Validation of Cleaning Processes (7/93) 清洁工艺验证
清洁工艺验证检查指南
注：此指南是FDA检查官和其工作人员的参考资料。此文件不约束FDA，也不赋予任
何人任何权利，特权，利益或豁免权。
介绍
自从FDA 的各文件，包括化学原料药检查指南和生物技术检查指南简单地提出了清洁验证这个话题之后，关于清洁工艺的验证已经引发了相当多的讨论。这些官方的文件，
都清楚地确定了对于清洁工艺需要被验证的期望。
通过讨论那些已被认为可接受的（或者不可接受的）实际情况，此指南是为了建立检查
的连贯一致性。同时，必须意识到，与其他工艺验证一样，清洁验证的方法也不止一种。最后，所有过程验证的检查标准是，检查其科学数据能否证明该系统始终如一地达到预
期目的，结果稳定地符合预先制定的标准。
本指南仅适用于设备的化学残留物的清洁验证。
背景
1963 年GMP 法规（133.4 节）要求如下“设备需要被维持在一个清洁、有序的状态”。还有一个很相似的关于设备清洁的章节是在1978 年GMP 法规（211.67 节）。同这些法规相比，FDA对于设备在使用前应被清洁的要求并不是什么新要求。当然，对于设备
清洁的总的原则是为了防止产品污染或掺杂其它物质。从历史事件看来，FDA检查官发
现了一些明显的不卫生是由于设备的清洁和维护不到位，或防尘控制系统不当。过去
FDA 更多的关注于非青霉素类产品和青霉素类产品，或药品与甾类产品和激素类产品之
间的交叉污染问题。在过去的十年中，有大量的产品召回事件都是由于实际的或潜在的
青霉素交叉污染。
1988 年的召回消胆胺树脂事件，使FDA 对于潜在交叉污染的问题日益重视。那次召回
的原因是用于生产制剂的原料药被农业杀虫剂生产中低剂量的中间体和降解物给污染
了。造成这次交叉污染的原因是由于重复使用了回收溶剂引起的。而回收溶剂被污染的
原因是由于对重复使用的溶剂桶缺乏控制。这些桶之前是用于贮存杀虫剂生产线产生的
回收溶剂，之后又被重复地用于树脂生产线使用的回收溶剂贮存。该公司对于这些溶剂
桶缺乏有效的控制，对于贮存的溶剂缺少适当的检测，对于溶剂桶的清洁过程也没有进
行验证。
一部分被杀虫剂污染的原料药被供给了在另一地址的厂进行最后的制剂生产，这就导致
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翻译：Cu ckoo (cuckoo801002@https://www.doczj.com/doc/1c2755670.html,);校对并解读：Chank (chank2006@https://www.doczj.com/doc/1c2755670.html,)
注：个人学习、交流使用，不得用于商业目的。
了该厂的流化床干燥机的袋子被杀虫剂污染了。转而导致此厂生产的众多批次产品被污染，尽管该厂并不生产杀虫剂。
1992 年，FDA对一家海外原料药生产商发出了进口警告。该厂使用相同设备生产强效
甾类产品和非甾类产品。因此公司是多品种原料药生产厂家，FDA 认为潜在交叉污染的可能性很大，对公众健康造成了严重的威胁。该公司只是在FDA 检查的近期才开展了清洁验证工作，而FDA 认为该清洁验证工作是不当的。理由之一是，工厂仅寻找没有前一种物质存在的证据。但是用薄层法检测洗涤水后，找到了设备中还残留了前一产品生产过程中反应副产物和降解产物的残留物。
基本要求
FDA 期望公司建立书面的程序（SOPs）用于详细描述设备各部件的清洁的过程。如果公司用同一程序进行相同产品不同批次之间的清洗，而使用不同程序进行转产之间的清洗，公司的书面程序应明确说明这些不同的情况。同样，若水溶性残留物与非水溶性残留物的清洗方法不同，则公司的书面程序也应说明两种情况，并清楚地规定在何种情况下执行哪个程序。对于化学原料药生产中会产生柏油状或粘胶状残留物的生产工序，因为这些物质不容易被清除，公司可以决定使用专用设备。流化床干燥机的袋子，作为一种不容易被清洗的设备，也通常只被专用于某一特定产品的生产。对于清洁过程本身留下的残留物（清洁剂，溶剂等），也必须被去除。
FDA 期望公司建立书面的清洁工艺验证通则。
FDA 期望这个清洁工艺验证通则规定，验证执行的负责人，批准验证工作的负责人，接受标准，再验证时间。
FDA 期望对于每一个生产系统或每一个设备，公司应预先制订具体的书面验证方案，其中应明确规定如取样方法、分析方法（包括方法灵敏度）等方面的问题。
FDA 期望公司根据方案进行验证工作，并记录归档验证的结果。
FDA 期望形成一个最终的验证报告，报告应经过管理层的批准，并说明该清洗方法是否有效。数据应该能够支持如下结论，残留物质已经被降低到一个“可接受的水平”。
清洁验证的评估
第一步是明确验证目的。我们曾发现有一些公司没有建立验证目的。如常见一些生产商，在清洁之后进行了大量的取样和检测程序，而没有真正去评估各步清洗操作的有效性。在评估清洁工序时，有一系列的问题需要被关注。比如，到达哪个点/程度，一个设备
或者系统算是清洁了？是不是一定要用手擦洗？用手擦洗达到了什么效果，而只用一种溶剂清洗是达不到的？批和批之间或者产品和产品之间，人工清洗的差异有多大？这些问题的答案，对于检查和评估清洁过程来说是非常重要的，因为检查官必须要全面评估该过程的有效性。而且这些问题的答案也有助于省去多余的步骤，能更有效地工作，从而为公司节约资源。
检查每个设备有几种清洗方法。理想的情况是一个设备或系统拥有一套清洗工艺。然而，这也取决于生产的品种，以及同一产品的不同批次之间（如大量生产）或者不同产品的转产之间是否需要清洗。当清洗方法只用于同一产品的不同批次之间（或同一中间体的不同批次之间），公司仅需要建立“目视清洁”的标准。诸如此类的批与批之间的清洁
工艺，不需要被验证。
设备的设计
检查设备的设计，尤其是使用了半自动或全自动在场清洗系统的大型生产系统，需要重点关注。比如，应使用没有球阀的卫生型管道系统。当使用了那些非卫生型的球阀（这在原料药工业中是普遍的），清洁工序就变的更困难。
若在现场检查中发现使用了上述类型的设备系统，执行清洁程序的操作人员必须了解问题的所在，并已进行了关于系统和阀门清洁的特殊培训。检查该操作人员是否了解系统，培训的水平和清洁操作的经验。并检查书面的已验证过的清洁程序，判定系统是否已经被适当的确认和验证过。
对于大型系统，比如使用了很长的转移/输送管道的，要检查流程图和管道图纸从而确认需要清洗的阀门，和是否有书面清洁规程。管道和阀门应标记，以便操作人员识别。有时，阀门标识不当，无论在打印图纸上和实物上，都会导致不正确的清洁操作。
在清洁工序的相关文件中，必须检查是否包含了关键因素；确认并控制每次生产结束后至清洁开始的时间间隔。这对于局部用药物，悬浮剂和原料药的生产尤其重要的。因为残留物干燥后，会直接影响清洁的效果。
无论是否使用了在线清洁系统，都应考虑设备清洁的微生物情况。这包括大量的预防性的措施，而不只是在染菌之后再除菌。应有证明，常规清洁和设备保存不会有微生物的繁殖。比如，设备在保存之前应该干燥，清洁后不允许有任何积水残留其中。
