扑热息痛原料药生产工艺设计
说明书及附图
学院：化工学院
专业：制药工程1班
年级：07级
设计者：倪宇翔陆帅
指导老师：朱宏吉
一.生产任务：
1.设计项目：扑热息痛原料药生产工艺设计
2.设计规模：年产1000吨，纯度99%的扑热息痛
二.产品介绍及前景展望：
年，产需两旺。目前，
出口国。据中国医药保健品进出口商会的统计数字，我国从2004年以来，扑热息痛原料药出口数量始终保持在4万吨以上，2009年虽遭遇了国际金融危机，但我国出口扑热息痛仍有近5万吨。
以下图表体现了扑热息痛近年来生产情况及前景：
三.厂址选择：
选址：苏州工业园区苏虹路附近。
选址理由：该区域避开了人流集中的闹市区，污染严重的化工区，尘土较大的风沙区等多种对药企有影响的区域。苏州常年风向为东南风，
该地址处于工业园区东南端，正好是上风侧，并且该位置周边环
境清洁干净，保证了药品生产所需环境要求。此处水源丰富，为
生产用水和消防安全提供了保障。临近京沪高速、苏嘉杭高速，
交通便捷，运输方便。工业园区内的工厂能满足药厂的各种原料
消耗。综合经济指标和技术指标，此处适宜建设药厂。
四.生产工艺路线选择：
扑热息痛由对氨基酚乙酰化而得，因此常采用两步法即先制备得中间体对氨基苯酚PAP，中间体再经过乙酰化得APAP即扑热息痛，合成步骤为
起始原料→ PAP → APAP
合成APAP可选择多种化合物作为起始原料，因此有多种合成路线可供
选择。比较廉价的起始原料主要有硝基苯、苯酚和对硝基苯酚钠。各合成路线的差异主要在两步法的第一步，即由起始原料→ PAP
（一）PAP的合成路线
1.以苯酚为起始原料的合成路线
（1）苯酚亚硝化法路线
苯酚在低温下（冷却至-5℃）与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝基苯酚，再经硫化钠还原得到对氨基苯酚
该工艺路线目前研究比较成熟，收率为80%-85%，但还原步骤中硫化钠作为还原剂成本较高。对亚硝基苯酚，可经氧化为对硝基苯酚，但收率不高。
（2）苯酚硝化法路线
在低温冷却下由苯酚直接硝化得对硝基苯酚，再经铁粉还原得到PAP 中间体
该合成路线中，硝化步骤用硝酸和硫酸的混酸作为硝化剂，同时反应产生二氧化氮气体，故而对反应设备要求相对高，释放有毒气体和混酸造成的污染，也有一定的处理困难。
（3）苯酚偶氮法路线
苯酚与苯胺重氮盐在碱性条件下偶联生成偶氮化合物。偶氮化合物酸化的对羟基偶联苯，钯/碳为催化剂在甲醇溶液中氢解得PAP
该方法原料易得，收率较高，达95%-98%，所用的苯胺可以在氢解后回收套用。缺点是，中间体对羟基苯胺须在甲醇中氢解，催化剂钯/碳较为昂贵，故而从成本考虑不理想。
2.以硝基苯为起始原料的合成路线
硝基苯是廉价易得的化工原料，所以原料来源和成本较低。硝基苯可
用铝屑还原、电解或催化氢化等方法直接制成PAP，经乙酰化得产品。（1）金属还原法路线
该法是在稀硫酸中，用铝粉将硝基苯一步还原为PAP。目前辽宁抚厩友谊化工厂已用该法进行工业化生产，国外也有工业化生产装置。生产成本低，设备简单，生产周期短。但铝粉耗量大，副产物为Al(OH)3,过滤是个问题。
（2）电解还原法路线
该法在80-90℃下，以20%-30%硫酸作介质，加入少量表面活性剂，通过电解使置于阴极上的硝基苯还原生成PAP
