f d a清洗验证指南中文 内部编号：（YUUT-TBBY-MMUT-URRUY-UOOY-DBUYI-0128）
FDA清洗验证检查指南 I．引言 自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II．背景 对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。 1992年，FDA对一家海外原料药生产厂发出了进口警告，该工厂使用同一设备生产强力甾类物质和非甾类物质。该工厂是多品种原料药生产厂。FDA认
GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION May, 1987 Prepared by: Center for Drugs and Biologics and Center for Devices and Radiological Health Food and Drug Administration Maintained by: Division of Manufacturing and Product Quality (HFN-320) Office of Compliance Center for Drugs and Biologics Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, Maryland 20857 General Principles of Process Validation May 1987 GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION I. PURPOSE This guideline outlines general principles that FDA considers to be acceptable elements of process validation for the preparation of human and animal drug products and medical devices. II. SCOPE This guideline is issued under Section 10.90 (21 CFR 10.90) and is applicable to the manufacture of pharmaceuticals and medical devices. It states principles and practices of general applicability that are not legal requirements but are acceptable to the FDA. A person may rely upon this guideline with the assurance of its acceptability to FDA, or may follow different procedures. When different procedures are used, a person may, but is not
Validation of Cleaning Processes (7/93) 清洁工艺验证 清洁工艺验证检查指南 注：此指南是FDA检查官和其工作人员的参考资料。此文件不约束FDA，也不赋予任 何人任何权利，特权，利益或豁免权。 介绍 自从FDA 的各文件，包括化学原料药检查指南和生物技术检查指南简单地提出了清洁验证这个话题之后，关于清洁工艺的验证已经引发了相当多的讨论。这些官方的文件， 都清楚地确定了对于清洁工艺需要被验证的期望。 通过讨论那些已被认为可接受的（或者不可接受的）实际情况，此指南是为了建立检查 的连贯一致性。同时，必须意识到，与其他工艺验证一样，清洁验证的方法也不止一种。最后，所有过程验证的检查标准是，检查其科学数据能否证明该系统始终如一地达到预 期目的，结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备的化学残留物的清洁验证。 背景 1963 年GMP 法规（133.4 节）要求如下“设备需要被维持在一个清洁、有序的状态”。还有一个很相似的关于设备清洁的章节是在1978 年GMP 法规（211.67 节）。同这些法规相比，FDA对于设备在使用前应被清洁的要求并不是什么新要求。当然，对于设备 清洁的总的原则是为了防止产品污染或掺杂其它物质。从历史事件看来，FDA检查官发 现了一些明显的不卫生是由于设备的清洁和维护不到位，或防尘控制系统不当。过去 FDA 更多的关注于非青霉素类产品和青霉素类产品，或药品与甾类产品和激素类产品之 间的交叉污染问题。在过去的十年中，有大量的产品召回事件都是由于实际的或潜在的 青霉素交叉污染。 1988 年的召回消胆胺树脂事件，使FDA 对于潜在交叉污染的问题日益重视。那次召回 的原因是用于生产制剂的原料药被农业杀虫剂生产中低剂量的中间体和降解物给污染 了。造成这次交叉污染的原因是由于重复使用了回收溶剂引起的。而回收溶剂被污染的 原因是由于对重复使用的溶剂桶缺乏控制。这些桶之前是用于贮存杀虫剂生产线产生的 回收溶剂，之后又被重复地用于树脂生产线使用的回收溶剂贮存。该公司对于这些溶剂 桶缺乏有效的控制，对于贮存的溶剂缺少适当的检测，对于溶剂桶的清洁过程也没有进 行验证。 一部分被杀虫剂污染的原料药被供给了在另一地址的厂进行最后的制剂生产，这就导致 2