对于无菌工艺的设备，或者非无菌的但有助于微生物增长的产品，清洁之后还可能需灭菌或消毒。虽然灭菌或消毒程序已超出了本指南的范围，但要注意的是，通过适当的清洁和设备保存来控制微生物，是对接下来的灭菌/消毒工序能够达到无菌水平的保证。从
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无菌工艺应控制热原的观点来说，这一点也特别重要。因为设备灭菌工艺不一定能够取得显著的灭活或去除热原的效果。
书面清洗程序
程序和文件
要检查验证后的清洗方法是否具体、详细，检查需要记录的项目。我们曾见过不少通用性的SOP，同时也见过其它使用批生产记录或者记录表格系统的，其要求对每一步操作做出专门的文件记录。根据系统的复杂程度、清洗方法以及操作人员培训程度和能力的不同，各种清洗工作或规程所需的文件数量也会有所不同。
当需要进行更为复杂的清洗过程时，必须对关键的清洗工序做出记录（如某些原料药合成工序）。在这点上，应有专门的设备记录，包括清洗人员姓名、评估时间。然而，对于相对简单的清洗工作，仅记录“全部清洗工作已经被执行”就足够了。
其他因素，诸如清洗历史、清洗后测出的残留物水平、检验结果的可变性等有时也要记录。例如，清洗之后的残留物水平具可变性，而又认定该清洗方法是可接受的，则必须证明清洗过程和工人操作的有效性。必须对清洗方法做出适当的评价，尤其是当认为工人操作有问题时，就要求有更为广泛的文件（指导）和记录，并进行更多的培训。
分析方法
应确定用于残留物或污染物检测的分析方法的专属性和灵敏度。借助于先进的分析技术，清洗和生产过程中极少的残留物或污染物也能够被检测出来。即使检测不出污染物或残留物水平，也并不能说明清洗之后不存在残留污染物，而只说明样品中没有超过该分析方法灵敏度或检验限之外的污染物。公司应对分析方法进行挑战性实验，即证明取样方法能够从设备表面取回污染物，其收率是多少，如50%, 90%等。根据取样结果再做出结论是必须的。取样技术不当也可能得出相反的结论（见下文）。
取样
可接受的通用取样方法有两种。最好是直接从设备表面取样，另一种方法是取漂洗水样。
a. 表面直接取样法
检查取样器材的类型，以及其对检测数据的影响，因为取样器材可能会干扰检测。例如，取样拭子上的粘胶会干扰样品的分析。因此，在验证初期，必须确保使用适当的取样介质和溶媒（用于从取样介质中提取样品），并且方便使用。
直接取样法的优点在于：能够对最难清洗、能够到达的表面清洁程度进行评价，从而建立单位面积上残留物/污染物的接受水平。此外，还能够取到“干的”或不溶性残留物
样品。
b. 漂洗液样品
漂洗液取样法具有两点优势：能够对较大表面进行取样；能够对到达不到的系统或日常无法拆卸的部位进行取样并做出评价。
其缺陷是：残留物或污染物可能是不溶性或吸藏在设备中的。此时，可使用“脏点”类
推法进行评价。对于“脏点”清洗的评估，特别是有干的残留物的，不能只检测漂洗水样，而要检查“脏点”，从而确定清洗是否干净。
当直接检测漂洗水样用于清洗方法验证时，应检查是否直接检测了漂洗水样中的残留物或污染物。如若仅检测漂洗水样的水质情况（即使符合药典检测方法），而不测定其可能存在的污染物，这种做法是不能接受的。
常规生产的中控
c. 日常生产的中间控制
监测：一旦某清洁方法得到验证之后，日常监测可使用间接检测法，如电导率检测。对于原料药生产商来说，使用的反应罐和离心机，大型设备之间的管道连接，只能对其漂洗液取样。这种情况下，必须说明间接检测法与设备状况的相关性。验证过程中，也应有书面证明：用间接法检测未清洗设备时，检验结果能够证明该设备不能使用以及未清洗。即该检测结果能够得出不能够接受当前设备状况的结论。（反证法）
限度的建立
对于清洁方法是否得到了验证，FDA不打算建立统一的接受标准和方法。这也不切实际，因为在医药工业中，原料药、制剂产品以及设备种类太多。公司应根据自身对该药品的了解建立合理的、实际可测的残留限度。为了建立合理的限度，确定分析方法的灵敏度十分重要。已有工业界代表在文献或公开演讲上提出一些检测限标准，如10ppm；生物活性检测限标准，如正常治疗剂量的1/1000；或感官标准，如“无可视残留物”等。
要检查建立残留限量标准的方式。不同于制剂产品是已知残留物的化学成分（如来自于活性成份、非活性成份、洗涤剂等），原料药可能会有部份反应物和其他副产物不能得知。在建立残留限度时，仅关注主要反应物的残留限是不够的，因为其它化学变量可能更难以除去。此时，除化学分析之外，可能还需要薄层等其它方法。在原料药生产中，尤其是强效化学物质，如某些甾类物质，若不使用专用设备，就必须考虑副产物残留的问题。检查的目的是确保建立任何限度的依据都是科学合理的。
其它问题
安慰剂
为了评估和验证清洁方法，有些工厂在相同设备、相同操作参数下生产安慰剂（无效对照剂）。然后检测分析该批安慰剂是否受到了残留物的污染。然而，我们已记录了使用安慰剂进行清洁验证的几个问题。
首先，无法肯定污染物是否均匀分布于生产系统内。如出料阀或混料机泄槽受到了污染，分布于安慰剂中的污染物可能不均匀，通常会集中在出料最初阶段的安慰剂中。此外，如果污染物或残留物的粒度较大，在安慰剂中的分布也可能不均匀。
有些工厂假定残留物会均匀地损耗于设备表面，这也是无效的结论。最终，任何分析手段的能力都会因污染物的稀释而受到削弱。由于这些问题的存在，安慰剂验证法应与漂洗液检测或直接取样检测结合使用。
清洁剂
re only added to facilitate cleaning during the cleaning
process. Thus, they should be easily removable. Otherwise, a different detergent
should be selected.
若使用清洁剂或肥皂清洁，应考虑检测残留物质时可能会遇到的困难。一个常见问题是
清洁剂的组成成分。许多清洁剂供应商不会提供详细的配方，使用户无法评估其残留物。
与药品残留物一样，工厂也应评估该清洁过程对于去除残留清洁剂的有效性，这十分重
要。然而，与药品残留物要求不同的是，清洗之后不得有任何浓度的清洁剂残留（或对
于高灵敏度的分析方法而言，其残留浓度必须极低）。清洁剂不是生产工序中的物质，
而仅仅是用于帮助清洗而加入的物质。因此，清洁剂应易于清除。否则，应选择另一种
类型的清洁剂。
检测直到清洁
有些工厂的做法是，自清洗开始就一直重复地检测和评估多次检测结果，直到洁净为止。
他们对设备和系统进行取样、检测，再取样、复测，直至得到一个“可接受”的残留水
平。对于采用经过验证的清洁方法对设备或系统进行清洗时，不应采取这种重复取样的
做法。这种做法只有在极少数情况下可以接受。不断地检测和取样只能说明，所采用的
清洁方法没有得到验证。因为不断的复测实际上反映并记录了这样一个事实，即进行低
效的清洗之后，仍有超量的残留物/污染物存在。
Chank实例解读：
作为清洗验证（其实是任何研究活动），其实最核心的还是回答以下的问题：
Why? 为什么要做清洗操作？
How to clean? 怎么清洗？清洗的方法是什么?
