网络药理学在现代中医药研究中的应用
20141462 14硕士7班
【摘要】：本文简要介绍了网络药理学的科学概念，分析网络药理学的特点，以及中药的作用特征，阐释两者结合的必要性以及优越性，综述了网络药理学在中药研究领域中的应用，并对其在中药研究中存在的问题进行阐明分析，最后对网络药理学与中药研究相结合推动中药发展作出了展望。
关键字：网络药理学、中药研究、应用现状
中医药具有几千年的用药经验及50年的现代研究基础，是发现和创制新药的重要源泉。中药是防病治病的物质基础，也是祖国传统医学传播的重要载体，蕴含着丰富的科学内涵和实用价值。中药具有多成分、多靶点、多途径的复杂作用特征，这种复杂性使得中药药效物质基础不明确、作用机制不清楚、中药和中药材质量难以控制、缺乏科学合理有效的药效和安全性评价体系，从整体到组织器官、细胞和分子水平都很难进行全面系统地研究[1]。这些大大限制了我国中医药的现代化和国际化的进程。但是近10 年来，随着现代基因组学、蛋白质组学、代谢组学等“组学”理论的发展，系统生物学视角的引入以及生物信息学的应用[2-3]。网络药理学应运而生。
1.网络药理学的科学理念
网络药理学是基于系统生物学的理论，对生物系统的网络分析，选取特定信号节点进行多靶点药物分子设计的新学科[4]。网络药理学认为生命是一个复杂的过程和体系，疾病是由多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的基因、
蛋白引起的基本生理和病理现象[5]。网络药理学融合了系统生物学和多向药理学的思想，将生物学网络与药物作用网络整合，分析药物在网络中与节点或网络模块的关系，由传统寻找单一靶点转向综合网络分析[4]。
目前，网络药理学的研究思路通常分为两类：一是根据公共数据库和公开发表的已有数据，建立特定药物作用机制网络预测模型，预测药物作用靶点，并从生物网络平衡的角度解析药物作用机制。如Gu J等[6]运用虚拟筛选和网络预测技术对大黄二蒽酮A、大黄二蒽酮C、番泻苷C等几种从未报道过具有抗2型糖尿病作用的成分进行预测并获得成功。二是利用各种组学技术以及高内涵和高通量，采用生物信息学的手段分析和构建药物-靶点-疾病网络，建立预测模型，进而解析所研究药物的网络药理学机制[7]。如运用网络靶标预测中药方剂六味地黄丸食欲治疗的疾病和机制[8],以及对复方丹参方的网络药理学研究[9].
2.中医药与网络药理学的联系
中医治病注重辨证论治，强调从整体把握病因、病机的传变规律; 而方剂配伍则注重“君臣佐使”，通过多味中药的互相配合来实现对机体失衡状态的修正。中医药学的这些理念体现了多成分、多靶点及系统调控的思想，与网络药理学的研究思路有许多相似之处[10]。借鉴经典网络药理学的方法，研究者可以从临床典型证候患者的组学信息中可构建证候对应的生物网络，即“病-证相关网络”进而从单味药及传统方剂中可发现有效成分组，进而针对多靶标设计，发现中药新药。
3.网络药理学与中医药的结合
3.1网络药理学与中医证候生物学基础研究
中医学的基本特点在于整体观和辩证论治, 以病证结合、方证相应, 即“病证方”结合的诊疗模式为特色。证候是中医学整体观、辨证论治、复方干预这一特色诊疗体系的核心内容。从辨证论治的思维过程来看，病-证-方对应关系是一个动态演变的辨证统一过程，优势在于从整体把握人体功能状态，注重宏观表征对机体状态进行认知和分类，然而也存在主观性较大等局限，如何建立起符合中医自身规律的临床疗效评价方法和标准，是目前现代中医发展遇到的一个瓶颈。在此情况下，网络药理学应运而生，其不仅是一种新药研发的方法，更适合中医病-证-方对应关系的研究思路[11]。
何小娟[12]等基于寒热症候分类的类风湿性关节炎（RA）疾病建立了蛋白质与蛋白质相互作用的网络，并发现其药物靶标，从反向论证其药物疗效。从收集完备的数据集合用于构建病-证-方对应关系网络[13]出发，构建关系网络后，在利用细胞模型、动物模型对病-证-方对应关系等各层面的靶点和病理通路进行实验验证[14]。基于网络药理学的病-证-方对应关系能够从宏观体征、病理机制、中药药效物质基础等多靶点、多途径、多层面进行综合分析，形成全面的评价体系与策略。
3.2网络药理学与中药药效物质基础的研究
中药药效物质是指中药及复方中发挥药理作用的化学成分体系, 是中药质量控制的基础, 也是中药现代化的核心。中药具有多成分、多靶点、多途径的复杂作用特征，成分间、靶点间、环节间客观存在着密切联系、相互协同与制约的复杂网络。在网络药理学中, 基于药物与药物之间在结构、功效等方面的相似性,
可以构建药物
?药物网络, 对药物进行功效预测及对功效进行化学成分的预测。网络药理学的这种方法也能应用到中药有效成分的功效预测及药效物质化学组分分析。基于中药药效物质的网络属性, 李梢等[15]利用网络靶标的方法,从方剂中预测有效成分或组合。“网络靶标”指的是将病证生物分子网络当作靶标，由此设计和预测最佳的药物干预方式，也就是将病证、方药映射于生物分子网络，然后在网络上对病证与方药的关系进行计算分析，从而快速、高效地发现中药药效物质，并进行组方用药的理性设计。王耘等[16]整合已有的中药药效物质, 并利用细胞信号通路数据库、代谢网络数据库和基因调控网络数据库等构建了中药功效分子网络, 该复杂网络从分子层次上揭示中药药效物质基础, 网络节点表示中药化学成分和机体内源性成分, 网络的边表示基于生物化学反应的各成分间相互作用关系。这些研究从网络的角度预测、理解和阐明中药的药效物质, 对于中药药效物质基础的深入研究给予了很好的借鉴和启示。