FDA清洗验证检查指南 I．引言 自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II．背景 对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。
Cleaning Validation for the 21st Century: Overview of New ISPE Cleaning Guide 21世纪的清洁验证：新版ISPE清洁指南概述 By Andrew Walsh 本文为正在起草中的ISPE清洁指南概述。该指南将为实施清洁工艺与验证提供一种基于科学与风险的方法。 介绍 ISPE和制药界的代表一起合作开发出一种基于科学和风险的方法来避免交叉污染，并通过 各种案例来确定进行清洁验证的范围和程度。 本ISPE指南“基于科学和风险的清洁工艺开发和验证”将会使用基于科学和风险的方法，依照ICH Q7-Q10、FDA的21世纪cGMPs、FDA的PAT倡议、FDA的工艺验证指南，以及 统计学方法“六西格玛”和“卓越运营”中的新原理，来描述如何实施清洁程序。本指南也将描述如何实施符合FDA、EMEA和MHLW监管期望的清洁程序。参与编写本指南的全 球化团队包括参与原料药，临床用药品，药品和生物制品生产的清洁、清洁验证、质量保证、毒理学以及六西格玛的专业人士，以及FDA的代表。 背景 清洁验证是药品、生物制品、保健品以及医疗器械等行业所必须进行的工作。不论是从监 管还是行业的立场来看，清洁验证都被认为是一项能够使产品交叉污染受到控制，保证患 者安全性和产品质量的重要工作。 在众多cGxP合规要求的大环境下，清洁验证已经成为一项必须要投入大量资源和时间来 持续进行的活动。就拿一项简单的项目管理分析来说，一个生产多种产品，拥有多套设备，使用多套清洁规程的车间进行清洁验证很可能将需要数年时间来完成。考虑到生产企业不可能每一天都安排和实施清洁验证的事实，以及各种支持性工作诸如方法开发、方案撰写、实验室分析以及完成报告的需要，清洁验证将消耗企业相当可观的时间与资源。
Contains Nonbinding Recommendations Draft Guidance on Paclitaxel This draft guidance, once finalized, will represent the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the Office of Generic Drugs. Active Ingredient: Paclitaxel Form/Route: Suspension/Injectable Recommended Studies: 2 studies 1. Type of study: Bioequivalence study with pharmacokinetic (PK) endpoints Design: Single-dose, two-way crossover, fasting, in vivo Strength: 100 mg/vial (260 mg/m2 dose administered in 30 minutes) Subjects: Breast cancer patients after failure of combination chemotherapy for metastatic disease or relapse within 6 months of adjuvant chemotherapy Additional comments: a.Submission of a Bio Investigational New Drug Application (Bio-IND) is required prior to the conduct of a bioequivalence in vivo study for a cytotoxic drug product such as paclitaxel (see 21 CFR § 320.31). b.The pivotal bioequivalence study should be conducted using test product manufactured on the proposed commercial scale. c.If the patient’s health status prevents fasting, the sponsor may provide a non- high-fat diet during the proposed study provided that both study periods