What is the criteria? 清洗到什么程度？怎么判断已经清洗干净？
What is the analysis method? 清洗的检测方法是什么？用什么方法判断已经清洗好？When and where to sample? 取样的位置是什么？什么时间去取样？频率和方法？
围绕这几个核心的问题，就可以把握清洗确认或是清洗验证的关键了。
为了说明这个问题，我们先举一个最简单的例子。
假设一个化学反应是A+B 生成C，其中的A+B 的反应介质是乙醇，A，B,都在乙醇中
易溶（溶解度为一毫升乙醇可以溶解10 克以上的A,.B）。但是 C 不能溶于乙醇在乙醇中不溶，一毫升乙醇只能溶解0.01 克C。但是 C 在丙酮中可以溶解，一毫升丙酮可以
溶解10 克以上的C）反应还有一个已知的杂质D（在乙醇中不溶，一毫升乙醇只能溶
解0.01 克D，但是 D 在丙酮中可以微溶，一毫升丙酮可以溶解0.1 克的D）。反应中使用300 公斤的A，加上240 公斤的B，反应用的溶剂乙醇大约1000 升。得到530 公斤的C，和大约10 公斤的D。一般来说每批反应会投入过量的A，大概330 公斤，所以最后混合物中还有残留的 A 大约30 公斤。这是这个反应的简单描述和背景介绍。
我们先假设这个反应罐（2000 升的塘玻璃罐，假设表面积达到10.5 平方米）是专用于
这一步反应的，那么我们来看看怎么回答之前的那些问题：
Why? 为什么要做清洗操作？
我们为什么要进行清洗呢？如果我们不对这个罐进行清洗，反应后，残留在系统中的物
质就有：A,B,C,D,和乙醇，这些物质对于后续批号的反应（因为是专用，就做这一步反
应）来说，都是潜在的污染物。
考虑到反应中使用的溶媒介质是有机溶媒（乙醇）。所以首先可以排除考虑微生物的污
染可能（因为微生物不会再这个系统中生存。一般只有存在水的系统才考虑微生物的污
染可能性）。
你看看，A可能残留的是最大量为330-300=30 公斤，C,D由于在乙醇中的溶解度很低，
基本上都会析出固体，而被转移出去。这样会有在容器壁上残留的可能。B由于用量低，
且极易溶解于反应液中，而且不是过量的物质，即便有少量残留，肯定也就在反应后残
留的母液中去了，可以不考虑了。对于下一个批号（02批）的生产来说，这些残留的A，C，D就是主要的污染物。考虑到母液1000 升，可以溶解至少10000 公斤的 A 或B，残留的30 公斤A，基本上也都会溶解在母液系统中去了，所以可以排除 A 的残留可能性。就只需要考虑C 和 D 了。
由于C 是易溶解于丙酮的，所以即便530 公斤的 C 都残留下来，最多需要53 升的丙酮就可以完全溶解了。D如果全部残留，10公斤的 D 需要的丙酮大概是100 升。比较这
两个物质在丙酮的溶解性质，我们知道至少需要153 升丙酮才可以全部溶解530 公斤的
C 和10 公斤的D。但是逻辑上分析，不可能有这么多的C 和
D 残留（否则就不要生产了,都被残留下来污染下一批的生产了）。我们假设由于转运和操作的不方便，残留的物
质占全部物质的10%，那么实际上就残留了53 公斤的 C 和 1 公斤D，那么只需要15.3 升的丙酮就可以完全清洗设备了。但是常识也告诉我们，对于一个表面积10。5平米的
设备来说，一个2000L 的大罐，15.3 升的溶剂量连反应罐的底部才勉强可以覆盖怎么可
能去洗涤呢？所以，我们还是会选择反应罐1/5-1/3 的量的溶剂去洗涤,也就是最少400
升的丙酮。我们可以发现这样的话。400升的丙酮基本可以完全洗涤干净残留的东西了。
到现在我们其实还没有回答为什么要清洗。其实你想如果我们不清洗，最直接的后果就
是残留的53 公斤的 C 和 1 公斤的 D 会留到下个批号530 公斤的C（02批）中去。我们为了降低这样的高达10%的上个批号的残留，所以我们必须去清洗。
如果这个真的就是一个专用设备，你想，如果我们选用了400 升的丙酮清洗了。53公斤
那么可能残留下去的C（01批号）就是0 了，而01 批号 C 中的杂质D，按照之前的计算，也是不会存在的了。这样的一个专用设备你还需要验证吗？显然是不需要了。你最
多要做的就是，用400 升的丙酮清洗后，在用点丙酮冲洗一下设备表面，分析以下冲洗
液来确认这个冲洗液中不含 D 就可以了（这里由于 D 和 C 在丙酮中的溶解度差100 被，而他们的残留量就差53 倍，所以杂质 D 变成了最差的考虑对象，只要 D 没有了，C自
然就没有了。大多数的情况下，C，D的溶解度不会差距这么大，如果有尽量考虑C,D
都易溶的溶剂来清洗，这样 C 就可以作为考虑的对象了）。你完成这个部分的讨论和有
一个这样的冲洗液的检测数据，就可以结束清洗确认的活了，没有FDA 会要求你再去
做更加验证的活了。如果你觉得风险已经收到控制了，对于专用设备，清洗方面要干的
活就结束了，下面的文字你可以不看了。
好了，如果你实在是没有信心，一定要验证，我们就继续回答下面的问题。
How to clean? 怎么清洗？清洗的方法是什么?
上面的讨论也可以看出来了，400升的丙酮自然就可以清洗干净系统了。但是一次就够
了的事情是否，可以再多做几次？那当然了。你喜欢自然可以继续。最差的情况就是你
做一次400 升的丙酮，把罐子关闭后，搅拌丙酮，尽可能的让丙酮接触到这个罐子的所
有面积，这样只要残留的物料一接触这个溶剂就会溶解进去了。
你是否需要做其他的呢？当然了。如果你愿意，你可以分几次操作（比如每次少点，每
次用200 升，洗2-3 次？按照之前的计算都是可以的也是足够的），也可以采用加热和
回流的方法来增加溶解度和清洗的覆盖面（温度越高，溶解度越大）。这些都是你爱怎
么做就怎么做的了。但是不管如何，这里你需要定一个方法出来，一个固定的清洗方法
出来，这个方法会在后续的验证取样，以及最好的操作SOP 中变成一个固定的操作规
程。
比如我们选择的清洗方法是，第一次采用300 升的丙酮搅拌均匀30 分钟后放料，然后
第二次采用100 升的丙酮冲洗罐表面。
然后我们回答下一个问题
What is the criteria? 清洗到什么程度？怎么判断已经清洗干净？
你既然洗了，你怎么知道洗到什么程度算是干净了？是可以接受的呢？我们这里有几个
行业的标准可以用来参考。一个就是有名的0.10%,就是说洗到残留的01 批物料占02
批物料不超过02 批物料总量的0.10%, 这个是从ICH Q3 的未知杂质标准来的。那么如
果02 批物料的批量是530 公斤，0.10%就是0.53 公斤。残留的01 批的 C 不能超过0.54
公斤，当01 批的 C 只有0.53 公斤的时候，其中的01 批的 D 就只有0.01 公斤了。那么
请问这个时候你需要考虑这个01 批的D吗？它是远远低于主成分02 批 C 的0.10%的含
量的，所以显然可以不考虑（这也是我一直说的，主成分的杂质 D 在后续批号的标准计
算的时候可以忽略不考虑的本质原因）。
好了，0.54 公斤的01 批的 C 是我们允许的最大的残留量，那么在
果这些物料时均匀分布的，他们每25 平方厘米多少量呢？那就是
(0.54*1000g*25)/(10.5*10000)=0.128g=128 mg. 好，我们先到这里，休息一下。看看另一
个行业的标准。
一般来说对于那些活性物质的，潜在毒性又大的物质，我们可能会用10ppm作为清洗
已经干净的标准，也就是说01批的C残留在02批的C中不能超过02批C的量的10ppm，
那就是最多只能残留530kg*10ppm=5.4 克，一样每25
是(5.4*1g*25)/(10.5*10000)=1.28 mg. 也就是和前面的数据差了
0.1%和10ppm 就是相差100 倍）
如果你不幸生产的物料是高活性的物料，比如抗肿瘤的东西，比如激素的东西，你知道
即便是2ppm 它的毒性、活性就有了，那么你的标准就要比10ppm 好要低了，就是那个
数字的1/5,也就是变成了0.256 mg. 这就是第三个标准，根据你的物质生物活性标准来
确认。
那么我们一般用的目测标准有多么精细呢？老外很较真，其实有这个数据的，据说是
4mg/cm2（参考以下文献G.L. Fourman and M.V. Mullen, "Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations," Pharm.Technol. 17 (4),
54-60 (1993))，那么也就是100mg，你发现没有这个和这个例子中的之前0.1%的标准
很接近。
对于微生物呢？你的标准怎么定呢？等下再说。因为这里没有还涉及！
总的来说也就是回答这个问题的时候你需要建立的标准就是以上的四个标准了。这是计
算的标准，实际上最好你使用的方法足够敏感可以到这些限度，否则你的标准定了也白
定。所以就有了下面的一个问题需要回答了：
What is the analysis method? 清洗的检测方法是什么？用什么方法判断已经清洗好？
知道了吧，你要选的是可以敏感到检测到那么低浓度的 C 的方法才可以。HPL C? 滴定？
还是TLC？这些都不重要，只要你的方法足够敏感可以分析检测到你之前回答上个问题
的限度的方法就可以。什么指标和方法的敏感度相关？LOD！所以你这个方法一定要验
证LOD 的指标。
你怎么确认这点？这是分析方法验证的环节了，你配一个浓度的C，1m g/ml，然后等比
例稀释下去，知道某个浓度比如0.5, 0.25.0.125.0.0625. 0.03125. 0.016mg, 0.008, 0.004mg/ml, 你发现到0.004mg/ml 的时候，信噪比到了3，那么这个浓度就是你的LOD 了。（当然可能更低！）
我们怎么把这个分析方法的LOD 限度和之前假设的残留标准联系起来呢？发现没有其
实这是一个问题从两个方向拓展出来的，我们需要把他们联系起来了。就要看下面的问
题回答了。
When and where to sample? 取样的位置是什么？什么时间去取样？频率和方法？
因为是验证，所以你需要再次描述你下你设定的清洗方法：
第一次采用300升的丙酮搅拌均匀30分钟后放料，然后第二次采用100升的丙酮
冲洗罐表面。
用什么方法取样？目测？OK，但是不能作为唯一的方法。为什么？原因很简单，有些
人是近视（不是每个人都可以看到4mg/cm2），有些地方很暗，看不清楚，有些材质表
面反光，看不清楚。为什么不能不用这个方法？也很简单，有些时候，你就洗不到，有