3.3网络药理学与中药方剂配伍理论的研究
传统方剂组方遵循君臣佐使、七情和合等配伍原则。方剂配伍规律的现代研究不仅能为中医药理论的创新发展提供科学依据,同时也能指导新药研发与临床合理用药。近年来，方剂配伍规律研究经历了从饮片到组分、从体外到体内、从单一方法到多学科技术融合的历程，在不同层次和不同方向上均取得了显著进展。如陈竺等在分子水平阐述了复方黄黛片中3种有效成分配伍治疗急性早幼粒细胞白血病的协同增效机制[17]。网络药理学为从系统层面考察方剂配伍规律,阐明多成分、多靶点、多途径作用模式提供了新的切入点。通过分析不同配伍情况下生物网络的应答变化,比较方剂中多种药效物质对关键节点和功能模块的作用强
度差异,可以总结出方剂药效物质的协同作用类型(包括增效、减毒等),从新的角度揭示方剂配伍原则的科学内涵。
3.4网络药理学与中药药理学作用机制的研究
中医药现代化的研究离不开对中药作用机制和作用规律的揭示。中药复方的疗效是由其组成的各种药效物质之间及其与机体大分子之间相互作用的结果。中药及其复方的多成分决定了其作用的多靶点和多环节,不同组分对不同环节起作用, 最终表现出有利于机体的变化。网络药理学是研究多靶点干预疾病网络,达到理想药物疗效的理论[18]。所以网络药理学的给药思路和中药的复方给药本质殊途同归, 网络药理学的技术方法能很好的应用于中药作用机制的研究。
近年来，以基因组学、蛋白质组学和代谢组学为代表的“组学”技术已在中药作用机制研究中得到了一定应用。但如何分析这类高通量组学信息，从中抽提隐含信息和科学规律，一直是研究难点所在。网络药理学为充分利用组学数据,刻画中药多靶点多途径作用机制提供了新的方法。在已有的疾病生物网络基础上，通过比较分析中药作用前后生物网络结构与动力学特性的变化,有助于辨析中药的直接作用和间接作用。
3.5网络药理学与中药方剂毒理学的研究
安全性是药品属性的基本要素之一, 中药也不例外。中药方剂毒理学是研究中药及中药复方用药后对机体产生的不良反应。中药现代化和国际化的客观现实, 使得中药方剂毒理学的研究也显得越来越重要。网络毒理学是在理解
“毒性（副作用）-基因-靶点-药物”相互作用网络的基础上，通过网络分析，来推测和判断药物的毒副作用，在复杂系统中寻找产生不良反应的物质，为药物安全性提供理论依据和技术支持。
范晓辉等[19]认为，网络药理学的相关技术，通过基因、蛋白、化合物和毒性反应之间的网络构建，在复杂体系中寻找毒性物质，预测一致化合物的毒副作用。如周明眉等[20]利用代谢网络分析方法对马兜铃酸的肾毒性进行了研究，建立了中药整体、动态的药物毒性评价方法。
3.6网络药理学与中药复方新药的开发
网络药理学从整体的、系统的角度去探索药物?疾病的关联性，发现生物网络上的药物靶标，明确药物治疗疾病的机制，其宗旨实质上是一种新药研发的策略。采用网络药理学发现新药的方法主要有两种形式，一是“老药新用”方式，二是通过挖掘网络中关键节点和功能模块，研发单分子多靶点药物或多分子多靶点的复方制剂[21]。中药蕴含着巨大的新药创制潜力，传统方剂是发现多靶点药物的不竭源泉。按照中药作用的基本特点，建立中药药效成分网络、药效成分靶点网络、药效成分证候网络等，探讨多成分、多靶点、多环节的调整整合与优化，将为基于中药的药物研发提供新的思路。
4.网络药理学在中药研究中存在的问题
尽管网络药理学在中药研究中已取得了一定进展，但亦存在一些问题。如通过网络药理学获得的实验数据处理需要专门的分析软件，加大了科研的难度。又如，网络药理学需要建立复杂网络模型，该模型能否很好说明中药多成分、多途
径、多靶点的关系，能否满足中药复杂体系研究的需求，是摆在网络药理学应用中严峻挑战。再如，网络药理学研究由于针对中药复杂体系，需要从多成分多途径多靶点阐释中药，相对传统药理学中单成分（或少成分）&单途径（或少途径）&单靶点（或少靶点）的研究工作量大的多，单个研究团队，尤其是实验条件较差或研究经费不太充足的研究团队，恐难开展和完成，因此，网络药理学目前在全国的推广还很有限
[22]。
5.展望
过去10年间,网络生物学和网络药理学的发展为基础医学和药物治疗学的革新提供了新的方向，并带动了新药发现模式从传统的“单一靶点驱动”向“信号通路驱动”、“网络调控驱动”等方向转变，以研发基于网络调控的创新药物。构建完善的现代中药创制方法学将是一个持续的系统工程,需要不断整合生命科学与中医药学知识,融汇来自多个学科的现代科学技术。有理由相信，网络药理学将成为推动中医药传承与创新发展的有益臂助。
参考文献
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网络药理学在现代中药研究中的应用 胡佳伟20141525 14硕士7班 【摘要】：本文简要介绍了网络药理学科学概念及发展，结合网络药理学特点，综合中药及其复方具有多成分、多靶点、协同作用的特点，阐述两者现代研究中结合与应用。网络药理学具有整体性、系统性的特点, 这与中医药整体观与辩证论治的原则不谋而合。本文对现阶段中医药现代化的机遇与挑战、网络药理学形成的概况及其在中医药研究中的初步应用做了简要综述, 主要介绍了网络药理 学的原理及其在中药现代化中的作用及应用。 关键字：网络药理学、现代中药研究、应用现状 中医药是中国优秀传统文化的瑰宝, 是数千年实践经验的集结, 经过历代医家不断的发展创新, 取优弃粕, 逐渐形成了系统的中医药理论及独特的学术体系, 在人类防病治病、维护健康中作出了巨大的贡献, 而“整体观”、“辨证论治”和“个体诊治”即是其精髓所在。