该法操作简单、流程短、产品纯度高、克服了环境污染问题，国内一些研究单位展开了技术研究，由于技术难度高，生产控制要求严格，电耗大，目前我国尚未实现工业化。
（3）催化氢化法路线
该法用铂-碳为催化剂，在10%-20%的硫酸水溶液中进行反应，同时加入阳离子表面活性剂（如十二烷基三甲基氯化铵）作为分散剂，以硅藻土、硅胶、沸石分子筛、活性炭等为载体，也可用钯、铑、铱和钌等其他铂族金属作催化剂。另外，也可将铂与钯、铑、铱、钌及金并用，有无载体都可。反应条件为:70-110℃，0.1-1Mpa
一般采用有机酸和稀硫酸、醇等为反应溶剂，加入表面活性剂和相转移催化剂来增加硝基苯在溶剂中的溶解度。加入水溶性有机溶剂来减少水油两相的混溶，从而使反应的选择性增大。反应后用固体吸附剂来吸附未
溶解的硝基苯。
该法流程短，设备也不难解决，催化剂能够重复使用，催化剂较为贵重，但总体上的生产成本经济合理，已经用于工业化生产。
3.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线
该路线制备简捷，技术成熟，适合工业化生产，但收率低，产品质量不稳定，铁屑-盐酸还原步骤产生大量的铁泥，在“三废”处理上存在许多问题，而且相较于硝基苯，对硝基苯酚的价格较昂贵，国外许多国家已经淘汰此法。
（二）PAP合成APAP
相比较于PAP的合成，由PAP合成APAP路线较为固定均为乙酰化，即由对氨基酚与醋酸或醋酐在加热下脱水，反应生成扑热息痛。
综合对比各条工艺路线，并且结合实际的设计任务，决定选择以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚，然后酰化得到对乙酰氨基酚（APAP）。
五.工艺流程图：
（一）扑热息痛工艺流程框图：
1.以对硝基苯为原料制备对氨基苯酚的工艺流程框图
2.对乙酰氨基酚的制备工艺流程框图
（1）酰化
（2）精制
（二）扑热息痛带控制点的工艺流程图：
（见附图）
六.最佳工艺条件：
以硝基苯为原料,加氢合成对氨基苯酚,在不分离出对氨基苯酚的情况下,乙酰化直接合成了扑热息痛,获得的最佳工艺条件为:
①加氢反应温度为90 ℃；
②加氢液硫酸浓度为10%；
③加氢液的水油比5∶1；
④最佳催化剂用量为硝基苯重量的1%；
⑤乙酰化试剂乙酐与乙酸最佳比为2∶1；
⑥乙酰化最佳温度为100 ℃。
七.相关资料数据：
（一）原料及产品物性：
1.硝基苯无色或微黄色具苦杏仁味的油状液体，分子式C
6H
5
NO
2
。分子量
123.11，相对密度1.205，熔点5.7℃，沸点210.9℃，闪点87.78℃，自燃点482.22℃，蒸气密度4.25，蒸气压0.13kPa。难溶于水;，易溶于乙醇、乙醚、苯和油，遇明火、高热会燃烧、爆炸，与硝酸反应剧烈。
2.对氨基苯酚分子量109.13，外观白色或淡黄色结晶，相对密度1.290，熔点184～186℃，沸点284℃。
3.对乙酰氨基苯酚又名醋氨酚，简称APAP，药物名扑热息痛。它是一种
白色或类白色的结晶或结晶粉末，无臭，味微苦，分子量151.16，相对密度1.293，熔点169～170．5℃。溶于甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯，易溶于热水，几乎不溶于冷水和石油醚。
4.10%的稀硫酸密度为1.07g/ml，冰醋酸的密度为1.049g/ml。
（二）生产规模及工作制度：