些时候物料可能结块在某个地方了。目测的覆盖面会大。有不少检查官会要求你们有照
明设施来看，并要求证明那些边角可以看到，就是这个原因。
就剩下两个方法了，一个就是擦拭，一个就是漂洗液直接取样。对于我们设定的方法，
你喜欢什么取样方法呢？其实随便你用。好吧，我们先简单的，就用漂洗液直接取样吧
（具体来说，这个漂洗的方法也需要详细描述，比如是否需要把罐体关闭状态漂洗？还
是敞开式的冲洗？取样的时候取的样品是漂洗后，还是冲洗期间，这些都涉及到你具体
的取样操作，需要在验证记录中详细的交代）。我们洗了两次，那就取样两次吧。为了
操作的方便，我们每次就取100 毫升漂洗液好了。因为是漂洗的方法，所以我们残留的
量就不需要折算容器的面积了。
第一次清洗，我们可能残留的量在这100 毫升溶剂中的浓度时多少呢？53公斤/300 升
=0.177g/ml，如果真的这么高的浓度，我们之前设定的方法检测得到吗？那当然！别忘
了我们的LOD 是0.004mg/ml。第二次漂洗呢？因为 C 的溶解度很大（1毫升丙酮溶解
10 克C，53公斤相当于只需要 5.3 升丙酮就可以搞定了），所以理论上53 公斤在第一
次洗涤后，基本没有残留了，但是要知道可能之前300 升的丙酮不会全部流出罐外，不
小心留了1 升丙酮溶液在罐内，那就是残留了177 克的物料【0.177/530=0.033%】，所以
第二次100 升的丙酮溶解完这些残留的物质后，我们的取样浓度会是多少啊？等于
1.77mg/ml 吧, 用我们之前的方法也是检测得出来的吧？是的，可以。那么假设这个东
西是这么多，算是洗干净了吗？第一次清洗后其实就干净了！！【0.177/530=0.033%】,
第二次假设不小心又留下来 1 升丙酮，那么就是残留了1000*1.77mg/ml=1.77g，就是【0.00177/530=3.3ppm】. 除非你这个的清洗标准是低于 3.3ppm，否则显然你不需要在
清洗了。对于原料药来说，这个已经很干净了。
如果我们采用的是擦拭的方法取样的，那这里又有了关于擦拭的方法的有效性和代表性
能高的问题了。讨论代表性的时候，你就要详细交代，你计划在这个设备的什么位置进
行取样？为什么在这些位置？为什么你认为这些位置可以代表整个设备的全部，并综合
考虑到了那些最难清洗到的部分？你需要把这个设备的结构图画出来，并在你计划取样
的位置做好图示。有效性就涉及到你需要做个模拟的擦拭确认了。你要找一块和你要洗
的设备材质一样的物料来（一般可以找设备制造商提供相同的物料），然后做成25cm2
这样的一个方块，然后根据认为的加入已知数量的 C 物质到这个25cm2 中去（一般就
是溶剂溶解后喷洒在表面，然后晾干），然后用一个棉签来回进行擦拭( 具体的擦拭路
线，擦拭次数，甚至是用的力量大小，都需要详细的描述)。然后将这个棉签溶解到指
定体积的指定溶剂中去，然后去分析这个溶剂中的 C 的浓度，算出 C 被擦下来了多少
数量，这个数量和你之前喷撒的 C 的数量的比值就是所谓的擦拭实验回收率（一般可以
接受的范围是50%-130%）。
当你确认了你的擦拭方法有可以接受的回收率的时候。你就可以在你选定的那几个指定
的位置进行擦拭取样了。当然也一样，在第一次清洗后，你就下去取样，选取一个一样
大小面积25cm2 的区域，按照之前回收率方法一样的擦拭方法（方向，来回次数，力道
大小），然后用一定体积的溶剂来溶解，然后进行HPLC 的分析。于是你就有了一系列
的数据出来了。你就知道，每个你选择的具体位置的残留量大小了。如果你的棉签都是
溶解在100 毫升的丙酮中的，平均回收率为67% (建议你做至少三个浓度的回收率,涵盖
你设定标准的浓度。这个回收率说明，如果你在设备表面如果实际残留了100 克的东西，擦拭回来的东西只有67g) 那么按照之前的计算，如果你的标准设定是0.10%, 算是清洗干净的标准就是128mg*67%/100ml =0.86mg/ml. 如果是10ppm,
那这个浓度就是
0.0086mg/ml. 按照之前假设的LOD 是0.004mg/ml 的标准，这些都是在LOD 之上的，所以你就不需要担心这个分析方法不能有效的分析出来了。
至此，你就完成了你的验证，证明用你选择的这个方法，可以很灵敏的检查出你的残留
的C，也可以有效的判断实际样品中是否有 C 残留了。你就可以按照设定的清洗方法去，清洗三次，每次按照取样的位置和要求去取样，然后进行制定方法的分析，就会得到三
组数据，来支持你判断这样的清洗是否有效的结论了。你的清洗验证就结束了。
到这里可能你说，我都看懂了，也很简单，因为你设想的情况很简单，是专用设备，又
是化合物的合成反应，又不需要考虑微生物的污染。产品又不会降解，多么理想的状态
啊，当然简单了。我的清洗验证顾问说，我们的问题很复杂的，我们是非专用的设备，
我们的辅料会降解，还会粘结成块，还会滋生微生物，用的洗涤剂还必须有效去除才可
以。我们的情况用你的方法根本没有办法做的。你是简化的情况，说起来简单，我们做
起来很难的。
真的如此吗？
如果你真的认为如此，那么你就是根本没有学会清洗验证的思路，我之前教你的你都忘
记了。
好，我们来看看为什么这么说吧。
我们把问题开始复杂化，在这个罐里我们还进行了另一个反应X+Y=W（V是杂质），X,Y 在丙酮中溶解，在乙醇，水中不溶解，反应的介质是丙酮（一样是1000 升）。生产的W 是溶解于水，微溶于丙酮的，V杂质是不溶解于丙酮的，易溶于水的。好了，这个设备
不是专用的了。280公斤X 和220 公斤Y 会生产出490 公斤W 和10 公斤的V 杂质。批量也不一样了。这两个系列的生产还是交叉的。你怎么清洗好？
好麻烦啊，A,B,C.D 和X,Y.W.V 有了八个物质，溶剂系统也复杂了，这么多丙酮，乙醇，水。选哪个好？
别急，你还是先回答我的第一个问题吧：
Why? 为什么要做清洗操作？
因为生产C 的时候我们不希望有残留的A,B.D 和之前生产的X,Y.W,V 影响。（这个回答和之前的就多了四个物质罢了），考虑的时候原则还是一样的啊。你就去找另一个溶剂
出来，正好可以溶解或是正好对这些所有的东西都有一定的溶解性能。比如你最后发现，
甲醇正好都可以溶解或是就V 最难溶于甲醇（1毫升甲醇只能溶解0.1 克V，1毫升甲
醇可以溶解1 克W），其他的都是易溶以上的。你就只需要考虑V 了。10公斤的V 会全部留下来？最差的情况就是全部留下来了，那么就需要100 升的甲醇来洗。而假设490 公斤的W 都留下来，你就要用490 升的甲醇来洗。显然还和以前一样，你就考虑你的
W 就可以了。还是定位啥？就用500 升的甲醇来洗肯定可以洗好了。
有人说，你这样的情况是正好甲醇可以溶解所有的这八个东西啊，如果不可以呢？那也
简单啊。你就在生产 C 产品之前用溶解W 产品系统的溶剂洗，生产W 产品系列之前用溶解C 系统的溶剂洗，这样就有了两个清洗方法了。你就需要分别验证了。但是具体的分析计算标准还是和我之前教你的那个最简单的方法一样的，思路也是一样的。
又有些人出来找麻烦了，你说的才公用两个产品啊，如果我又加了第三个产品呢？弟兄，一样的啊，你先考虑是否可以把你的第三个产品放入一个统一的清洗方法中去清洗。看
看他的溶解度，如果实在不可以，你就帮他定制一个专门的清洗方法出来，思路方法还
是和前面一样啊。（这个就算你的家庭作业了！你自己分析分析思考思考吧！）
如果我的东西有降解怎么办？比如我的 C 会在放置一段时间后降解为Ca,Cb。弟兄太简单了，你就规定你的清洗方法必须在多少时间内进行完全，并把Ca，Cb作为和 D 一样
的杂质来考察。
如果我的东西有微生物的指标怎么办？你就按照之前设定0.1%模式一样去设定设备表
面允许的微生物指标。假设我的 C 的微生物限度时不超过1000CFU/G. 那么对于这个反应罐来说，微生物的限度就不能超过530kg*1000*1000/10.5*10000=504cfu/cm2. 然后模拟一样的擦拭方法取样（擦拭方法一样需要做回收率确认），然后确认你经过几次清洗
后的设备表面的微生物低于这个限度。其他还是和我教你的环节一样。只是多了一个微
生物的限度要求罢了！难吗？
好了，到现在你还会觉得难吗？
所以看看下面那个清洗验证的目录吧,要有全局观！回答我这五个问题吧，你还不清楚？（再不清楚，再重头看一遍本文！）
Why? 为什么要做清洗操作？
How to clean? 怎么清洗？清洗的方法是什么?
What is the criteria? 清洗到什么程度？怎么判断已经清洗干净？
What is the analysis method? 清洗的检测方法是什么？用什么方法判断已经清洗好？When and where to sample? 取样的位置是什么？什么时间去取样？频率和方法？
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双锥干燥器清洗验证方案--------------------------------------------------
一、概述------------------------------------------------------------------------------------ 2
二、验证目的------------------------------------------------------------------------------ 2
三、验证范围------------------------------------------------------------------------------ 2
四、验证类型------------------------------------------------------------------------------ 2
五、验证日期与相关批号--------------------------------------------------------------- 2
六、验证小组成员及职责--------------------------------------------------------------- 3
七、相关参考文件------------------------------------------------------------------------ 3