随着单靶点高选择性的化学药物在临床应用上的毒副作用大、对复杂疾病的治疗效果差等缺点, 公众“回归自然”的呼声越来越高, 国际社会逐渐形成一股中医药热。中药具有针对证候进行治疗的特点。但是，网络药理学是西方学者提出来的，它是以现代医药学数据库为基础，通过网络方法进行构建的[1]。所以进行中医药与现代医学进行嫁接是中药网络 药理学的一个桥梁，病症结合是一个行之有效的方法。中药具有多成分综合作用的特点。网络药理学(network pharmacology) 概念应运而生。 1、网络药理学的概念及其特点 网络药理学是在系统生物学与计算机技术高速发展的基础上发展起来的, 基于“疾病基因靶点药物”相互作用网络的基础上, 通过网络分析, 系统综合地观察药物对疾病网络的干预与影响, 揭示多分子药物协同作用于人体的奥秘[2]。这与中医学从整体的角度去诊治疾病的理论, 中药及其复方的多成分、多途径、多靶点协同作用的原理殊途同归, 无疑为跨越中西医间的鸿沟架起了桥梁, 为中医药的现代化和国际化指明了方向。
中药复方解析暨网络药理学实用技能 研究技术会议 各企事业单位： 网络药理学是基于系统生物学的理论，用生物信息学和网络分析方法对生物系统进行分析，从系统水平研究药物作用机制、进行多靶点药物分子设计的新兴交叉学科。传统的中药复方机制研究需要解决中医方剂成分不清、靶点不清、机制不清的问题，将网络药理学方法应用到中药研究中，使得原先难以定性的机制得以预测和验证，在发表论文方面已获得较高认可。目前网络药理学方法得到了中药方面科研工作者的广泛认可，该方法亦是协助大家在无工作基础、尤其是缺乏实验条件时进行中药机制研究的重要途径之一。 本次会议主要针对没有生物信息学分析基础和网络药理学基础的初学者，化繁为简，在掌握基本原理的基础上，可快速实现网络药理学全套分析流程，从而更好的实现网络药理学关键技术在中医药现代化研究中的应用推广。 一、时间地点： 年月日月日（第一天报到，授课两天）河南*郑州 二、学习目标： 通过天的系统培训，学习中药网络药理学的研究思路和研究方法： 、系统解读篇网络药理学文献，分析各种研究套路； 、各种疾病、药物、蛋白质、小分子数据库的使用方法，中药的有效成分及靶点的查询、靶点预测，小分子的筛选，疾病基因及西药靶标的查询，转录组数据的查询和分析； 、信号通路分析，网络构建和分析方法，重要靶点的分析方法。 、网络药理学的基金申请和课题设计。 三、参会对象： 国内各级医院临床医生、药师、科研单位研究人员、高校老师、硕博士研究生、对网络药理学和生物信息学感兴趣的广大师生（尤其适合初学者和无基础的学员，无需任何基础，也无需学习任何语言，轻松解析中药复方） 四、授课方式： 、课堂讲授与上机操作相结合； 、专题研讨与案例讲解分析结合； 、课后加微信群答疑。 五、主讲专家： 慕臻生物科技教育平台特约主讲专家，国内知名双一流重点高校博士生导师、从事网络药理学研究十余年，主持多项国家自然基金项目，发表数十篇论文，其中含多篇分以上文章，为多家期刊编委及审稿人。有着极为丰富的教学经验和各类软件操作经验，已在全国开展过多期中药培训班，受到广大学员的一致强烈好评。 六、报名方式： 请各单位老师接此通知后，尽快确定参会人员。认真填写报名回执，并发至：。收到您的报名回执后，会务组将尽快与您联系，并通知参会报到等相关后续事宜。 洛阳慕臻生物科技有限责任公司 二零一九年七月十九日 八、参会费用：元人（含会议费、会务费、会议注册费、证书费、教参资料费、午餐费、茶歇费等；住宿可统一安排，费用自理） 优惠方式： 1 / 3
网络药理学在现代中药研究中的应用 胡佳伟 20141525 14硕士7班 【摘要】：本文简要介绍了网络药理学科学概念及发展，结合网络药理学特点，综合中药及其复方具有多成分、多靶点、协同作用的特点，阐述两者现代研究中结合与应用。网络药理学具有整体性、系统性的特点, 这与中医药整体观与辩证论治的原则不谋而合。本文对现阶段中医药现代化的机遇与挑战、网络药理学形成的概况及其在中医药研究中的初步应用做了简要综述, 主要介绍了网络药理学的原理及其在中药现代化中的作用及应用。 关键字：网络药理学、现代中药研究、应用现状 中医药是中国优秀传统文化的瑰宝, 是数千年实践经验的集结, 经过历代医家不断的发展创新, 取优弃粕, 逐渐形成了系统的中医药理论及独特的学术体系, 在人类防病治病、维护健康中作出了巨大的贡献, 而“整体观”、“辨证论治”和“个体诊治”即是其精髓所在。随着单靶点高选择性的化学药物在临床应用上的毒副作用大、对复杂疾病的治疗效果差等缺点, 公众“回归自然”的呼声越来越高, 国际社会逐渐形成一股中医药热。中药具有针对证候进行治疗的特点。但是，网络药理学是西方学者提出来的，它是以现代医药学数据库为基础，通过网络方法进行构建的[1]。所以进行中医药与现代医学进行嫁接是中药网络 药理学的一个桥梁，病症结合是一个行之有效的方法。中药具有多成分综合作用的特点。网络药理学 (network pharmacology) 概念应运而生。 1、网络药理学的概念及其特点 网络药理学是在系统生物学与计算机技术高速发展的基础上发展起来的, 基于“疾病基因靶点药物”相互作用网络的基础上, 通过网络分析, 系统综
