网络药理学在现代中药研究中的应用
胡佳伟20141525 14硕士7班
【摘要】：本文简要介绍了网络药理学科学概念及发展，结合网络药理学特点，综合中药及其复方具有多成分、多靶点、协同作用的特点，阐述两者现代研究中结合与应用。网络药理学具有整体性、系统性的特点, 这与中医药整体观与辩证论治的原则不谋而合。本文对现阶段中医药现代化的机遇与挑战、网络药理学形成的概况及其在中医药研究中的初步应用做了简要综述, 主要介绍了网络药理
学的原理及其在中药现代化中的作用及应用。
关键字：网络药理学、现代中药研究、应用现状
中医药是中国优秀传统文化的瑰宝, 是数千年实践经验的集结, 经过历代医家不断的发展创新, 取优弃粕, 逐渐形成了系统的中医药理论及独特的学术体系, 在人类防病治病、维护健康中作出了巨大的贡献, 而“整体观”、“辨证论治”和“个体诊治”即是其精髓所在。随着单靶点高选择性的化学药物在临床应用上的毒副作用大、对复杂疾病的治疗效果差等缺点, 公众“回归自然”的呼声越来越高, 国际社会逐渐形成一股中医药热。中药具有针对证候进行治疗的特点。但是，网络药理学是西方学者提出来的，它是以现代医药学数据库为基础，通过网络方法进行构建的[1]。所以进行中医药与现代医学进行嫁接是中药网络
药理学的一个桥梁，病症结合是一个行之有效的方法。中药具有多成分综合作用的特点。网络药理学(network pharmacology) 概念应运而生。
1、网络药理学的概念及其特点
网络药理学是在系统生物学与计算机技术高速发展的基础上发展起来的,
基于“疾病基因靶点药物”相互作用网络的基础上, 通过网络分析, 系统综合
地观察药物对疾病网络的干预与影响, 揭示多分子药物协同作用于人体的奥秘[2]。这与中医学从整体的角度去诊治疾病的理论, 中药及其复方的多成分、多途径、多靶点协同作用的原理殊途同归, 无疑为跨越中西医间的鸿沟架起了桥梁, 为中医药的现代化和国际化指明了方向。
随着现代生
命科学技术的发展，人类对疾病的生物学本质认识不断深化，西方医药界逐渐认识到多基因、多环境因素及其相互作用引起的复杂性疾病。2007 年，Andrew L Hopkins 提出了网
络药理学，将成为新药研发领域里新的发展方向[3]。网络药理学是在系统生物学和多向药理学快速发展的基础上建立起来的，它是在生物网络中各生物实体( 疾病、表型、基因、靶标、药物等) 相互作用的基础上，通过系统分析方法，观察药物对生物网络的作用和影响，使药物的研发更能针对疾病的实际情况，提高研发成功率。
2、网络药理学与中药多化学成分-靶标相互作用网络
系统生物学研究表明人体各条信号传导通路组成错综复杂的信号网路, 阻断其
中一条途径势必会引起其他通路反馈性激活或抑制, 因此单一靶标的阻断是不
够的. 最新的实验室和临床研究表明“多组分、多靶标”的药物疗效均超过单一靶标药物疗效的总和[4]. 而中医药发挥临床疗效的基础恰恰是“多组分、多靶标”, 十几万个方剂和散落民间的验方是朴素的药物来源[5]. Jeong 等[6]利用复杂网络理论研究代网络的拓扑特性, 为在系统水平上研究生物网络提供了新的研究
策略. 我们将分子对接结果中存在相互作用的小分子化学成分和靶标为网络的
节点(node), 以两者之间的相互作用为网络的连接(edge), 导入cytoscape软件
进行小分子化学成分-靶标相互作用网络构建[7]。
3、网络药理学与药物代动力学
中药在中国以及亚洲地区被广泛应用，也引起世界广泛关注。但是，中药研究仍然面临许多困境和问题。20 世纪90 年代，我国学者王喜军教授认为入血的成分才真正是中药的有效分，提出“中药血清药物化学”的研究方法［8］，关注中药在体的移行成分，并迅速得到了广大学者的广泛认可。对于中药方剂，通过高通量的定性、定量分析获得外源性药物本身及其所有代产物随时间和空间( 各个组织) 的动态变化情况，药物及其代产物各种代途径、方式的信息和药代动力学的各种参数等，研究方剂的体ADME 过程，获得方剂的代指纹，明确入血成分( 包括原型成分及其代产物) 以及到达靶器官、靶组织或靶蛋白的成分，即达靶成分。但是，如果这些成分没有合适的药代动力学特征，例如生物利用度很低，没有达到最低有效浓度，或者消除太快，很快被排泄，对于这些成分很难被认为是有效成分。所以必须进行药代动力学的特征分析，获得具有适宜的药代动力学特征的入血成分和达靶成分( 包括原型成分及其代产物) 即药代标示物
