抗体药仿制时代来临
尽管目前的政策还不明朗，而且有可能会在生产中投入大量资金，不过药物生产商们还是希望尽快把包括单克隆抗体在内的各种生物仿制药推向临床。对于欧美仿制药生产商来说，抗体生物仿制药意味着几十亿美元的市场机遇。然而，对于原研药企来讲，如果他们的重磅炸弹级单克隆抗体药物失去专利保护，仿制药将会在市场上与之同台竞争，从而导致其收入下降。
在美国准备制定相应政策之时，欧洲某些地区已经为抗体和其他多种生物制品批准制定了相应的指导方针并予以实施。目前，欧洲已经批准了10多种生物仿制药，包括诺华山德士生产辉瑞研发的生长激素Genotropin (somatropin)仿制药Omnitrope以及安进的重组粒细胞集落刺激因子Neupogen (filgrastim)的仿制药Zarzio。
目前还没有哪一种生物仿制药的约束政策可以适用于抗体仿制药的生产，而且抗体仿制药生产商已经具有进行快速仿制的能力。单克隆抗体药物Rituxan生产者罗氏/基因泰克在其网站上称，由于生物制品的复杂性和不同生产过程导致的差异，每一种生物仿制药都应保证其足够的安全性和疗效，以及严格控制临床研究。
MedImmune公司认为：“生物仿制药一旦获得批准，FDA的风险管理计划应该保证产品上市后安全性和免疫原性受到严格监控。如果生物仿制药的临床资料少于原研公司，FDA应该确保这些生物仿制药上市后的更长时期内与原研产品类似。”
生产障碍
由于利润可观，包括抗体药在内的生物仿制药将会是许多制药公司角逐的新市场。2010年，强生的抗肿瘤坏死因子(TNF)-α单克隆抗体Remicade销量达到74亿美元，罗氏的Rituxan 和抗Her-2受体单克隆抗体赫赛汀（Herceptin）销售额分别达到65亿美元和51亿美元。Remicade在美国和欧洲分别于2018年和2014年专利期满，而赫赛汀和Rituxan在欧洲分别于2014年和2015年专利期满，而在美国皆是到2018年专利期满。
抗体生物仿制药生产者除了要面临生产障碍以及高成本外，还将会面临抗体生物仿制药业务的不确定性。抗体生物仿制药的生产要比常规的小分子药物复杂，而且像生长激素和促红细胞生成素这样的生物仿制药获得批准的机会也较小。
抗体生物仿制药在生产过程中面临的主要困难是糖基化、聚集反应和蛋白折叠，所有这些都可导致免疫原性和抗体靶向改变，从而引起治疗活性的下降。
Medimmune公司生物制药开发部的Gail Wasserman博士称：“重组单克隆抗体生产技术标准较高，因此对原研产品进行仿制开发从而达到与原研产品具有类似非临床和临床研究中的安全性和疗效将会具有很大的难度。”
替换使用有待确证
到目前为止，欧洲药品管理局（EMA）已接收到包括类风湿性关节炎单克隆抗体仿制药rituximab在内的6种生物仿制药的科学咨询。
2010年11月，EMA发布了抗体生物仿制药新的指导方针，在5个月内公开征求意见。预计EMA的指导方针将包含单克隆抗体生物仿制药在内的临床试验的要求。不过，与品牌抗体药物获得批准所需的试验相比，针对生物仿制药开展临床试验的深度和广度通常要小得多。然而，EMA并没有提到抗体生物仿制药是否可以替代原研药。
目前正在进行抗体产品开发的MedImmune称：“我们不支持原研生物制品与生物仿制药产品之间的替换使用。”而管理部门对于小分子仿制药与原研产品未经医师准许的情况下
在药房中替换使用是允许的。
2010年11月，FDA就2009年制定的生物制品价格竞争与创新(BPCI)法案举行听证会。BPCI法案的制定有助于缩短FDA批准具有高度相似性或者可替换使用的生物制品的批准时间。然而，类似替换使用的标准仍旧是抗体药物面临的一大挑战。就在此次听证会上，美国药品研究和生产商协会(PhRMA)的一些专利药生产者对FDA表示，生物仿制药与原研生物制品的替换使用目前还缺乏科学性。
Rituxan处于十字路口
到2015年，美国、欧洲和日本的生物仿制药的市场将超过20亿美元，抗体生物仿制药的快速增长主要受原研药专利期满、低成本药物需求增加、慢性病与并发症生物药物需求增加等因素影响。
据分析师预测，Rituxan将会成为生物仿制药开发者的首批目标。Rituxan在欧洲上市主要是用于治疗复发、难治低度或滤泡性CD20+非霍奇金淋巴瘤。
今年1月，山德士宣称开始对Rituxan生物仿制药治疗类风湿性关节炎进行Ⅱ期试验。山德士还表示将在奥地利Schaftenau建立产量很高大规模的生物仿制药生产线。
最大的仿制药生产商以色列梯瓦制药与瑞士的合同组织Lonza建立了生物仿制药合作伙伴关系，目前梯瓦正在开发的TL011是Rituximab的生物仿制药，而且也在进行类风湿性关节炎和非霍奇金淋巴瘤的临床试验。
另外，今年1月6日，Spectrum称公司也计划与加拿大的合作伙伴Viropro一起开发Rituxan生物仿制药。
成本和投资收益