网络药理学在现代中医药研究中的应用 20141462 14硕士7班 【摘要】：本文简要介绍了网络药理学的科学概念，分析网络药理学的特点，以及中药的作用特征，阐释两者结合的必要性以及优越性，综述了网络药理学在中药研究领域中的应用，并对其在中药研究中存在的问题进行阐明分析，最后对网络药理学与中药研究相结合推动中药发展作出了展望。 关键字：网络药理学、中药研究、应用现状 中医药具有几千年的用药经验及50年的现代研究基础，是发现和创制新药的重要源泉。中药是防病治病的物质基础，也是祖国传统医学传播的重要载体，蕴含着丰富的科学内涵和实用价值。中药具有多成分、多靶点、多途径的复杂作用特征，这种复杂性使得中药药效物质基础不明确、作用机制不清楚、中药和中药材质量难以控制、缺乏科学合理有效的药效和安全性评价体系，从整体到组织器官、细胞和分子水平都很难进行全面系统地研究[1]。这些大大限制了我国中医药的现代化和国际化的进程。但是近 10 年来，随着现代基因组学、蛋白质组学、代谢组学等“组学”理论的发展，系统生物学视角的引入以及生物信息学的应用[2-3]。网络药理学应运而生。 1.网络药理学的科学理念 网络药理学是基于系统生物学的理论，对生物系统的网络分析，选取特定信号节点进行多靶点药物分子设计的新学科[4]。网络药理学认为生命是一个复杂的过程和体系，疾病是由多个彼此之间存在着相互作用和动态变化的基因、蛋白引起的基本生理和病理现象[5]。网络药理学融合了系统生物学和多向药理学的思想，将生物学网络与药物作用网络整合，分析药物在网络中与节点或网络模块的关系，由传统寻找单一靶点转向综合网络分析[4]。 目前，网络药理学的研究思路通常分为两类：一是根据公共数据库和公开发表的已有数据，建立特定药物作用机制网络预测模型，预测药物作用靶点，并从生物网络平衡的角度解析药物作用机制。如Gu J等[6]运用虚拟筛选和网络预测技术对大黄二蒽酮A、大黄二蒽酮C、番泻苷C等几种从未报道过具有抗2型糖尿病作用的成分进行预测并获得成功。二是利用各种组学技术以及高内涵和高通量，采用生物信息学的手段分析和构建药物-靶点-疾病网络，建立预测模型，进
网络药理学概论 现代基因组学、蛋白质组学、代谢组学等“组学”的发展，以及系统生物学视角的引入、创新的生物信息学工具的研究开发，极大地促进了对于药物作用机制(Mechanism of Action, MOA)的研究，并发展出一系列标志性的、创新的研究范式(paradigm)。现代化学生物学(chemical biology)的发展，积累了海量的关于小分子化合物的细胞学筛选结果，其对细胞的作用机制的刻画达到了前所未有的水平。例如，由美国麻省理工学院和哈佛大学Broad研究院完成的Connectivity Map项目，利用基因芯片技术测量了多种药物作用于人类细胞后引起的基因表达变化图谱，并形成一个统一的参考数据库。利用该数据库可以对各种药物进行聚类分析，从而依据与已知药物基因图谱的相似性来预测未知药物的作用机制。在给定某种疾病状态的基因图谱的情况下，可以在这个参考数据库中查询与输入的图谱（pattern）显著负相关的基因图谱，其对应的药物就是该疾病状态的候选药物（调节剂）。运用该策略已经获得了一批药物作用机制的新认识，以及筛选得到的新药（或药物的新用途）(Lamb, Crawford et al. 2006)。近期，美国NIH的发展路线图(Roadmap)中The Molecular Libraries Program 项目的实施，使得PubChem数据库中的药物筛选结果迅速增长。 上述研究范式初步体现了“系统药理学”(systems pharmacology)的概念。传统意义上的药物作用机制（MOA）是考虑药物结合的单个蛋白质或者基因，以及药物在细胞和体内如何分布和被代谢。系统药理学则是以全基因组为考察范围，观察药物对全局基因网络（例如以转录因子为主要控制因素的转录调控网络）的作用模式。因此，“网络药理学”(network pharmacology)是一个更为具体、更有操作性的概念。2007年，Andrew L Hopkins 在Nature Biotechnology撰文明确提出“Network pharmacology”的概念，2008年在Nature Chemical Biology进一步发表了“网络药理学：药物研发中的下一个研究范式”的综述文章。由于生命和疾病是一个非常复杂的生理和病理过程，其中涉及到多基因、多通路、多途径的分子功能网络相互作用的过程，通过单一靶标的作用实现理想的治疗效果往往比较困难。因此，针对多基因疾病相关的“分子群”寻找组合式药物靶标将成为药物研究和开发的重要发展方向。 我们从2004年开始在网络生物学（network biology）上作技术积累，进行蛋白质物理相互作用网络(Physical interaction network)、遗传相互作用网络(genetic interaction network)的数据集成和挖掘，已经在未知基因功能预测方面得到应用(Genome wide prediction of protein function via a generic knowledge discovery approach based on evidence integration, BMC Bioinformatics. 2006; 7: 268)和2010年Cancer Informatics。 最近，我们提出了一种新的在体遗传相互作用(in vivo genetic gene-gene interaction)网络，该遗传网络可以从基于高通量基因表达谱的数据库中鉴定。该网络作为疾病特异性的系统生物学模型，类似一个“作战地图”，与小分子化合物的基因调节信息（如Connectivity Map中的基因表达谱）结合，理论上可以在网络水平上分析各小分子化合物的作用模式，从而对其作用机制、疗效、毒性做出分析和预测。可作为临床前药物电子筛选的方法和工具(Pre-Clinical Drug Prioritization via Prognosis-Guided Genetic Interaction Networks)。