are conducted under same conditions. d.If the patient’s health status necessitates a dose reduction or any change in the recommended 260 mg/m2 dose administered in 30 minutes, they are to be withdrawn from the study. e.Patients must have baseline neutrophil counts ≥ 1500 cells/mm3; Patients who experience a severe hypersensitivity reaction to ABRAXANE should not be rechallenged with the drug; Frequent peripheral blood counts are to be performed; Prior therapy should have included an anthracycline unless clinically contraindicated; Female patients should be nonpregnant and non- lactating; Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while receiving paclitaxel injectable suspension, and men should be advised not to father a child while receiving paclitaxel injectable suspension. f.The use of antiemetic prophylaxis is acceptable provided that the patient receives the same prophylaxis in both periods of the study. Analytes to measure: unbound and total paclitaxel in plasma Bioequivalence based on (90% CI): AUC and Cmax for unbound and total paclitaxel ________________________________________________________________________ Recommended Sep 20121
1 II. 背景 (2) III. 分析方法的类型 (3) A. 法定分析方法 (3) B. 可选择分析方法 (3) 3 C. 稳定性指示分析 (3) IV. 对照品…………………………………………………………………………… 4 A. 对照品的类型 (4) B. 分析报告单 (4) C. 对照品的界定 (4) V. IND 中的分析方法验证 (6) VI. NDA, ANDA, BLA 和PLA 中分析方法验证的内容和格式 (6) A. 原则 (6) B. 取样 (7) C. 仪器和仪器参数 (7) D. 试剂 (7) E. 系统适应性实验 (7) F. 对照品的制备 (7) G. 样品的制备 (8) H. 分析方法 (8) L. 计算 (8) J. 结果报告 (8) VII. NDA，ANDA,BLA 和PLA 中的分析方法验证 (9) A．非法定分析方法 (9) 1．验证项目 (9) 2. 其它分析方法验证信息 (10) a. 耐用性 (11) b. 强降解实验 (11) c. 仪器输出/原始资料 (11) 3．各类检测的建议验证项目 (13) B．法定分析方法 (15) VIII. 统计分析………………………………………………………………………… 15 A. 总则 (15)
C. 统计 (16) IX. 再验证 (16) X. 分析方法验证技术包：内容和过程…………………………………………… 17 A. 分析方法验证技术包 (17) B. 样品的选择和运输 (18) C. 各方责任 (19) XI. 方法……………………………………………………………………………… 20 A. 高效液相色谱(HPLC) (20) B. 气相色谱(GC) (22) C. 分光光度法，光谱学，光谱法和相关的物理方法 (23) D. 毛细管电泳 (23) E. 旋光度 (24) F. 粒径相关的分析方法 (25) G. 溶出度 (26) H. 其它仪器分析方法 (27) 附件A：NDA，ANDA，BLA 和PLA 申请的内容 (28) 附件B：分析方法验证的问题和延误 (29) 参考文献…………………………………………………………………………………… 30 术语表……………………………………………………………………………………… 32 This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持 原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications.