年产1000吨纯度为99%的扑热息痛，全年工作日300天，24小时生产。
八.物料衡算：
1.基本运算（本部分内容由陆帅完成）：
按任务要求每天需要生产量=年产量/生产天数=1000*99%/300=3.3吨，此为对乙酰氨基酚精制后的量
已知APAP精制过程中有3%的损耗
则酰化生成的APAP量为3.3/97%=3.4吨
酰化过程中PAP合成APAP的转化率为83%
则进入酰化罐的PAP量为(3.4×109.3)/(151.6×83%)=2.96吨
催化氢化生成的PAP转移进酰化罐的损耗为2%
则催化氢化生成的PAP量为2.96/98%=3.02吨
催化氢化过程中硝基苯的转化率为54%
则每天需要投入的原料硝基苯质量为(3.02×123.11)/(109.13×54%)=6.3吨。
2.设备选型（本部分内容由倪宇翔完成）：
本设计合成步骤中催化氢化反应与酰化反应时间均为4小时左右，催化氢化反应时间略长，故设计每天投料4次，每隔6小时投一次料，即每次投入的原料硝基苯质量为6.3/4=1.575吨，每次进入酰化罐的PAP量为2.96/4=0.74吨。
（1）氢化还原罐的选择：
按硝基苯与10%稀硫酸配料比为1：1算，催化剂用量为硝基苯用量的1%，则氢化罐的体积主要取决于硝基苯与稀硫酸的体积。
1.575吨硝基苯的体积为1575/1205=1.31m3
1.575吨稀硫酸体积为1575/1070=1.47m3
加上催化剂等其他物质的体积，一次处理量约为3m3，以此选择一个5m3的氢化还原罐即可满足生产要求。
（2）酰化罐的选择：
按冰醋酸与PAP质量比2:1算，酰化罐的体积主要取决于冰醋酸与PAP 的体积。
0.74吨PAP的体积为740/1290=0.57m3
0.74×2=1.48吨冰醋酸的体积为1480/1049=1.41m3
一次处理量约为2m3，考虑到酰化时间短于氢化还原时间，故选择两个3m3的酰化罐以满足生产。
（3）结晶罐的选择：
结晶罐的选择分为两部分：还原步骤中结晶罐的选择和精制步骤中结晶罐的选择。
还原步骤中考虑到冷却结晶时间较长，可以选择3-4个2m3的结晶罐以提高生产效率
精制过程中由于冷却结晶时间足够，故选择一个2m3的结晶罐即可满足生产要求。
（4）其它设备的选择：
具体选型依据附图中带控制点的工艺流程图（倪宇翔制）和设备参数表（陆帅制）。
九.三废处理：
1.主要三废：
以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚的方法主要三废为废水，该法以铁粉为还原剂，生产过程中会产生大量含酚、胺的铁泥和污水，污染较严重。扑热息痛制药废水主要含对乙酰氨基苯酚、对氨基苯酚、偶氮化合物、醋酸等。
2.废水治理方法：
目前处理扑热息痛制药废水处理方法有混凝沉淀、膜过滤、厌氧生化处理、好氧生化处理等方式组合的工艺，本次设计采用厌氧——两级好氧为主的工艺处理扑热息痛制药废水。工艺流程图如下：
3.主要处理构筑物及设计参数：
（1）格栅间及集水池
格栅间及集水池外围尺寸为4.0m×5.0m，集水池深4.5m。格栅间及集水池设人工格栅1套,长轴液下泵2台，流量47m3/h，扬程11m,功率4kW,1用l备。液位连锁开停。
（2）匀质调节池、事故池和中和池
为了节省占地﹑便于布置,匀质调节池、事故池和中和池合建,外围尺寸为25.0m×10.0m,池深4.5m,匀质调节池容积按16 h水量计,分2格；事故调节池容积按6h水量计；中和时间按2Omin水量计。