利用网络药理学方法研究热毒宁注射液抗流感病毒的分子作用机制 张新庄1 萧 伟2,* 徐筱杰3,* 王振中2曹亮2孙兰2 (1南京中医药大学药学院,南京210046;2 康缘药业中药制药新技术国家重点实验室,江苏连云港222002; 3 北京大学化学与分子工程学院,北京100871) 摘要:采用分子对接、网络分析预测热毒宁注射液抗流感病毒的分子作用机制,并通过已建立的体外流感病 毒神经氨酸酶筛选模型对网络预测结果验证.结果表明,热毒宁注射液所含化合物在化学空间上具有类药性质;网络分析揭示出热毒宁注射液是通过与流感病毒吸附、脱壳、复制以及释放等环节的多个蛋白相互作用发挥抗流感病毒作用的;对于预测的15个活性分子而言,实验结果初步证实,对A 型流感病毒,木犀草素呈现较强的抑制作用,槲皮素则呈现较弱的抑制作用,这也初步证实了预测结果.关键词: 网络药理学;热毒宁; 流感病毒;中药;神经氨酸酶 中图分类号: O641 Study on Mechanism of the Reduning Injection on the Influenza Virus Using Network Pharmacology Method ZHANG Xin-Zhuang 1 XIAO Wei 2,*XU Xiao-Jie 3,* WANG Zhen-Zhong 2 CAO Liang 2 SUN Lan 2 (1College of Pharmacy,Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210046,P .R.China ;2National Key Laboratory of Pharmaceutical New Technology for Chinese Medicine,Kanion Pharmaceutical Corporation,Lianyungang 222002,Jiangsu Province,P .R.China ;3College of Chemistry and Molecular Engineering,Peking University,Beijing 100871,P .R.China ) Abstract:The mechanisms of the Reduning injection on the influenza virus were studied by computer methods at the molecular level,including docking and network analysis.A neuraminidase (NA)activity assay was used to verify the predicted results in vitro .Results show that most of the compounds in the Reduning injection exhibit good drug-like properties.The mechanism of the Reduning injection may be that it affects viral entry,RNA synthesis,or viral release,which limits influenza virus replication.Potential active molecules of the Reduning injection were found by analyzing the network parameters of compound-target interaction networks.The experimental results suggest that of the potential active molecules,luteolin displayed significant inhibitory activity toward the influenza A virus,while quercetin proved less effective,which supports the predicted results.Key Words: Network pharmacology;Reduning;Influenza virus;Traditional Chinese medicine;Neuraminidase [Article] doi:10.3866/PKU.WHXB201304171 https://www.doczj.com/doc/9f9359770.html, 物理化学学报(Wuli Huaxue Xuebao ) Acta Phys.-Chim.Sin .2013,29(7),1415-1420 July R eceived:February 22,2013;Revised:April 17,2013;Published on Web:April 17,2013. ? Corresponding authors.XIAO Wei,Email:xw_kanion@https://www.doczj.com/doc/9f9359770.html,;Tel:+86-518-85521956.XU Xiao-Jie,Email:xiaojxu@https://www.doczj.com/doc/9f9359770.html,;Tel:+86-10-62757456. The project was supported by the “Innovative Drug Development ”Key Project of the Ministry of Science and Technology of China (2011ZX09304).