美国FDA高纯水系统检查指南 注释：这份文件是检查员和其他FDA人员的参考资料。这份文件不约束FDA,不授予任何人任何权力、特权、利益或豁免权。 这份指南主要从微生物方面讨论对用于药物制剂和原料药生产的高纯水系统的检查及评价。它也涉及了对不同类型系统的设计及一些与这些系统相关问题的检查。如同其它指南一样，它并不是包含一切的，但是提供了对高纯水系统的检查和评价的背景及指导。微生物实验室的药物质量控制检查指南（1993， 5月）提供了另外的指导。 1、系统设计 系统设计的一个基本考虑因素是所生产产品的种类。对于注射剂关注的是热原，这就需要使用注射用水。注射用水适用于产品配制，以及成分和生产设备的最终清洗。蒸馏和反渗透膜过滤是USP中列出的生产注射用水的唯一可接受方法。但是，在原料药和生物技术及一些国外公司中，超滤由于可以使内毒 素量减到最少而用于那些针用原料药中。 对于一些眼科药物如眼用冲洗液和一些吸入产品如吸入的无菌水是有热原规定的，我们希望它们的配制使用注射用水。但是对于大多数吸入剂和眼科用 药，它们的配制中使用纯化水。纯化水也适用于外用药、化妆品和口服制剂。 设计的另一个考虑因素是系统温度。我们发现热（65-80℃）系统能自身消毒。虽然公司采用其它系统的花费可能较低，但维护、检测和潜在问题的花费比能源节省的花费要大得多。系统是否循环或单向也是设计中的一个重要考虑因素。明显地，持续流动的水受高水平污染的可能性较低。一个单向水系统基本上是一个死角。最后，可能最重要的考虑因素是风险评估或要求的质量水平。同时也应该认识到不同的产品要求不同质量的水。注射剂要求无内毒素的高纯水。外用和口服制剂要求较低纯度的水，并无内毒素要求。即使对于外用和口服制剂也有许多因素决定了不同质量的水。比如，抗酸剂中的保护剂并不是总是有效的，因此必须制定严格的微生物限度。质量管理部门应该评估使用他们系统的水生产的每一个产品，并确定在微生物最敏感的产品基础上建立的微生物纠偏限度。替代系统中严格的微生物限度，厂家在敏感药物的生产过程中可能增加去除微生物的步骤。 2、系统验证 高纯水系统验证用到的一个基本参考材料是第4号注射剂相关技术报告，题目是“注射用水系统验证的设计理念”。简介提供了指导，提到“验证经常涉及适当挑战性试验，但水系统中引入微生物是不合适的；因此，信心是建立在微生物质量的定期检测和特定检测点的监测设备的安装基础上，以确保整个 系统正常运行及连续履行它的预定功能”。 验证报告的审核或高纯水系统验证中，要考虑的几个方面。文件应该包括与图纸一致的系统说明。图纸需要标注系统中进水直至使用点的所有装备。也应该标注所有取样点和名称。如果一个系统没有图纸，通常是否定的。如果没有图纸，系统如何验证？质量控制经理或微生物检测人员如何知道在哪里取样？在那些没有更新图纸的设施检查过程中，通常会发现几个严重的问题。图纸要每年与实际系统比较以确保它的准确性，去发现系统无报告的变更和确认已报 告的变更。 在所有设备和管道已确认正确安装和按照说明运行时，水系统验证的初始阶段开始了。在这个阶段，要制定操作参数、清洗消毒程序及频率。在纯化过程的每一个步骤后和每个使用点都要每天取样，并持续2到4周。使用点的取样程序应该反映取样过程，例如，如果通常加上一根软管，就应该在软管末端取样。如果SOP要求在那个使用点用水前冲洗管线，那么取样要在冲洗后进行。在2-4周结束时，公司应该进一步完善了水系统操作SOP。 水系统验证的第二阶段是证明当按照SOP操作时，系统能持续地生产符合要求的水质。取样与初始阶段方式、周期相同。这个阶段结束时，数据证明系 统能稳定生产符合要求的水质。 验证的第三阶段是证明当水系统按照SOP运行较长时间，它能稳定生产符合要求质量的水，如原水质量的任何变化将影响运行，并会影响最终水质，这将在这个验证阶段进行考察。要按照日常监控程序和频率进行取样。对于注射用水系统，每天至少对一个使用点进行取样，所有用水点每周都能取样。当公 司获得了全年有价值的数据后，水系统验证完成。 然而以上验证计划并不是系统验证的唯一方法，它仅包含了水系统验证的要点。首先，必须有数据支持SOP。第二，必须有数据证明SOP有效，而且系统能稳定地生产满足要求的水。最后，必须有数据证明原水季节性变化不对系统运行或水质产生负面影响。 验证的最后部分是数据的整理，并在最终报告里得出验证结论。最终验证报告必须由负责水系统运行和质量保证的人签名。 一个典型事例是防止系统污染的操作程序失败，非无菌空气在排水后残留在管道里。在图1表示的系统里，当使用点操作结束冲洗洗涤器或连接管排水时，易发生具代表性的问题。在排水后，阀门关闭。如果在下一次使用时，靠近循环系统的第一个阀门先开启，则在排水后残留在管道里的非无菌空气将污染系统。操作程序的解决方法是在使用第一个阀门冲洗管道前必须先开启第二个阀门。
