 维生素C β-内酰胺类静脉输液中加入后类药物时 将出现混浊 青霉素 能量合剂、碳酸氢钠、氨茶碱、肝素、谷氨酸、精氨酸 在同一容器内静滴有配伍禁忌(减弱抗菌药物活性或出现混浊变色) 氨苄西林 氯霉素琥珀酸钠、水解蛋白、 氯化钙、葡萄糖酸钙、右旋糖酐、氢化可的松琥珀酸盐 在同一容器内联合静脉滴注有配伍禁忌 抗菌药物类别 配伍药物 相互作用结果 氨基糖苷类抗菌药物 氨基糖苷类抗菌药物 尿碱化剂 后者可增强前者治疗尿路感染的效果 头孢噻吩、头孢唑林、甲氧西 林、 万古霉素、多粘菌素类、两性霉素B 、甲氧氟烷 加重肾毒性 加重耳毒性 (去甲)万古霉素、利尿剂、高 剂量阿司匹林 加重耳毒性 挥发性麻醉剂、箭毒、高剂量镁盐、普鲁卡因胺 加强神经肌肉接头的阻滞作用，可出现肌肉麻痹、呼吸抑制等 维生素C 酸化尿中的氨基糖苷类，抗菌作用减弱 乘晕宁、苯海拉明 可能掩盖前药耳毒性症状，不易及时发 觉 新霉素 (口服) 口服避孕药 可能导致避孕药失败，并增加出血发生率
摘要：随着致病真菌耐药的逐年上升，免疫抑制状态下严重真菌感染的增多，以及某些抗真菌药毒副作用大及选择范围小等原因，两种以上抗真菌药的联合应用是临床抗真菌治疗的发展方向之一。近年来抗真菌药联合应用进展较大，有很多联合用药已进入临床应用阶段。本文综述了不同种类抗真菌药联合应用的研究状况。 目前，抗真菌药主要有以下几类：（1）多烯类，如两性霉素B、制霉菌素等；（2）唑类，如氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑（voriconazole）和泊沙康唑（posaconaz ole）等；（3）丙烯胺类，如特比萘芬、萘替芬等；（4）杂类，如核酸抑制剂5-氟胞嘧啶等；细胞壁抑制剂类，如尼可霉素Z、棘球白素等。从理论上讲，不同种类的抗真菌药有不同的作用机制和作用部位，联合应用可能有协同作用或相加作用，并可以减少单一用药的剂量及其毒副作用，缩短疗程，还可防止耐药的发生。现将近年来国外的研究进展作一综述。 多烯类与唑类合用 Louiee等先后通过体外实验发现两性霉素B 与氟康唑合用对白色念珠菌有拮抗作用。也有研究证实两性霉素B加咪康唑对光滑念珠菌有拮抗作用。Kontoyiannis等用E-te st方法证实伊曲康唑和两性霉素B对烟曲霉有拮抗作用。但Barchiesi等用棋盘微量稀释法发现，两性霉素B分别与伊曲康唑和氟康唑合用时对新生隐球菌主要表现为协同和相加作用，而且末发现有拮抗作用。 Louie等利用兔白色念珠菌感染模型发现两性霉素B与氟康唑合用表现为拮抗作用。随后又利用小鼠白色念珠菌感染模型发现两件霉素B和氟康唑对敏感株和中度耐药株的菌珠表现为拮抗作用，对氟康唑高度耐药的菌株则表现为相加作用。也有学者利用小鼠白色毛孢子菌感染模型发现两性霉素B与氟康唑合用有协同作用，可减少脏器菌荷量。Barchie si等在小鼠隐球菌病动物实验中也发现，两性霉素B和氟康唑合用可相互增强抗菌活性。
伊曲康唑胶使用方法 伊曲康唑胶囊应餐后立即给药，胶囊必须整个吞服。 1、念珠菌性阴道炎：每次200mg，每天二次，疗程为1天或每次200mg，每天一次，疗程为3天; 2、花斑癣：每次200mg，每天一次，疗程为7天; 3、皮肤真菌病：每次100mg，每天一次，疗程为15天; 高度角化区(如足底部癣、手掌部癣)需：延长治疗15日，每次100mg，每天一次，程序为15天; 4、口腔念珠菌病：每次100mg，每天一次，疗程为15天; 5、真菌性角膜炎：每次200mg，每天一次，疗程为21天;(角膜炎(Keratitis ) 分溃疡性角膜炎又名角膜溃疡，非溃疡性角膜炎即深层角膜炎两类。由内因，外因不同因素造成。因角膜外伤，细菌及病毒侵入角膜引起的炎症。患眼有异物感，刺痛甚至烧灼感。