国家科技部“重大新药创制”项目(2011ZX09304)资助 ?Editorial office of Acta Physico-Chimica Sinica 1引言 流感是常见的急性呼吸道感染疾病,其主要病原体为流感病毒,属于正粘病毒科的含包膜的RNA 病毒.由于其基因的高突变性以及人体对新病毒株缺乏免疫性,每年爆发的流感病毒会造成平均2-4万人死亡,并给社会带来严重的经济负担.1,2虽然现 1415
网络药理学的应用研究与发展 网络药理学是近年来研究较热的一门新兴的药理学分支学科。网络药理学是基于系统生物学的原理阐释疾病发展的过程，进一步利用网络平衡的整体观来认识药物与机体相互作用的一门学科，具有“多基因、多靶点”的特点，开创了一种多靶点与多种疾病间复杂网状关系的新型模式，在复杂疾病发病机制及治疗靶标的研究方面具有重要的应用价值。 随着现代人类社会文明的发展，人类疾病谱发生了很大的变化，肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等复杂疾病愈发威胁着人类健康的发展。复杂疾病的发生及发展与机体调控网络中多个基因和信号通路息息相关，仅根据单一作用靶点难以达到良好治疗的效果。在汉斯出版社《比较化学》期刊中，有论文结合网络药理学要点，介绍网络药理学的研究方法及应用进展，为药理学领域的深入研究拓展新的思路。 网络药理学的研究思路一般分为两个步骤：一个是以公开发表的已有数据和公共数据库为依据，对特定药物作用机制进行预测，从而建立网络预测模型，然后预测药物作用的靶点，从生物网络平衡的角度对其药物作用的药理学机制进行解析。第二个步骤是进行实验来验证所建立的网络预测模型。以上两个步骤的实施需要相关的技术，这些技术具有相似的特点，主要为可高通量、定量、灵敏、快速、简便、可靠地获取大量数据等，现有的相关技术主要包括高通量技术，分子相互作用技术，网络分析技术等。 人体是一个复杂的网络整体，疾病的发生发展一般为多种因素综合作用的结果，单一靶点的药物治疗模式已经不能满足多途径、多靶点的疾病治疗的需要，不能满足复杂疾病的治疗要求和目的，因此，开发组合药物成为迫切要求。组合药物是一种以产生更好疗效为目的的药物组合，网络药理学的提出和发展为组合药物提供了强有力的理论依据和技术支撑。 在很多学者的努力下，网络药理学发展演绎了用于疾病基因预测、药物靶标预测、疾病分子机制挖掘及药物作用机制挖掘和药物组合设计等方面的算法。这些网络药理学相关数据库的构建，相关算法和软件的开发和应用为组合药物的开发和药物相互作用的预测提供蛋白、基因、靶点、化学成分及相互作用等基本信息，同时为组合药物的设计提供方法和手段。 网络药理学为分析药物作用提供了全新的角度，可以通过生物学网络中节点的连接和关系来分析网络特性，进一步阐明药物作用机制。网络药理学在组合药物及中药研究中已取
网络药理学对中药药效评价方法与技术的启示 发表时间：2012-10-18T16:44:08.373Z 来源：《医药前沿》2012年第15期供稿作者：邓小敏唐丽丽张永琴郭超峰 [导读] 单一靶点药物的药效评价遵循的是“单因素观察”原则 邓小敏唐丽丽张永琴郭超峰（广西中医学院第一附属医院国家药物临床试验办公室 530023） 【摘要】目的本文对网络药理学的内涵以及中药的药效作用机制进行了对比探讨，并且对中药及其复方的药效评价方法与技术的不足之处进行了分析，认为随着越来越多的研究借鉴网络药理学的思想与方法来分析与阐明中药及其复方的作用机制，符合中药自身特点的药效评价方法与技术会越来越成熟。 【关键词】中药药效评价网络药理学 【中图分类号】R285 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2012）15-0349-02 【Abstract】This review discussed the content of network pharmacology and compared the efficacy and mechanism of Chinese traditional medicine. Analysised the method and technical shortcomings of efficacy evaluation of Chinese traditional medicine and Chinese compound. We considered that the method and technology of efficacy evaluation which is suitable for the characteristics of Chinese traditional medicine will be more and more mature with more and more researches reference thoughts and methods of network pharmacology to analyze and expound the efficacy and mechanism of Chinese traditional medicine and Chinese compound. 