FDA工艺验证指南新旧版透彻比较解读 【整理者提醒】 1-左侧文本为2011年1月最新修订版本，右侧文本为2008年11月草案版本。 2-蓝色文本为修订后文本或者新增加文本。 3-下划线文本是比旧版本增加的部分内容。 4-删除线文本表示该部分存在于旧版本中，在新版本中删除。 5-注释前面加【注释】2字注明。 6-Zhulikou431关于FDA2008年11月草案彻底解读版本可以在丁香园论坛搜索到，欢迎下载阅读、讨论。 7-不得用于商业用途，转载请注明丁香园信息。 8-增加了新旧版本的中文译文。 9-欢迎各位朋友提出宝贵建议，联系邮箱zhulikou431@https://www.doczj.com/doc/b33797784.html,. Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices Final Version January 2011 Draft 2008 I. INTRODUCTION I. INTRODUCTION 简介
This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (APIs or drug substances), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use to validate manufacturing processes. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。本指南整合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。 This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers to be appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (API or drug substance), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use in validating a manufacturing process. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。本指南整合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。 This guidance aligns process validation activities with a product lifecycle concept and with existing FDA guidance, including the FDA/International Conference on Harmonisation (ICH) guidances for industry, Q8(R2) Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management, and Q10 Pharmaceutical Quality System.2 Although this guidance does not repeat the concepts and principles explained in those guidances, FDA encourages the use of modern pharmaceutical development concepts, quality risk man- agement, and quality systems at all stages of the manufacturing process lifecycle. 本指南将工艺验证活动与产品生命周期概念以及现有FDA 相关指南进行了协调；这些存在的FDA指南包括FDA/ICH指南，Q8(R2)药品研发指南、Q9质量风险管理指南和Q10制药质量体系指南。尽管本指南没有重复上述指南解释的概念和This guidance aligns process validation activities with the product lifecycle concept and with existing FDA guidance.2 2 See the FDA/International Conference on Harmonisation (ICH) guidances for industry: Q8 Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management, and when finalized, Q10 Pharmaceutical Quality System (a notice of availability for the May 2007 ICH draft guidance, Q10 Pharmaceutical Quality System, published in the Federal Register on July 13, 2007 (72 FR 38604)). We update guidance documents periodically. To make sure you have the most recent version of a guidance, check the CDER guidance page at https://www.doczj.com/doc/b33797784.html,/cder/guidance/index.htm, the CBER guidance page at