球结膜表面混合性充血，伴有怕光、流泪、视力障碍和分泌物增加等症状。角膜表面浸润有溃疡形成。溃疡性角膜炎又名角膜溃疡，绝大部分为外来因素所致，即感染性致病因子由外侵入角膜上皮细胞层而发生的炎症。) 6、对于一些免疫缺陷病人，如白血病、爱滋病或器官移植病人等，采用伊曲康唑胶囊治疗真菌感染时，伊曲康唑的口服生物利用度可能会降低，剂量可加倍。 7、甲真菌病： 1)冲击治疗：每次200mg，每天二次，连用一周为一个冲击疗程。对于指甲感染，推荐采用两个冲击疗程，每个疗程间隔3周;对于趾甲感染，推荐采用三个冲击疗程。每个疗程间隔3周。 2) 或者采用连续治疗：每次200mg，每天一次，连用三个月。本品从皮肤和甲组织中清除比血浆慢，因此，对皮肤感染来说，停药后2-4周达到最理想的临床和真菌学疗效，对甲真菌病来说在停药后6-9个月达到最理想的临床和真菌学疗效。
茶碱与常用抗菌药物的相互作用 氨茶碱是茶碱与乙二胺的复盐，其药理作用主要来自茶碱，乙二胺使其水溶性增强，氨茶碱在体内分解为茶碱而起药效作用，故本文提到的茶碱与抗菌药物的相互作用，也即为氨茶碱与抗菌药物的相互作用。 茶碱是黄嘌呤类生物碱中松弛支气管平滑肌作用最强的一种药物，是目前应用量广泛的平喘药物之一，作为一种有效的支气管扩张药，被广泛应用于临床，至今许多国家和地区仍将茶碱作为第一线平喘药应用于临床。但其治疗指数窄，文献报道其血药浓度在5μg·ml-1开始有疗效，适宜浓度为10~20μg·ml-1，若高于20μg·ml-1，易出现毒性反应，早期多见有恶心、呕吐、失眠、易激动等反应，严重者可有心动过速、发热、失水、谵妄、惊厥、昏迷等征象，甚至呼吸与心跳停止至死亡。支气管哮喘的患者在应用茶碱的同时常需要联用抗菌药，茶碱与多种抗菌药物联用具有相互作用，导致茶碱代谢清除改变，结果使茶碱在常规剂量时，不是达不到治疗效果就是出现毒性反应。因此，氨茶碱与抗菌药物联用时，应注意相互作用的两个方面，以确保用药安全，提高临床疗效。本文就茶碱与某些抗菌药之间相互作用作一简要综述，供临床参考。 1、氨茶碱的药代动力学 口服氨茶碱或由直肠或胃肠道外给药均能迅速被吸收，在体内氨茶碱释放出茶碱，后者的蛋白结合率为60％，分布容积（Vd）约为0.5L·Kg-1，半衰期（T1/2）为3~9h，静注氨茶碱6MG·Kg-1，30min内血药浓度可达10μG·ML-1，它在体内的生物转化率有个体间的差异。空腹状态下口服氨茶碱，2h血药浓度达峰值。氨茶碱大部分以代谢产物形式通过肾排出，10％以原形排出。茶碱在有效药物浓度范围内呈一级动力学消除过程，血药浓度与剂量呈线性关系；当血药浓度大于30μG·ML-1时则有非线性动力学表现，T1／2比原来要大大延长。 2、氨茶碱与抗菌药物相互作用机制 氨茶碱在体内释放出茶碱，茶碱可被肝脏细胞色素P450同功酶CYP3A4、CYP1A2代谢，某些抗菌药物就是通过影响P450同功酶的作用而影响茶碱的代谢，从而使茶碱的血药浓度升高或降低。如某些大环内酯类抗菌药物可与CYP3A4酶进行N-脱甲基化，其代谢物与酶形成一个稳定的化合物，使酶失去活性。茶碱代谢不能通过CYP3A4途径便转向CYP1A2途径，而该类药不能抑制后一途径，但CYP1A2的活性具很大个体差异。酶活性较低的人更易发生相互作用，导致茶碱血药浓度升高，同时要发生这种相互作用必须有足够的时间使酶先被诱导，一般在两者联用头几天不会发生这种相互作用。又如某些喹诺酮类药物通过抑制CYP1A2，而抑制茶碱的N位脱甲基化过程，使茶碱清除率下降，从而引起剂量依赖性的茶碱代谢抑制，结果减少了代谢物的尿排泄，增加了母体化合物的清除，使总清除率下降，血药浓度升高，半衰期延长，导致茶碱血药浓度过高，从而使茶碱的心脏毒性及中枢神经系统不良反应发生率增高。 3、氨茶碱与抗菌药物的相互作用 3.1头孢菌素类