【Key words】 Chinese traditional medicine efficacy evaluation network pharmacology 当前药物研发模式正由原先单一成分、单一靶点、单一疾病的研发模式向多靶点分析的网络药理学研究模式转变，因而相对应的药物药效评价方法和技术也在发生改变。而以多成分、多靶点为特点的中药及其复方，其药效评价方法和技术更应当跟上时代的发展和要求。“中国中医药创新发展规划纲要（2006～2020）”中也明确指出了建立符合中药自身特点的研究、评价方法和标准规范体系是当前中药现代化研究的主要任务。本文就网络药理学的发展对中药药效评价方法与技术的启示进行了探讨。 1.网络药理学的内涵与中药药效作用机制的对比分析 尽管目前新药筛选、新的化合物合成等新药开发技术日新月异，在不断取得进步，但高效、单靶点的单一化合物成分新药的寻找和推出却越来越难，这也直接造成了近十年来国际药物开发的尴尬局面，投入的研发成本在不断增加，但产出的新药数量却呈下降趋势，如过去十年，FDA批准的新药数量就呈明显下降趋势。正是在这种背景下，一些学者开始反思这种“一个基因，一种药物，一种疾病”指导新药研发思想的科学性和正确性。如Yildirim等[1]对FDA批准的药物与药物靶点蛋白之间的关系进了网络分析，显示多种药物可作用于同一靶点上，单一药物也可以作用于多个靶点上。在此基础上后来提出了“网络药理学”和“多向药理学”的概念。药物作用的靶点数量庞大，如蛋白受体、离子通道、跨膜信号转导分子、酶等，而这些又进一步涉及到基因组学、蛋白组学、系统生物学、生物信息学等学科的内容，且有研究认为大部分的复杂疾病，如肿瘤、免疫性疾病、糖尿病、衰老等，不可能通过干预单一靶点而奏效，因而认为正是这种“一个基因，一种药物，一种疾病”的研发指导思想导致了新药研究的困局；而认为在融合了基因组学、蛋白组学、系统生物学等学科基础上的网络药理学，可以认识“疾病表型－基因－靶点－药物”之间的相互作用网络，认为在此基础上对疾病的认识更接近疾病的本质。 国内对中药的作用机制与网络药理学的内涵进行了对比探讨，由于中药作用的多效性、双向调节作用、对不同种属、正常生理条件下与病理条件下的作用差异性、量效关系复杂、作用机制不明确等特点的客观存在，认为中药药效作用的复杂程度远大于单一药效成分，而这正是目前网络药理学所要体现的内容，均认为网络药理学的理论与方法对于中药复方作用机制的研究是一个重要的启示，同时认为中医中药中的思维方法可以借鉴用来对疾病网络进行分析[2][3]。 2.网络药理学的发展对中药药效评价方法的启示 2.1中药药效评价方法与技术的探索 由于中药多靶点、多效性等特点的存在，因而不论中药的临床前药效评价，还是中药的临床有效性评价，都与单一靶点的单一化合物的有效性评价有很大的差异。许多相关研究早就认识到了这种差异，并且在各自探索研究的基础上建立了自己的中药药效评价方法和技术。如王智民等[4]建立了“水闸门”法对中药的药效强度进行综合评价；杜力军等[5]总结出了总分法的药效评价方法对内蒙古野生和栽培麻黄的药物活性进行了比较；韩京艳等[6]设计出一个综合药效评价方法（加和法）对银杏叶提取物的效药进行了评价；李敏等[7]建立了聚类－矩阵和法对不同产地丹参提取物的药理活性进行了评价；孙奕等[8]应用模糊数学和集合理论相结合的方法对淫羊藿对机体免疫功能的影响作了综合评价；马瑞娟等[9]提出一种多指标评价中药药效的综合权重法，并且认为该方法原理简单、应用方便，结果可信，突出了中药药效的特点。 虽然这些中药药效评价技术与方法尚处于探索研究阶段，并未得到广泛的认可与验证，并且不都是在网络药理学理论的指导下进行的，但我们仍然可以看出中药药效的评价方法与技术与单一化合物的药效评价方法与技术有很大的差别，而是或多或少地体现出系统观与整体观，这与网络药理学的研究内容在本质是相通的，有理由相信在未来随着网络药理学的研究深入，其原理与方法会对中药的药效作用有更深的影响，新的中药药效评价技术与方法会更接近其中药药效作用的实质。 2.2中药新药临床试验中药效评价方法与技术的问题与思考 单一靶点药物的药效评价遵循的是“单因素观察”原则。“单因素观察”是近代实验药理学的一大原则，即要证明一个药物的某一作用，必须通过各种对照，来证明一个药物的某一作用，必须通过各种对照，来证明所施加单一因素产生的作用。这种单因素观察的研究模式，是近代生物医学研究的通用模式。我国现行的中药新药临床试验药效评价方法与技术也是以此原则为基础制订的，依据我国《药物临床试验管理规范》(GCP)和《中药新药临床研究指导原则》等法规与指导性文件，评价中药新药有效性和安全性的II期、III期临床试验的试验设计基本以安慰剂或阳性药为对照、随机、双盲或双盲双模拟的试验设计为主。 由于中医药学体系的复杂性，其中既有疗效机制类同单一化合物，如青蒿素治疗疟疾、砒霜治疗白血病这样的例子，又有“有是证，即用是药”随症加减用药为主的辨证论治的灵活性。对于前者，我们认为现行中药新药临床试验药效评价技术是适用的。但对于作为中医药主体的辨证论治的后者，虽然在中药新药临床试验药效评价技术中增加了病证结合模式和证候模式的试验设计内容，但由于辨证论治的灵活性，现行的中药临床药效评价方法与技术从试验设计、统计分析等方面并不能完全的评价中药的作用。一些研究明确指出了这些问题，认为中药新药临床疗效评价中存在中药新药干预模式单一、治疗过程中针对证候变化缺少相应处理、证候辨证标准随意性大、对照药选择欠