（3）升流式厌氧反应池
升流式厌氧反应池外围尺寸为16.0m×16.0m，池深为8.0m。COD容积负荷为6 kg/(m3·d)，COD去除率为70％。反应池分成2个系列，每系列尺寸为16.0m×8.0m；每系列分成2格，每格尺寸为8.0m×8.0m。反应池构造为底部脉冲式配水，中部为悬浮污泥反应区，上部为三相分离器。
（4）曝气池、初沉池
为了节省占地、便于布置，曝气池与初沉池合建。曝气池外围尺寸为16.0m×28.0m，池深为4.5m。曝气池分成2个系列，单系列尺寸为16.0m ×14.0m，采用微孔曝气器充氧。曝气量为30m3/min。COD容积负荷为1.5 kg/(m3·d)，混合液悬浮固体的平均质量浓度为3.0L,COD去除率为80％。
由于与曝气池合建，为配合曝气池尺寸，初沉池采用平流式沉淀池，外围尺寸为16.0m×8.0m，池深为3.0m，分成2格，每格尺寸为16.0m×4.0m，污泥回流量为22 m3/h，设潜污泵2台，1用1备，流量25m3/h，扬程8m，功率1.5 kW，行车式泵吸排泥机l套。驱动功率0.55kW×2，泥泵功率2kW ×3。
（5）接触氧化池、二沉池
为了节省占地、便于布置，接触氧化池和二沉池合建。接触氧化池外围尺寸为16.0m×10.0m，池深为4.5m。COD容积负荷为0.9 kg/(m·d)，COD 去除率为80％。接触氧化池分成2个系列，单系列尺寸为10.0m×8.0m，设组合式填料，填料区高3m,采用微孔曝气器充氧，曝气量为6m3/min。
由于与接触氧化池合建，配合接触氧化池尺寸。二沉池采用平流式沉淀池，外围尺寸为16.0m×8.0m，池深为3.0m，分成2格，每格尺寸为16.0m ×4.0m。设行车式泵吸排泥机1套，驱动功率0.55kW×2，泥泵功率2kW×3。（6）砂滤、活性炭过滤
设砂滤罐2台，处理水量每台30m3/h。直径1.6m，高2.9m；活性炭过滤器3台，处理水量每台20m3/h，炭层高1.6m，直径1.6m。
十.参考文献：
【1】张秋荣，施秀芳《制药工艺学》郑州大学出版社
【2】计志忠《化学制药工艺学》化学工业出版社
【3】李国庭等《化工设计概论》化学工业出版社
【4】严新焕，许丹倩，怀哲明，徐振元·扑热息痛合成工艺研究·中国现代应用药学杂志，2000年2月第17卷第1期
【5】曾秋勇·扑热息痛制药废水处理工程设计
【6】朱宏吉，张明贤《制药设备与工程设计》化学工业出版社
【7】元英进，赵广荣，孙铁民《制药工艺学》化学工业出版社
【8】徐铮奎·我国对氨基酚产量激增—PAP市场前景看好·中国制药信息2010年第26卷第2期二、在任何事情上都不要觉得自己受了多大的委屈，哭哭啼啼和别别扭扭改变不了糟糕的现状。心子开一点，认真地该干啥干啥，反倒走得顺畅许多。扛得住多少东西，最后就会得到多少东西，大致就是这么个理儿吧。
三、生命本没有意义，你要能给他什么意义，他就有什么意义。与其终日冥想人生有何意义，不如试用此生做点有意义的事。
四、爱怕沉默。太多的人，以为爱到深处是无言。其实，爱是很难描述的一种情感，需要详尽的表达和传递。
五、有些路，只能一个人走。
六、有一种落差是，你配不上自己的野心，也辜负了所受的苦难。
七、有些决定，只需要一分钟，可是，却会用一辈子，去后悔那一分钟。