( PK-marker，PK-M)［9］。然后，对药代标示物进行计算机靶标的虚拟筛选，与方剂治疗病症/疾病的网络靶标进行分子对接，评价药代标示物对靶标蛋白的作用位点及其作用力，从而预测方剂对疾病靶标网络的干预与影响等功能，有效阐释方剂的药效物质基础及其作用机制[10]。
4、网络药理学与中药药效物质基础的研究
中药药效物质是指中药及复方中发挥药理作用的化学成分体系, 是中药质量控
制的基础, 也是中药现代化的核心。在网络药理学中, 基于药物与药物之间在结构、功效等方面的相似性, 可以构建药物药物网络, 对药物进行功效预测及对功
效进行化学成分的预测。网络药理学的这种方法也能应用到中药有效成分的功效预测及药效物质化学组分分析。基于中药药效物质的网络属性, 梢等[11]利用网络靶标的方法, 从方剂中预测有效成分或组合。王耘等[12]整合已有的中药药效物质, 并利用细胞信号通路数据库、代网络数据库和基因调控网络数据库等构建了中药功效分子网络, 该复杂网络从分子层次上揭示中药药效物质基础, 网络节点表示中药化学成分和机体源性成分, 网络的边表示基于生物化学反应的各成分间相互作用关系。这些研究从网络的角度预测、理解和阐明中药的药效物质, 对于中药药效物质基础的深入研究给予了很好的借鉴和启示[13]。
5、网络药理学与中药药理学作用机制的研究
中医药现代化的研究离不开对中药作用机制和作用规律的揭示。中药复方的疗效是由其组成的各种药效物质之间及其与机体大分子之间相互作用的结果。中药及其复方的多成分决定了其作用的多靶点和多环节,不同组分对不同环节起作用, 最终表现出有利于机体的变化。网络药理学是研究多靶点干预疾病网络,达到理想药物疗效的理论[14]。运用分子对接和复杂网络分析技术研究治疗慢性肾病中药所含化学成分和靶标之间的相互作用。结果显示治疗慢性肾病中药所含化学成分-靶标相互作用网络与西药的化学成分-靶标相互作用网络存在较大的差异, 这说明中药的作用机制和西药的作用机制不完全相同[15]。同时, 利用分子对接方法, 他们研究了这 1 729 个化合物与26 个心血管疾病相关的公认靶标的相互作用及它们在靶空间的分布, 阐明了芪参益气滴丸治疗血管疾病的可能作用机制及活性分子[16]。
6、网络药理学与中药复方新药的开发
网络药理学从整体的、系统的角度去探索药物疾病的关联性,发现生物网络上的
药物靶标, 明确药物治疗疾病的机制, 其宗旨实质上是一种新药研发的策略。采用网络药理学发现新药的方法主要有两种形式, 一是“老药新用”方式, 二是通过挖掘网络中的关键节点和功能模块研发单分子多靶点药物[17], 或多分子多靶点的复方制剂[18]。中药蕴含着巨大的新药创制潜力, 传统方剂是发现多靶点药物的不竭源泉[19]。目前,基于中药的药物研发多将重点集中于中药的活性成分。然而, 中药的功效往往不是单一成分作用的结果,而是由多种成分协同作用实现。按照中药作用的基本特点, 建立中药药效成分网络、药效成分靶点网络、药效成分证候网络等, 探讨多成分、多靶点、多环节的调整整合与优化, 将为基于中药的药物研发提供
新的思路。如有实验室论证了网络靶标定性与定量分析方法用于大规模筛选协同式中药成分组合的有效性[20], 为基于网络靶标开展组方用药的理性设计提供
了一定的基础。
7、展望
网络药理学为中医药研究指明了方向，中药网络药理学研究需要借鉴网络药理学的技术和手段，又需要注重中药本身的特点，证候网络靶标与中药化学成分的体过程将成为关键点中药药物代组学与网络药理学结合进行中药研究，有利于明确被吸收入血和到达靶标成分( 包括原型成分和代产物) ，有利于辨识中药的有效成分和阐释中药的作用机制，阐释中药的“组效关系”及其方剂配伍规律，有助于中药新药设计［21］及其研究开发，有利于为组分中药［22］的研究发展提供理论依据，为中药现代化研究发展指明了方向，有利于采用网络药理学进行中药候选药物研发成药性的早期预测，进行早期成药性评价，提高药物研发的成功率，减少研发的风险和成本。
参考文献
[1] 周家驹, 桂荣, 严新建. 中药原植物化学成分手册. : 化学工业, 2004. 3—977
[2] Pan JH. New paradigm for drug discovery based on network pharmacology [J]. Chin J New Drugs Clin Rem (中国新药与临床杂志), 2009, 28: 721 726.