题目伊曲康唑酯质体的药效学研究 真菌感染可分为浅表感染和深部感染。前者主要由表皮癣菌、发癣菌和小孢霉菌等引起的头癣、足癣、指(趾)癣及体癣等;后者主要由真菌引起的深部组织和内脏器官感染,如肺、胃肠道、泌尿道等感染,严重者可引起心内膜炎、脑膜炎和败血症等。深部真菌感染可分为两大类: ①由致病性真菌所致的组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病、足分支菌病、着色霉菌病、孢子丝菌病等,多呈地区性流行。②条件致病性真菌所致的念珠菌病、曲菌病、隐球菌病、毛霉菌病、放线菌病、奴卡菌病等。两类深部真菌感染治疗应用的药物基本相同。深部真菌感染多为念珠菌(70% ～80% )和隐球菌所传播,侵犯内脏器官和血液系统。其发病率虽较浅表感染低,但危害性大、死亡率高。近年来,随着广谱抗菌药、抗肿瘤药、糖皮质激素、免疫抑制剂、导管插管、内镜检查的广泛应用以及心脏、器官移植等深部大手术的广泛开展,条件致病性深部真菌感染的发生率日益增多。但传统的抗真菌药物两性霉素B、制霉菌素和灰黄霉素等因疗效差或毒性大,已无法满足临床治疗需要。迫使人们不得不加强对抗真菌药物的研究和开发。故抗真菌药现已成为国内外研制的热点并有了长足的发展,尤其唑类成为抗真菌药开发研究的热点。 唑类( azole)抗真菌药分为：（1）咪唑类:包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、塞他康唑、奈替康唑、拉诺康唑、氟咪唑;（2）三唑类:氟康唑、伊曲康唑、特康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑。三唑类抗真菌药对人体细胞色素P450的亲和力低,对肝药物代谢酶影响小,与其他药物相互作用较咪唑类少、半衰期长、药动学特性好、抗真菌作用强、毒性低,已逐渐取代咪唑类,是目前国内外开发研究的热点。 近20 年来,随着临床上广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量应用,艾滋病的流行和器官移植术的开展,深部真菌感染的发病率、死亡率正在逐年增加。一项研究表明,1988～1989 年,念珠菌菌血症发生率较1976～1979 年增加20 倍[3],血癌病人真菌感染率达20 %～40 % ,死亡率大于70 %[4]。艾滋病病人,真菌感染发生率30 %。[5]如何选择高效、低毒、广谱的抗真菌药物是临床急需解决的问题。 目前,国际上新型抗真菌药物的研究和开发主要集中在甾醇14-α-2去甲基化酶抑制剂(三唑类抗真菌药)和真菌细胞壁抑制剂(环肽类抗真菌药)两大领域。在三唑类抗真菌药物的研制中,主要是对氟康唑和伊曲康唑进行大量的结构修饰研究,合成了数万计的三唑类新化合物,从中筛选出多个广谱、高效、低毒的药物进入临床研究。其中,伏立康唑已被美国FDA批准用于临床,其他进入临床和临床前研究的三唑类抗真菌药还有普沙康唑和拉夫康唑等。[1] 以氟康唑和伊曲康唑为代表的第三代抗真菌药物是目前临床上治疗肺部真菌感染的首选药物。[2]遇到耐氟康唑的耐药假丝酵母菌时，可选用伊曲康唑。该药对假丝酵母菌属及酵母菌、霉菌、皮肤癣菌和曲霉菌、隐球菌、孢子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌等致病性真菌具有活性，抗菌谱比氟康唑更广，除毛霉菌外，目前对其他真菌感染的有效率在80%以上，不良反应低于氟康唑。血浆蛋白结合率为99.8%，主要在肝脏内代谢并对肝脏有损害。常用剂型有胶囊剂、口服溶液和注射液。胶囊剂主要用于治疗浅表性真菌感染。口服溶液剂具有较高的生物利用度，可有效用于深部真菌感染的预防。静脉注射液对于不能接受口服药物治疗并需持续高血药浓度的重症患者是惟一可选的方式。用于治疗深部真菌感染时主