八、“忽然想通了”,这五个字说来简单，要做到可真不容易。我佛如来在菩堤树下得道，就因为他“忽然想通了”.达摩祖师面壁十八年，才总算“忽然想通了”.无论什么事，你只要能“忽然想通了”,你就不会有烦恼，但达到这地步之前，你一定已不知道有过多少烦恼。
九、如果他总为别人撑伞，你何苦非为他等在雨中。
十、我对前任的感觉很简单，哪怕他的女朋友来我面前秀恩爱，我也不会觉得烦。就像在看别人吃一碗很香的卤肉饭，吧唧嘴巴弄得很大声，但我自己心里是明白的：我吃过那种饭，其实没那么好吃。
十一、为什么我们总是不懂得珍惜眼前人？在未可预知的重逢里，我们以为总会重逢，总会有缘再会，总以为有机会说一声对不起，却从没想过每一次挥手道别，都可能是诀别，每一声叹息，都可能是人间最后的一声叹息。
十二、我在最好的时候碰到你，是我的运气。可惜我没时间了。想想，说人生无悔，都是赌气的话。人生若无悔，那该多无趣啊。我心里有过你。可我也只能到喜欢为止了。
十三、我说不出来为什么爱你，但我知道，你就是我不爱别人的理由。
十四、当你在转圈的时候，这个世界很大，当你勇往直前，这个世界就很小。
十五、现在男女之间的恋爱，总是答应太快，结果分手也快。人性的规律是容易得到的就容易放弃。凡是通过努力得到的，不管是感情还是物品，都会使人顿生珍惜之感。所以在感情上，当
有人追求时，内心的一份矜持是必要的，即使心里很爱，也需要给追求者时间和难度，这样两人走到一起才会珍惜感情、地久天长。
十六、我从来不会在分手很久后才会哭，因为不值。
十七、高兴呢，就允许自己高兴一天；难过呢，也允许自己难过一天。关键是这一天过去了，你得继续往前走。
十八、对于世界而言，你是一个人；但是对于某个人，你是TA的整个世界。
十九、我们渐渐的放开了对方的手
二十、为爱投入不应该被苛责，只是忘记自己却是爱情里的最大弊病，也许，爱情里最好的状态不是牺牲与忍让，而是站在可以看到彼此的位置里，在对方的眼里可以看到最真实的自己。二十一、人生一世，总有个追求，有个盼望，有个让自己珍视，让自己向往，让自己护卫，愿意为之活一遭，乃至愿意为之献身的东西，这就是价值了。
二十二、“做自己”很难，但更难的是遇到能接受你“做自己”的人。
二十三、只有在你最落魄时，才会知道谁是为你担心的笨蛋，谁是形同陌路的混蛋。
二十四、老天在送你一个大礼物时，都会用重重困难做包装。
二十五、很奇妙的一种感觉是，曾经的陌生人，突然之间成为了你的整个世界。我们不可能再有一个童年；不可能再有一个初中；不可能再有一个初恋；不可能再有从前的快乐、幸福、悲伤、痛苦。昨天，前一秒，通通都不可能再回去。——生命原来是一场无法回放的绝版电影！
二十六、有时阳光很好，有时阳光很暗，这就是生活。
二十七、再多的“我爱你”也抵不过一句“分手吧”
二十八、失望，有时候也是一种幸福。因为有所期待，所以才会失望。因为有爱，才会有期待。所以纵使失望也是一种幸福，虽然这种幸福有点痛。
二十九、当生活给你设置重重关卡的时候，再撑一下，每次地咬牙闯关过后，你会发现想要的都在手中，想丢的都留在了身后。
三十、人生没有真正的绝望。树，在秋天放下了落叶，心很疼。可是，整个冬天，它让心在平静中积蓄力量。春天一到，芳华依然。只要生命还握在手心，人生就没有绝望。人有悲欢离合，月有阴晴圆缺。一时的成败得失对于一生来说，不过来了一场小感冒。心若累了，让它休息，灵魂的修复是人生永不干枯的希望。