·综述· 网络药理学在中药研究中的最新应用进展 李泮霖，苏薇薇* 中山大学生命科学学院，广东省中药上市后质量与药效再评价工程技术研究中心，广东省植物资源重点实验室，广东广州 510275 摘要：中药具有多成分、多靶点、系统调节的特点，与近年来发展起来的网络药理学核心思想不谋而合。因此，将网络药理学引入中药的研究，有助于透彻了解中药治病的整体性和系统性。从预测和辨识中药作用靶点及活性成分群、阐明作用机制、科学解释组方规律、发现新的适应症、发现新的活性化合物及与组学技术结合应用等几个方面，对网络药理学在中药研究中的最新进展进行综述，以期有更多的人了解和应用这一新技术。 关键词：网络药理学；中药；作用靶点；组方规律；组学技术 中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2016)16 - 2938 - 05 DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.16.028 Recent progress in applying network pharmacology to research of Chinese materia medica LI Pan-lin, SU Wei-wei Guangdong Engineering and Technology Research Center for Quality and Efficacy Re-evaluation of Post-marketed TCM; Guangdong Provincial Key Laboratory of Plant Resources; School of Life Sciences, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510275, China Abstract: Chinese materia medica (CMM) has the multi-component, multi-target, and multi-pathway characteristics, which are coincided with the theory of network pharmacology. Therefore, applying network pharmacology to CMM researches will be helpful to explain the effects of CMM in the treatment of complex diseases holistically and systematically. In this paper, the recent progress in the applications of network pharmacology in CMM studies has been reviewed, including prediction and identification of targets and core bioactive components, clarification of the mechanism of action, explanation of the prescription composition rules, development of new indications, discovery of new active compounds and the combined application of network pharmacology and omics technologies, so as to accelerate the extensive applications of this new technology. Key words: network pharmacology; Chinese materia medica; targets; prescription rule; omics technology 中药具有多成分、多靶点、调节方式多样的特点，蕴含了极大的信息量。采用西医单靶标、单成分的研究思路来研究中药，很难体现中药的系统性[1]，不能科学解释中药复方的药效物质基础及组方规律等问题。随着网络药理学技术的提出，单靶标、单成分研究思路开始向整体探究、系统调节转变。2007年，Yildirim等[2]首先应用了网络生物学的概念，通过对药物与基因、蛋白相互作用数据进行集成分析，发现多数药物是通过间接调节发挥作用，而非直接作用于疾病相关蛋白。在此基础上，Hopkins[3]于同年提出了网络药理学（network pharmacology）研究方法，认为药物是作用于多个靶点，并通过多靶点间的相互作用产生增效减毒的效果[3-4]。网络药理学从相互联系的角度研究问题，恰恰与中药的核心思想不谋而合。因此，将网络药理学应用于中药研究具有独特的优势和巨大的发展潜力。本文从预测和辨识中药作用靶点及活性成分群、阐明作用机制、科学解释组方规律、发现新的 收稿日期：2016-01-24 作者简介：李泮霖，博士，研究方向为岭南药用植物生物活性物质研究。 *通信作者苏薇薇，教授，博士生导师。Tel: (020)84112398 Fax: (020)84112398 E-mail: lsssww@https://www.doczj.com/doc/9f9359770.html,