八、双锥干燥器性质和功用- Why? 为什么要做清洗操作----- 3
九、双锥干燥器清洗规程--How to clean?怎么清洗？清洗的方法是什么?
十、设备一览表--------------------------------------------------------------------------- 5
十一、计量器具、分析仪器一览表6
十二、质量标准What is the criteria? 清洗到什么程度？
12.1 目测标准6
12.2 清洗溶液检测标准6
12.3 表面擦拭取样检测标准6
十三、验证项目7
13.1 关键工艺参数7
13.2 目测7
13.3 清洗溶液检测7
13.4 表面擦拭取样检测8
十四、取样-When and where to sample? 取样的位置是什么？什么时间去取样十五、偏差判定------------------------------------------------------------------------------ 13 十六、人员培训------------------------------------------------------------------------------ 13 十七、验证合格的判定--------------------------------------------------------------------- 13 十八、验证失败后的措施------------------------------------------------------------------ 14 十九、数据统计------------------------------------------------------------------------------ 15
19.1 原辅材料统计15
19.2 关键工艺参数统计15
19.3 清洗溶液检测结果统计16
19.4 擦拭取样检测结果统计17
二十、检测结果讨论What is the analysis method? 清洗的检测方法是什么？二十一、偏差判定和处理结果统计19
二十二、验证结果20
二十三、验证周期201
4
6
8
19
19
1.目的PURPOSE 1.1.提供指导方针，以规范清洁验证需要进行的活动及程序。 2.范围SCOPE 2.1.适用于本公司在GMP生产过程中，所有存在潜在污染风险阶段的清洗验证。 3.职责RESPONSIBILITY 3.1.QA：质量保证负责验证文件的制定，负责组织清洁验证活动。 3.2.QC：负责审核验证文件，检验方法的验证，以及验证过程中的取样与分析。 3.3.PD：负责审核验证文件，并对清洗工艺及相关的提供技术支持。 3.4.Quality VP：质量副总负责所有确认和验证文件的批准。 4.术语DEFINITION 4.1.Cleaning清洗 清洗可定义为除去产品或非产品污染，包括除去表面的残留以有效地降低总污染和与下一个产品的交叉污染。清洗可使用清洗剂，如表面活性剂或消毒剂。清洗的目的是除去产品和非产品污染物料，以有效地降低微生物的滋生、总污染和与下一种物料潜在的交叉污染。 5.PROCEDURE程序 5.1.Cleaning Validation Project Plan (VPP) 清洗验证项目计划 5.1.1.工厂的生产设施/公用系统/设备都要制定一个清洗验证项目计划以规定验证的范围和 进度。 5.1.2.成立清洗验证项目组，项目组一般由QA、QC、生产、设备人员组成。清洗验证项目 组负责清洗验证项目计划的建立。 5.1.3.清洗验证计划至少3年修订一次，或者根据需要随时修订。清洗验证项目小组负责验 证清洗验证项目计划的更新。
5.2.清洁验证的一般要求 5.2.1.清洁程序通常应当进行验证，以证明清洁程序的有效性和重现性。一般来说，清洁验 证应当针对污染及物料易夹带给原料药质量带来最大风险的状况及步骤。 5.2.2.对于专用生产线或设备（指用于同一品种的生产），要求至少作连续3次的清洁验证。 对于专用生产线或一台非专用设备（指用于多品种生产），每种产品都必须做验证，且 要求至少作3次的清洁验证。 5.2.3.设备使用完后应及时清洗，若使用放置一段时间才清洗，应对清洗效果进行评估或验 证。因为放置时间不同，对于同一清洗方法，清洗效果可能会不同。 5.2.4.当设备用于同一中间体或API生产时，连续使用一段时间后（一个生产周期），为了防 止污染物、残留物及降解物聚结对后续产品造成污染，必须规定连续生产的最多批数 （或时间），并验证。 5.2.5.设备清洗后，在使用前会存放一定时间，在存放期内，设备可能会受到污染，因此， 需要对清洗后设备的存放时间/效期进行验证。 5.3.清洁残留验证 对于非专用生产线或非专用设备（指用于多品种生产），每种产品都必须做验证，且要求至少作3次的清洁验证。在进行清洗残留验证时，应对以下项目进行研究和确认： 5.3.1.确认清洗验证目标物/参照物 ?当清洁程序清洁的不只是一种物料时，即多个原料药或中间体都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作为清洗验证 的参照物。应根据溶解性、清洗难度及依据效价、毒性和稳定性计算出来的残留物的 限量来做选择。 对于原料药合成过程中使用到的试剂和溶剂也应进行研究确认； 5.3.2.清洁剂的选择：清洁剂选择一般应遵循以下几个原则： ?清洁剂不得对设备的材质产生影响 ?清洁剂本身易于清除 ?安全、无毒：参照ICHQ3C：残留溶剂指南； ?经济实惠 5.3.3.取样方法的确定和分析方法验证 ?取样方法确定：取样方法一般采用棉签擦拭取样、淋洗液取样、或者棉签擦拭和淋洗液相结合；也可采用其他可供选择方法，如萃取法； 擦拭工具确定：常用的擦拭工具为药签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物，药签应耐一般有机溶剂的溶解，不棉签容易脱落纤维，能被擦拭溶剂良 好地润湿；有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力；能 同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测产生干扰； 擦拭溶剂确定：溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测。用于擦拭和清洗过程使用的溶剂可以相同也可不同。一般为水、有机溶剂 或两者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。溶剂不得在设备上遗 留有毒物质；应使擦拭取样有较高的回收率。 ?取样方法验证：清洁验证所用的取样方法应经过验证，以证明其适用性。一般通过百分回收率来研究确定所用溶剂是否能达到对残留物的萃取回收能力，通常对回收率要 求不低于70%。如果达不到此标准，应选用溶解度更大的其他溶剂来提高此方法的回 收率。 擦拭法回收率测定：将一定量产品（5倍限度量）均匀涂抹在模拟的一定面积的某种
f d a清洗验证指南中文 内部编号：（YUUT-TBBY-MMUT-URRUY-UOOY-DBUYI-0128）
FDA清洗验证检查指南 I．引言 自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II．背景 对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。 1992年，FDA对一家海外原料药生产厂发出了进口警告，该工厂使用同一设备生产强力甾类物质和非甾类物质。该工厂是多品种原料药生产厂。FDA认
2020年度WHO清洁验证指南（中文版） 附录3 清洁验证 世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号） 1.原则 2.范围 3.概述 4.清洁验证方案和报告 5.人员 6.设备 7.清洁剂 8.微生物 9.取样 10.分析方法 11.确定可接受标准 （1）原则 1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。 1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。 1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。 1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。 1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤
之间的清洗。 1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。 2.范围 2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。 2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。 3.概述 3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。清洗程序应该经过验证。 3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。（这种情况经常发生在产品中含有具有类似性质（如溶解度）或具有不同强度的相同物质的地方。一种可接受的策略是首先制造含量较低的剂型（不一定是最低剂量），然后是含量较高的形式。）有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。 3.3至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。 4.清洁验证方案和清洁验证报告 4.1清洁验证应在清洁方案中进行描述，该方案应得到正式批准，例由质量控制或质量保证部门批准。 4.2在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项： 系统拆卸 预清洗 清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量 时间和温度 流速、压力和冲洗 设备复杂性及设备设计
GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION May, 1987 Prepared by: Center for Drugs and Biologics and Center for Devices and Radiological Health Food and Drug Administration Maintained by: Division of Manufacturing and Product Quality (HFN-320) Office of Compliance Center for Drugs and Biologics Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, Maryland 20857 General Principles of Process Validation May 1987 GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION I. PURPOSE This guideline outlines general principles that FDA considers to be acceptable elements of process validation for the preparation of human and animal drug products and medical devices. II. SCOPE This guideline is issued under Section 10.90 (21 CFR 10.90) and is applicable to the manufacture of pharmaceuticals and medical devices. It states principles and practices of general applicability that are not legal requirements but are acceptable to the FDA. A person may rely upon this guideline with the assurance of its acceptability to FDA, or may follow different procedures. When different procedures are used, a person may, but is not
Validation of Cleaning Processes (7/93) 清洁工艺验证 清洁工艺验证检查指南 注：此指南是FDA检查官和其工作人员的参考资料。此文件不约束FDA，也不赋予任 何人任何权利，特权，利益或豁免权。 介绍 自从FDA 的各文件，包括化学原料药检查指南和生物技术检查指南简单地提出了清洁验证这个话题之后，关于清洁工艺的验证已经引发了相当多的讨论。这些官方的文件， 都清楚地确定了对于清洁工艺需要被验证的期望。 通过讨论那些已被认为可接受的（或者不可接受的）实际情况，此指南是为了建立检查 的连贯一致性。同时，必须意识到，与其他工艺验证一样，清洁验证的方法也不止一种。最后，所有过程验证的检查标准是，检查其科学数据能否证明该系统始终如一地达到预 期目的，结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备的化学残留物的清洁验证。 背景 1963 年GMP 法规（133.4 节）要求如下“设备需要被维持在一个清洁、有序的状态”。还有一个很相似的关于设备清洁的章节是在1978 年GMP 法规（211.67 节）。同这些法规相比，FDA对于设备在使用前应被清洁的要求并不是什么新要求。当然，对于设备 清洁的总的原则是为了防止产品污染或掺杂其它物质。从历史事件看来，FDA检查官发 现了一些明显的不卫生是由于设备的清洁和维护不到位，或防尘控制系统不当。过去 FDA 更多的关注于非青霉素类产品和青霉素类产品，或药品与甾类产品和激素类产品之 间的交叉污染问题。在过去的十年中，有大量的产品召回事件都是由于实际的或潜在的 青霉素交叉污染。 1988 年的召回消胆胺树脂事件，使FDA 对于潜在交叉污染的问题日益重视。那次召回 的原因是用于生产制剂的原料药被农业杀虫剂生产中低剂量的中间体和降解物给污染 了。造成这次交叉污染的原因是由于重复使用了回收溶剂引起的。而回收溶剂被污染的 原因是由于对重复使用的溶剂桶缺乏控制。这些桶之前是用于贮存杀虫剂生产线产生的 回收溶剂，之后又被重复地用于树脂生产线使用的回收溶剂贮存。该公司对于这些溶剂 桶缺乏有效的控制，对于贮存的溶剂缺少适当的检测，对于溶剂桶的清洁过程也没有进 行验证。 一部分被杀虫剂污染的原料药被供给了在另一地址的厂进行最后的制剂生产，这就导致 2
FDA清洗验证检查指南 I．引言 自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II．背景 对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。
Cleaning Validation for the 21st Century: Overview of New ISPE Cleaning Guide 21世纪的清洁验证：新版ISPE清洁指南概述 By Andrew Walsh 本文为正在起草中的ISPE清洁指南概述。该指南将为实施清洁工艺与验证提供一种基于科学与风险的方法。 介绍 ISPE和制药界的代表一起合作开发出一种基于科学和风险的方法来避免交叉污染，并通过 各种案例来确定进行清洁验证的范围和程度。 本ISPE指南“基于科学和风险的清洁工艺开发和验证”将会使用基于科学和风险的方法，依照ICH Q7-Q10、FDA的21世纪cGMPs、FDA的PAT倡议、FDA的工艺验证指南，以及 统计学方法“六西格玛”和“卓越运营”中的新原理，来描述如何实施清洁程序。本指南也将描述如何实施符合FDA、EMEA和MHLW监管期望的清洁程序。参与编写本指南的全 球化团队包括参与原料药，临床用药品，药品和生物制品生产的清洁、清洁验证、质量保证、毒理学以及六西格玛的专业人士，以及FDA的代表。 背景 清洁验证是药品、生物制品、保健品以及医疗器械等行业所必须进行的工作。不论是从监 管还是行业的立场来看，清洁验证都被认为是一项能够使产品交叉污染受到控制，保证患 者安全性和产品质量的重要工作。 在众多cGxP合规要求的大环境下，清洁验证已经成为一项必须要投入大量资源和时间来 持续进行的活动。就拿一项简单的项目管理分析来说，一个生产多种产品，拥有多套设备，使用多套清洁规程的车间进行清洁验证很可能将需要数年时间来完成。考虑到生产企业不可能每一天都安排和实施清洁验证的事实，以及各种支持性工作诸如方法开发、方案撰写、实验室分析以及完成报告的需要，清洁验证将消耗企业相当可观的时间与资源。
医疗器械产品清洗过程确认检查要点指南（征求意见稿） 医疗器械产品由于生产环境、生产过程、原材料、人员等原因，往往不可避免的带有一些污染物，有必要对产品进行清洗。对于使用前需要灭菌或消毒的产品，清洗就是利用液体溶剂按照一定的程序除去产品上的污染物，减少产品灭菌前的初始污染，以保证产品最终灭菌或消毒效果。 产品清洗过程确认就是通过适宜的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洗后的产品，能始终如一地达到预定的清洗效果。为了避免产品清洗后再污染，减少灭菌前初始污染菌，还应当考虑并确认清洗后产品的干燥、初包装封口等环节，本检查指南未包含该部分容。 本检查指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械产品清洗过程及工艺确认的了解，提高全市医疗器械监管人员对产品清洗过程确认监督检查水平。同时，为医疗器械生产企业开展产品清洗过程确认提供参考。 当相关法规、标准、检查要求发生变化时，应当重新讨论以确保本检查指南持续符合要求。 一、适用围 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及产品清洗过程确认检查的参考资料。 本检查指南适用于使用前需灭菌或消毒产品清洗过程确认，给出
了产品清洗工艺应当考虑的因素、过程确认的流程及要求。 二、检查要点 （一）清洗过程及过程确认应当考虑的因素 对于确定的产品，清洗效果取决于清洗的过程。企业应当根据产品的生产工艺及污染情况，选择适宜的清洗工艺，必要时可分阶段清洗，但应当确认各阶段的清洗工艺。 企业在选择产品清洗工艺及过程确认时应当考虑以下方面： 1.产品的污染 应当结合生产工艺分析评价各阶段的污染源，并评价由此可能带来的污染及污染程度。应当针对不同的污染采取适当的方式，使其污染程度减少到可接受水平。 2.清洗方法的选择 清洗方法的选择一般应当考虑产品的材料、结构及清洗需要达到的效果等方面。 医疗器械产品常见的清洗方法有手工清洗、自动化清洗，以及两种方法的结合。这两种清洗方法在实际生产中应用很广。手工清洗方法主要是手工持清洗工具，按预定的要求清洗产品。常用的清洗工具一般有能喷洒清洗剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。自动清洗方法是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洗过程的方式。常见的有超声波清洗、高压喷淋清洗等。由于手工清洗时，不同人员间存在一定的个体差异，而导致清洗工艺存在一定的不可控性，因此条件允许时应当尽量采取自动清洗方式。手工清洗时，应当