FDA工艺验证指南 指引 在 ROCESS 确认的一般原则上 准备被: 对于药物是中央的和生物的和 对于装置和放射线学的健康是中央的 食物药品管制局 维护被: 制造业和产品质量的区分 (HFN-320) 服从的办公室 对于药物是中央的和生物的 食物药品管制局 5600 渔人小路 Rockville, 马里兰 20857 程序确认 1987 年五月的一般原则 程序确认的一般原则 1 目的 食品药物管理局考虑是人类的准备和动物的程序确认的可接受元素的这一个指引大纲一般的原则下药产品和医学的装置。 2. 范围 这一个指引在第 10.90 节 (21 CFR 10.90) 之下被发行和适用于药学的和医学装置的产品。它不是合法的需求的一般适用性说原则而且练习但是对食品药物管理局是可接受的。一个人可能以保证仰赖这一个指引对食品药物管理局的它的可接受, 或可能依照不同的程序。当不同的程序被用的时候, 一个人可能, 但是不被需要到, 预先和食品药物管理局讨论物质在稍后可能决定是无法接受的活动上避免钱的开支和努力。简而言之, 这一本指引目录对于药物产品和医学的装置程序确认对食品药物管理局是可接受的原则和练习; 它不列出原则和练习在所有的例证必须用来遵从法律。
这一个指引可能被修正时常。感兴趣的人被邀请委托在这一份文件和任何的后来校订方面的意见。书面的意见应该交付给诉讼案件一览表管理部门 (HFA-305) ，食物药品管制局，房间 4-62,5600 渔人小路， Rockville ，马里兰20857 。被一般承认的意见可能在 9\ a.m. 和 4\ p.m. 之间的那一个办公室被调查,星期一整个星期五。 3. 介绍 程序确认是练习规则的现在好制造业的一个需求为完成的药学,21 CFR 部份210 和 211, 和好制造业的练习为医学的装置规则,21 CFR 部份 820, 因此, 适用于 pharamaceuticals 和医学的装置产品。 一些公司已经在什么食品药物管理局期待公司之上为特定的指导问食品药物管理局做保证符合程序确认的需求作法。这一个指引讨论程序确认被如确认计画的可接受部份的食品药物管理局考虑的元素和观念。在这一份文件被呈现的确认的成份不被想要到是所有的-包含在内的。食品药物管理局因为医学产品(药物产品和医学的装置) 的棒多样性认识程序和生产设备, 在一份文件可适用的所有的特定确认元素说是不可能的。然而, 一些宽广的观念已经能成功地在确认一个制造业的程序方面使用如一个引导者的一般的适用性。虽然程序确认的特别需求依照如医学产品的性质的因素将会改变 (举例来说, 不毛的相对非不毛的) 和程序的复杂, 在这一份文件被陈述的宽广的观念有一般的适用性而且提供建筑包罗万象的方式处理确认可接受的架构。 定义 安装资格 - 建立处理设备和补助的系统的信心一致地能够在确定的极限和 宽容里面操作。 处理表现资格 - 建立信心程序是有效的和可再生的。 产品表现资格 -建立被一个指定程序生产的完成的产品为功能性和安全符合所有的释放需求的信心完成的适当测试。 预期的确认 - 确认在分配之前引导了或一种新的产品, 或产品在一个被校 订的制造业的程序,校订可能影响产品的特性之下制造了。 回顾的确认 - 给已经在分配的一种产品的程序确认基于了累积的生产，测试和控制数据。 建立确认的证明了提供一个保证，一个特定的程序将会一致地生产遇见它的前坚决的规格的一种产品的高程度的证据和质量归于。 确认记录 - 一个书面的计划说确认将会如何被引导, 在什么组成可接受的测验结 果之上包括测试叁数，产品特性，生产设备和决定点。
FDA工艺验证指南 指引 在ROCESS 确认的一般原则上 准备被: 对于药物是中央的和生物的和 对于装置和放射线学的健康是中央的 食物药品管制局 维护被: 制造业和产品质量的区分(HFN-320) 服从的办公室 对于药物是中央的和生物的 食物药品管制局 5600 渔人小路 Rockville, 马里兰20857 程序确认1987 年五月的一般原则 程序确认的一般原则 1 目的 食品药物管理局考虑是人类的准备和动物的程序确认的可接受元素的这一个指引大纲一般的原则下药产品和医学的装置。 2. 范围 这一个指引在第10.90 节(21 CFR 10.90) 之下被发行和适用于药学的和医学装置的产品。它不是合法的需求的一般适用性说原则而且练习但是对食品药物管理局是可接受的。一个人可能以保证仰赖这一个指引对食品药物管