把抗体生物仿制药推向市场将会花费巨额资金，只有部分公司能够承担得起。据美国投资公司Collins Stewart估计，开发一种适应症的单克隆抗体生物仿制药将会花费1亿美元，新的治疗性抗体的开发将花8～16年和5亿～10亿美元。
另外，生物仿制药尤其是抗体生物仿制药并不如小分子或较简单的生物制品节约成本。据欧洲仿制药协会预测，仿制药每年将会为欧盟节约200亿欧元，不过生物制品并无仿制药。据分析师预测，与小分子药物的仿制药价格平均下降90%相比，生物仿制药价格将会导致下降20%～30%。不过生物仿制药开发者将会在开发和生产投资中寻找最大的回报率，如通过缩短临床前和临床试验等。
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单克隆抗体市场增长强劲
尽管经济形势依旧低迷，2010年单克隆抗体的增长并没有放缓的趋势，全球治疗用单克隆抗体的销量达到440亿美元，2009年和2008年分别为400亿美元和370亿美元。如果加上100亿美元的单克隆抗体诊断和研究试剂，那么总的单克隆抗体市场将达到550亿美元。
近年来，Remicade一直是单克隆抗体市场的领头羊，紧随其后的为阿瓦斯汀、Rituxan、Humira和赫赛汀。癌症和关节炎单克隆抗体药物占据着整个单克隆抗体药物市场75%以上的份额，前5名的销量都超过50亿美元，主要针对癌症和类风湿性关节炎相关的适应症。罗氏拥有5只“重磅炸弹级”单克隆抗体产品，在这一领域处于领先地位。新上市的治疗慢性疾病如哮喘和骨质疏松症的单克隆抗体也呈现快速增长势头(见附表)。
目前几乎所有大型制药公司都有单克隆抗体研发项目。2010年，并购和单克隆抗体研发交易都在增加，有两个产品Actemra和Prolia分别获得FDA和EMA批准。在2009年，FDA 和EMA则分别批准了4只和7只新的单克隆抗体药物，创造了新的审批纪录。不久前通过Ⅲ期试验的Belimumab获得了FDA咨询委员会的推荐，有望成为首只治疗系统性红斑狼疮抗体药物，而另一只治疗转移性黑素瘤的新药Ipilimumab也有望在今年第一季度获得FDA 肿瘤咨询委员会的通过。FDA咨询委员会推荐撤销阿瓦斯汀的乳腺癌适应症。另一只治疗早
产儿呼吸道合胞体病毒感染的新单克隆抗体Motavizumab遭遇FDA拒绝批准。
目前，有至少6只新的单克隆抗体药物处于评估中，处于Ⅲ期阶段的有25只单克隆抗体和5只单克隆融合蛋白(2008年和2009年分别共有32只和26只)，处于Ⅱ期阶段的有100多只。在457项Ⅲ期单克隆抗体试验中，有185项有效并对新的患者开放使用。
金属抗癌药物的应用与发展 摘要：癌症是二十世纪以来人类健康的主要杀手，而生物无机化学领域研究的金属抗癌药物已在癌症治疗中发挥了巨大作用，并且显示出了良好的发展前 景。本文对当前的一些铂类及非铂类金属抗癌药物的研究状况作一综述，并且就降低铂类药物的毒性和抗药性提出了新的设计策略。 关键词：金属抗癌药物铂类药物非铂类药物设计策略 生物无机化学的研究与医药学的关系十分密切。研究发现，许多金属配合物如铂、锡和铜等金属元素的配合物具有潜在抗癌活性，并且不同配合物对不同形式的癌症的作用具有一定的选择性。因此，通过对其作用机理和构效关系的研究，设计合成高效、低毒的金属抗癌药物，可为临床上化疗法治疗癌症开辟一条新的途径。 金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质，以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。 1 铂类抗癌药物的应用研究 自美国密执安州立大学教授B Rosenberg和V Camp发现顺铂具有抗癌活性以来，铂族金属抗癌药物的应用和研究得到了迅速的发展。顺铂和卡铂已成为癌症化疗不可缺少的药物。1995年WHO对上百种治癌药物进行排名，顺铂的综合评价（疗效、市场等）位居榜前，列第二位。另据统计，在我国以顺铂为主或有顺铂参加配位的化疗方案占据化疗方案的70-80%。 1.1 第一代铂族抗癌药物——顺铂（Cisplatin） 顺铂（Cisplatin）是顺式—二氯二氨合铂（Ⅱ）的简称，分子式是cis—Pt[（NH3）C12]，相对分子质量为300。其结构式为：