第四节设备的清洁验证 关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。 考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。 设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。 设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程 序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。 一、设备清洁验证中常用的术语 ①人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理 学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 ②允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 ③活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他 生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤ 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。 一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。 二、验证设计 在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。 清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。 大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)，原因之 一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。 制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表， 得到批准后执行。并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作 出评价o APl 允许浓度可根据公式来计 算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的 产品。 (一)验证次数
Contains Nonbinding Recommendations Draft Guidance on Paclitaxel This draft guidance, once finalized, will represent the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the Office of Generic Drugs. Active Ingredient: Paclitaxel Form/Route: Suspension/Injectable Recommended Studies: 2 studies 1. Type of study: Bioequivalence study with pharmacokinetic (PK) endpoints Design: Single-dose, two-way crossover, fasting, in vivo Strength: 100 mg/vial (260 mg/m2 dose administered in 30 minutes) Subjects: Breast cancer patients after failure of combination chemotherapy for metastatic disease or relapse within 6 months of adjuvant chemotherapy Additional comments: a.Submission of a Bio Investigational New Drug Application (Bio-IND) is required prior to the conduct of a bioequivalence in vivo study for a cytotoxic drug product such as paclitaxel (see 21 CFR § 320.31). b.The pivotal bioequivalence study should be conducted using test product manufactured on the proposed commercial scale. c.If the patient’s health status prevents fasting, the sponsor may provide a non- high-fat diet during the proposed study provided that both study periods are conducted under same conditions. d.If the patient’s health status necessitates a dose reduction or any change in the recommended 260 mg/m2 dose administered in 30 minutes, they are to be withdrawn from the study. e.Patients must have baseline neutrophil counts ≥ 1500 cells/mm3; Patients who experience a severe hypersensitivity reaction to ABRAXANE should not be rechallenged with the drug; Frequent peripheral blood counts are to be performed; Prior therapy should have included an anthracycline unless clinically contraindicated; Female patients should be nonpregnant and non- lactating; Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while receiving paclitaxel injectable suspension, and men should be advised not to father a child while receiving paclitaxel injectable suspension. f.The use of antiemetic prophylaxis is acceptable provided that the patient receives the same prophylaxis in both periods of the study. Analytes to measure: unbound and total paclitaxel in plasma Bioequivalence based on (90% CI): AUC and Cmax for unbound and total paclitaxel ________________________________________________________________________ Recommended Sep 20121
1 II. 背景 (2) III. 分析方法的类型 (3) A. 法定分析方法 (3) B. 可选择分析方法 (3) 3 C. 稳定性指示分析 (3) IV. 对照品…………………………………………………………………………… 4 A. 对照品的类型 (4) B. 分析报告单 (4) C. 对照品的界定 (4) V. IND 中的分析方法验证 (6) VI. NDA, ANDA, BLA 和PLA 中分析方法验证的内容和格式 (6) A. 原则 (6) B. 取样 (7) C. 仪器和仪器参数 (7) D. 试剂 (7) E. 系统适应性实验 (7) F. 对照品的制备 (7) G. 样品的制备 (8) H. 分析方法 (8) L. 计算 (8) J. 结果报告 (8) VII. NDA，ANDA,BLA 和PLA 中的分析方法验证 (9) A．非法定分析方法 (9) 1．验证项目 (9) 2. 其它分析方法验证信息 (10) a. 耐用性 (11) b. 强降解实验 (11) c. 仪器输出/原始资料 (11) 3．各类检测的建议验证项目 (13) B．法定分析方法 (15) VIII. 统计分析………………………………………………………………………… 15 A. 总则 (15)
C. 统计 (16) IX. 再验证 (16) X. 分析方法验证技术包：内容和过程…………………………………………… 17 A. 分析方法验证技术包 (17) B. 样品的选择和运输 (18) C. 各方责任 (19) XI. 方法……………………………………………………………………………… 20 A. 高效液相色谱(HPLC) (20) B. 气相色谱(GC) (22) C. 分光光度法，光谱学，光谱法和相关的物理方法 (23) D. 毛细管电泳 (23) E. 旋光度 (24) F. 粒径相关的分析方法 (25) G. 溶出度 (26) H. 其它仪器分析方法 (27) 附件A：NDA，ANDA，BLA 和PLA 申请的内容 (28) 附件B：分析方法验证的问题和延误 (29) 参考文献…………………………………………………………………………………… 30 术语表……………………………………………………………………………………… 32 This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持 原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications.