［3］Hopkins A L. Network pharmacology ［J］. Nat Biotechnol，2007，25( 10) : 1110.
[4]吴磊宏,高秀梅,王林丽,等.附子多成分作用靶点预测及网络药理学研究.中国中药杂志,2011,36(21)∶2907~2910.
[5]朱伟, 阮新民, 可冀. 正确认识循证医学在中医药学中应用的现状. 中医杂志, 2006, 47: 333—335
[6]Jeong H, Tombor B, Albert R, Oltvai ZN, Barabasi AL. The large-scale organization of metabolic networks. Nature, 2000, 407: 651—654
[7] 翔, 吴磊宏, 骁辉, 等. 复方丹参方主要活性成分网络药理学研究.中国中药杂志,2011,36(210)∶2911~2914.
[8] Ma T，Tan C，Zhang H，et al. Bridging the gap between tradi- tional Chinese medicine and systems biology: the connection of cold syndrome and NEI network ［J］. Mol BioSyst，2010，6( 4) :613.
[9] 王喜军. 中药及中药复方的血清药物化学研究［J］. 世界科学技术———中医药现代化，2002，4( 2) : 1.
［10］许海玉，唐仕欢，建新，等. 基于代组学的中药“组效关系”研究思路与策略［J］. 世界科学技术———中医药现代化，2011，13( 1) : 30.
[11] Li S, Zhang B, Zhang NB. Network target for screening synergistic drug combinations with application to traditional Chinese medicine [J]. BMC Syst Biol, 2011, 5: S10.
[12] Wang Y, Zhang YL, Shi XY, et al. Construction and application of TCM function networks [J]. World Sci Technol Mod Tradit Chin Med Mater Med (世界科学技术中医药现代化),2008, 10: 105 108.
[13] Xiong JH, Liu J, Rayner S, et al. Pre-clinical drug prioritization via prognosis-guided genetic interaction networks [J]. PLoS One, 2010, 5: e13937.
[14] Xiong JH, Rayner S, Luo KY, et al. Genome wide prediction of protein function via a generic knowledge discovery approach based on evidence integration [J]. BMC Bioinformatics, 2006, 7: 268.
[15] Zhu W, Qiu XH, Xu XJ, et al. Computational network pharmacological research of Chinese medicinal plants for chronic disease [J]. Sci Sin B (中国科学: 化学), 2010, 40:1085 1090.
[16] Gu JY, Yuan G, Zhu YH, et al. Computational pharmacological studies on cardiovascular disease by Qishen Yiqi Diwan [J]. Sci Sin B (中国科学: 化学), 2009, 39: 1415 1423.
[17] Liu ZH, Chen SL. ER regulates an evolutionarily conserved apoptosis pathway [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2010,400: 34 38.
[18] Wang Y, Gao XM, Zhang BL, et al. Building methodology for discovering and developing Chinese medicine based on network biology [J]. China J Chin Mater Med (中国中药杂志), 2011, 36: 228 231.
[19]Huang Q, Qiao XB, Xu XJ. Potential synergism and inhibitors to multiple target enzymes of Xuefu Zhuyu decoction in cardiac disease therapeutics: A computational approach. Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17: 1779—1783
[20] Li S. Network target: a starting point for traditional Chinese medicine network pharmacology [J]. China J Chin Mater Med (中国中药杂志), 2011, 36: 2017 2020.
［21］洪军，雷燕，唐仕欢，等. 发现-辨识-优化———中药新药设计的核心与关键［J］. 世界科学技术———中医药现代化，2011，13 ( 1) : 154.
［22］Keshava Prasad T S，Goel R，Kandasamy K，et al. Human pro- tein reference database —2009 update［J］. Nucleic Acids Res，2009，37( 1) : D767.