理局的它的可接受, 或可能依照不同的程序。当不同的程序被用的时候, 一个人可能, 但是不被需要到, 预先和食品药物管理局讨论物质在稍后可能决定是无法接受的活动上避免钱的开支和努力。简而言之, 这一本指引目录对于药物产品和医学的装置程序确认对食品药物管理局是可接受的原则和练习; 它不列出原则和练习在所有的例证必须用来遵从法律。 这一个指引可能被修正时常。感兴趣的人被邀请委托在这一份文件和任何的后来校订方面的意见。书面的意见应该交付给诉讼案件一览表管理部门 (HFA-305) ，食物药品管制局，房间4-62,5600 渔人小路，Rockville ，马里兰20857 。被一般承认的意见可能在9\ a.m. 和4\ p.m. 之间的那一个办公室被调查,星期一整个星期五。 3. 介绍 程序确认是练习规则的现在好制造业的一个需求为完成的药学,21 CFR 部份210 和211, 和好制造业的练习为医学的装置规则,21 CFR 部份820, 因此, 适用于pharamaceuticals 和医学的装置产品。 一些公司已经在什么食品药物管理局期待公司之上为特定的指导问食品药物管理局做保证符合程序确认的需求作法。这一个指引讨论程序确认被如确认计画的可接受部份的食品药物管理局考虑的元素和观念。在这一份文件被呈现的确认的成份不被想要到是所有的-包含在内的。食品药物管理局因为医学产品(药物产品和医学的装置) 的棒多样性认识程序和生产设备, 在一份文件可适用的所有的特定确认元素说是不可能的。然而, 一些宽广的观念已经能成功地在确认一个制造业的程序方面使用如一个引导者的一般的适用性。虽然程序确认的特别需求依照如医学产品的性质的因素将会改变(举例来说, 不毛的相对非不毛的) 和程序的复杂, 在这一份文件被陈述的宽广的观念有一般的适用性而且提供建筑包罗万象的方式处理确认可接受的架构。 定义 安装资格- 建立处理设备和补助的系统的信心一致地能够在确定的极限和宽容里面操作。 处理表现资格- 建立信心程序是有效的和可再生的。 产品表现资格-建立被一个指定程序生产的完成的产品为功能性和安全符合所有的释放需求的信心完成的适当测试。
Food and Drug Administration Compliance Program Guidance Manual FDA检查员指导手册：7356.002F 56002F- Active Pharmaceutical Ingredient Process Inspections (Drug Quality Assurance) 56002F-原料药生产检查（药品质量保证）
目录 现场检查报告要求 (55) 第I部分背景 (56) 第II部分实施 (57) 第III部分检查 (58) 第IV部分分析 (63) 第V部分法规/行政策略 (65) 第VI部分参考资料，附件和联系接触方式 (68) 第VII部分中心的职责 (69) 附件A (69) 附件B (72)
现场检查报告要求 工艺专论报告 在API检查时，要使用下列的分类进行报告所检查的工艺情况1．Non Sterile API by Chemical Synthesis CSN 化学合成非无菌原料CSN 2．Sterile API by Chemical Synthesis CSS 化学合成无菌原料药CSS 3．Non Sterile API by Fermentation CFN 发酵生产的非无菌原料CFN 4．Sterile API by Fermentation CFS 发酵生产的无菌原料CFS 5．Plant/Animal Extraction API CEX 植物/动物提取原料药CEX 6．Biotechnology API CBI 生物技术生产的原料药CBI
第I部分――背景 至八十年代后期以来，美国食品与药品管理局以强化了其对原料药(API)生产企业的检查内容。从部分方面来说，这归咎于对原料药质量在制剂的质量、效力、和安全方面所起的重要作用认识的提高。例如，在配制成固体口服制剂，混悬剂和局部用药时原料药的化学特性会对制剂的溶出度/生物利用度产生不利影响。另外，原料中的少量没有鉴别出的杂质或其特性未知的杂质会给病人造成的严重不良反应。 FDA长期以来一直认为，收载在制剂药品生产质量管理规范规定(21 CFR 210 and 211)中的CGMP概念对原料药生产工艺同样有效。这些概念包括，与其他一起，产品质量是生产出来的，雇佣能够胜任和经过培训的员工，建立适宜的书面程序和管理规定，建立一套在线测试和产品测试系统，工艺验证，和保证原料药在预期的使用期内质量稳定。 FDA在1991年出版的化学原料药检查指南，在1994年经过少量的编辑变化，包含有原料药生产的GMP/验证概念应用和范围方面的基本指南，并包含了FDA对杂质和杂质专论方面的要求。在对国内和国外原料药进行检查时均必须使用该指南，以促进检查的一致性和均一性。 目前，FDA希望生产企业在API生产的全过程实施CGMP，即从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证。该方法认为所需的控制方法完全依赖于实际的生产工艺且随着合成步骤从早期的中间阶段向最终分离和纯化步骤的延伸控制水平也在不断加强。该方法允许依据工艺本身（即，化学合成工艺和发酵工艺）及特殊工艺步骤的风险性和关键性采取适宜水平的控制方法。 该“控制所有步骤，验证关键工艺步骤”方法包含在FDA的《原料药制造，加工和储存指南》草案内，其在1996年9月20日公布供公众讨论。后者可以从CDER的网站下载：https://www.doczj.com/doc/b33797784.html,/cder/api.htm.。