美国FDA高纯水系统检查指南 注释：这份文件是检查员和其他FDA人员的参考资料。这份文件不约束FDA,不授予任何人任何权力、特权、利益或豁免权。 这份指南主要从微生物方面讨论对用于药物制剂和原料药生产的高纯水系统的检查及评价。它也涉及了对不同类型系统的设计及一些与这些系统相关问题的检查。如同其它指南一样，它并不是包含一切的，但是提供了对高纯水系统的检查和评价的背景及指导。微生物实验室的药物质量控制检查指南（1993， 5月）提供了另外的指导。 1、系统设计 系统设计的一个基本考虑因素是所生产产品的种类。对于注射剂关注的是热原，这就需要使用注射用水。注射用水适用于产品配制，以及成分和生产设备的最终清洗。蒸馏和反渗透膜过滤是USP中列出的生产注射用水的唯一可接受方法。但是，在原料药和生物技术及一些国外公司中，超滤由于可以使内毒 素量减到最少而用于那些针用原料药中。 对于一些眼科药物如眼用冲洗液和一些吸入产品如吸入的无菌水是有热原规定的，我们希望它们的配制使用注射用水。但是对于大多数吸入剂和眼科用 药，它们的配制中使用纯化水。纯化水也适用于外用药、化妆品和口服制剂。 设计的另一个考虑因素是系统温度。我们发现热（65-80℃）系统能自身消毒。虽然公司采用其它系统的花费可能较低，但维护、检测和潜在问题的花费比能源节省的花费要大得多。系统是否循环或单向也是设计中的一个重要考虑因素。明显地，持续流动的水受高水平污染的可能性较低。一个单向水系统基本上是一个死角。最后，可能最重要的考虑因素是风险评估或要求的质量水平。同时也应该认识到不同的产品要求不同质量的水。注射剂要求无内毒素的高纯水。外用和口服制剂要求较低纯度的水，并无内毒素要求。即使对于外用和口服制剂也有许多因素决定了不同质量的水。比如，抗酸剂中的保护剂并不是总是有效的，因此必须制定严格的微生物限度。质量管理部门应该评估使用他们系统的水生产的每一个产品，并确定在微生物最敏感的产品基础上建立的微生物纠偏限度。替代系统中严格的微生物限度，厂家在敏感药物的生产过程中可能增加去除微生物的步骤。 2、系统验证 高纯水系统验证用到的一个基本参考材料是第4号注射剂相关技术报告，题目是“注射用水系统验证的设计理念”。简介提供了指导，提到“验证经常涉及适当挑战性试验，但水系统中引入微生物是不合适的；因此，信心是建立在微生物质量的定期检测和特定检测点的监测设备的安装基础上，以确保整个 系统正常运行及连续履行它的预定功能”。 验证报告的审核或高纯水系统验证中，要考虑的几个方面。文件应该包括与图纸一致的系统说明。图纸需要标注系统中进水直至使用点的所有装备。也应该标注所有取样点和名称。如果一个系统没有图纸，通常是否定的。如果没有图纸，系统如何验证？质量控制经理或微生物检测人员如何知道在哪里取样？在那些没有更新图纸的设施检查过程中，通常会发现几个严重的问题。图纸要每年与实际系统比较以确保它的准确性，去发现系统无报告的变更和确认已报 告的变更。 在所有设备和管道已确认正确安装和按照说明运行时，水系统验证的初始阶段开始了。在这个阶段，要制定操作参数、清洗消毒程序及频率。在纯化过程的每一个步骤后和每个使用点都要每天取样，并持续2到4周。使用点的取样程序应该反映取样过程，例如，如果通常加上一根软管，就应该在软管末端取样。如果SOP要求在那个使用点用水前冲洗管线，那么取样要在冲洗后进行。在2-4周结束时，公司应该进一步完善了水系统操作SOP。 水系统验证的第二阶段是证明当按照SOP操作时，系统能持续地生产符合要求的水质。取样与初始阶段方式、周期相同。这个阶段结束时，数据证明系 统能稳定生产符合要求的水质。 验证的第三阶段是证明当水系统按照SOP运行较长时间，它能稳定生产符合要求质量的水，如原水质量的任何变化将影响运行，并会影响最终水质，这将在这个验证阶段进行考察。要按照日常监控程序和频率进行取样。对于注射用水系统，每天至少对一个使用点进行取样，所有用水点每周都能取样。当公 司获得了全年有价值的数据后，水系统验证完成。 然而以上验证计划并不是系统验证的唯一方法，它仅包含了水系统验证的要点。首先，必须有数据支持SOP。第二，必须有数据证明SOP有效，而且系统能稳定地生产满足要求的水。最后，必须有数据证明原水季节性变化不对系统运行或水质产生负面影响。 验证的最后部分是数据的整理，并在最终报告里得出验证结论。最终验证报告必须由负责水系统运行和质量保证的人签名。 一个典型事例是防止系统污染的操作程序失败，非无菌空气在排水后残留在管道里。在图1表示的系统里，当使用点操作结束冲洗洗涤器或连接管排水时，易发生具代表性的问题。在排水后，阀门关闭。如果在下一次使用时，靠近循环系统的第一个阀门先开启，则在排水后残留在管道里的非无菌空气将污染系统。操作程序的解决方法是在使用第一个阀门冲洗管道前必须先开启第二个阀门。
2010版实施指南清洁验证 【技术要求】应根据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程。制定清洁规程时应考虑各种设备的清洁周期、设备的拆卸、清洁剂的选择、清洗方法（包括清洗次序、各种参数等）、清洁效果的确认、设备贮存管理等。验证方案中最关键技术问题为如何确定限度，用什么方法能准确地定量残留量，清洁验证不应采用“不断测试，直至清洁”的方式。 【要点分析】 A. 清洁方法和清洁规程的检查要点 1必须保证清洁效果和重现性 2固定所有可变量，包括： ①设备拆卸程度和装配方法 ②清洁剂名称与成分 ③清洁溶液的浓度、数量和配制方法 ④清洁溶液的温度、流速、接触时间 ⑤清洁各步骤、部位 ⑥已清洁设备的放臵时间 ⑦已清洁设备的保留时间 3清洁规程要点:严密，易懂，可操作 ①拆卸、连接:应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。 ②预洗/检查:应建立相对一致的起始点,以提高随后各步操作的重现性,重点在于检查。 ③清洗:重点在固定各参数,必须明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法,应明确清洁剂的组成,必须规定温度控制的范围、测量及
控制温度的方法。 ④淋洗:目的在于洗去清洁剂。为提高淋洗效率,宜采用多次淋洗的淋洗方法。 ⑤干燥:根据需要决定是否进行干燥。除去设备表面的残留水分可防止微生物生长。 ⑥检查:发现可能的意外,及时发现,便于采取补救措施,而不危害下批产品。 ⑦储存:规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间,以防止再次污染。 ⑧装配:应规定装配的各步操作,附以图表和示意图以利于操作者理解。此外,要注意装配期间避免污染设备和部件。 B. 清洗验证的要求 1建议至少进行连续三批的验证 ①每批生产后按照清洁规程清洁,按验证方案检查清洁效果、取样并化验。重复上述过程三次。三次试验的结果均应符合预定标准。 ②不得采用重新取样再化验直至合格的方法。如检测不合格,应调查原因为清洁方法不当还是人员操作失误等原因。如为清洁方法原因,应重新制定清洁规程,重新取样,进行验证。 2采用已经验证的分析方法。 检验方法应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 3对擦拭取样方法验证 ①棉签擦拭方法需进行回收率验证。 ②取样点的选择应有代表性,考虑取样部位材质、取样面积等因素,应同待检测设备相适应。 4根据具体情况进行再验证 ①在发生各种变更时,需进行评估是否必要再进行清洁验证。
FDA工艺验证指南新旧版透彻比较解读 【整理者提醒】 1-左侧文本为2011年1月最新修订版本，右侧文本为2008年11月草案版本。 2-蓝色文本为修订后文本或者新增加文本。 3-下划线文本是比旧版本增加的部分内容。 4-删除线文本表示该部分存在于旧版本中，在新版本中删除。 5-注释前面加【注释】2字注明。 6-Zhulikou431关于FDA2008年11月草案彻底解读版本可以在丁香园论坛搜索到，欢迎下载阅读、讨论。 7-不得用于商业用途，转载请注明丁香园信息。 8-增加了新旧版本的中文译文。 9-欢迎各位朋友提出宝贵建议，联系邮箱zhulikou431@https://www.doczj.com/doc/1c2755670.html,. Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices Final Version January 2011 Draft 2008 I. INTRODUCTION I. INTRODUCTION 简介
This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (APIs or drug substances), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use to validate manufacturing processes. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。本指南整合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。 This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers to be appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (API or drug substance), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use in validating a manufacturing process. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。本指南整合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。 This guidance aligns process validation activities with a product lifecycle concept and with existing FDA guidance, including the FDA/International Conference on Harmonisation (ICH) guidances for industry, Q8(R2) Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management, and Q10 Pharmaceutical Quality System.2 Although this guidance does not repeat the concepts and principles explained in those guidances, FDA encourages the use of modern pharmaceutical development concepts, quality risk man- agement, and quality systems at all stages of the manufacturing process lifecycle. 本指南将工艺验证活动与产品生命周期概念以及现有FDA 相关指南进行了协调；这些存在的FDA指南包括FDA/ICH指南，Q8(R2)药品研发指南、Q9质量风险管理指南和Q10制药质量体系指南。尽管本指南没有重复上述指南解释的概念和This guidance aligns process validation activities with the product lifecycle concept and with existing FDA guidance.2 2 See the FDA/International Conference on Harmonisation (ICH) guidances for industry: Q8 Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management, and when finalized, Q10 Pharmaceutical Quality System (a notice of availability for the May 2007 ICH draft guidance, Q10 Pharmaceutical Quality System, published in the Federal Register on July 13, 2007 (72 FR 38604)). We update guidance documents periodically. To make sure you have the most recent version of a guidance, check the CDER guidance page at https://www.doczj.com/doc/1c2755670.html,/cder/guidance/index.htm, the CBER guidance page at