顺铂作为一种广谱抗癌药物，在临床上已广泛使用。它在l9世纪末就被合成出来，60年代Rosenberg和Van Camp发现它具有抗癌活性，于1978年首先在美国批准临床使用，并迅速成为治疗癌症的佼佼者（现在临床采用的联合化疗方案中，70—80％以顺铂为主或有顺铂参与配位，是治疗癌症的首选药物之一）[1]。顺铂致力于治疗的癌症有卵巢癌、肺癌、宫颈癌、鼻咽癌、前列腺癌、恶性骨肿瘤、淋巴肉瘤等等。顺铂是第一个无机抗癌药物，它不但对癌症的治疗带来了一次革命，而且带动了一门新学科——生物无机化学的形成和发展。 但早期由于顺铂具有肾毒性、胃肠道反应、水溶性差、耳毒性以及交叉抗药等缺陷，使其应用受到限制。直到1976年通过水化或使用利尿剂的方法缓解其肾毒性以及通过服用5—HT，受体拮抗剂ondansetron来减轻恶心呕吐的症状，才使顺铂应用逐渐广泛起来。 各国研究人员先后合成2000多种铂类配合物并进行筛选，研究发现：当配体被较大的有机基团取代时，顺式和反式铂的配合物都具有抗肿瘤活性。也就是在设计反式铂类抗癌配合物时，利用一些空间位阻较大的基团来减少动力学活性。 1.2 第二代铂族抗癌药物——卡铂（Carboplatin）和奈达铂（Nedaplatin） 卡铂是1，1—环丁二羧酸二氨合铂（Ⅱ）的简称，是美国施贵宝公司、英国癌症研究所以及Johnson Matthey公司合作开发的第二代铂族抗癌药物。分子式是Pt（NH3）2CBDCA。其结构式为： 卡铂与紫杉酵联用在治疗晚期头颈部癌、小细胞肺癌等方面的应用很有价值。卡铂具有：（1）化学稳定性好，溶解度比顺铂高16倍；（2）毒副作用低于
抗体偶联药物研发中的生物分析 李秀立, 陈笑艳, 钟大放* (中国科学院上海药物研究所, 上海药物代谢研究中心, 上海201203) 摘要: 抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs) 是一类单克隆抗体通过一段连接臂共价偶联细胞毒性小分子化合物而成的复合物, 可以提高抗肿瘤药物的靶向性并减少毒副作用。ADCs结构具有异质性并且其药物?抗体比值(drug-to-antibody ratio, DAR) 在体内呈动态变化, 其生物分析面临着巨大的挑战, 常用的定量分析包括酶联免疫吸附反应(ELISA)和液相色谱?质谱分析(LC-MS)。ADCs同其他生物制品一样, 在体内可能会产生抗药抗体(anti-therapeutic antibody, ATA), 影响其药效、药动学及安全性, 因此有必要评价其免疫原性。本文综述了在ADC研发过程中常见的基于ELISA和LC-MS方法的待测物分析, 包括DAR分布、总抗体、结合型抗体、结合型药物、游离药物以及ATA分析, 可为我国的ADCs研发提供参考。 关键词: 抗体偶联药物; 药物?抗体比值; 免疫原性; 酶联免疫吸附反应; 液相色谱?串联质谱 中图分类号: R917 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2016) 04-0517-12 Bioanalysis in the development of antibody-drug conjugates LI Xiu-li, CHEN Xiao-yan, ZHONG Da-fang* (Shanghai Center for Drug Metabolism and Pharmacokinetics Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China) Abstract: Antibody-drug conjugates (ADCs) are complex molecules with cytotoxic small molecular drugs covalently bound to monoclonal antibodies via a linker and can improve the targeted drug delivery with minimizing the systemic toxicity. ADCs are heterogeneous mixtures with different drug-to-antibody ratios (DARs) and the DAR distribution is dynamically changing in vivo, therefore the bioanalysis of the ADCs is challenging. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and LC-MS have been widely used in the ADCs bioanalytical assays. Just like other biotherapeutics, ADCs may elicit the host immune response and produce the anti-therapeutic antibody (ATA), which could affect its efficacy, pharmacokinetics, and safety. It is thereby important to investigate its immunogenicity in the ADC development. In this review, we summarized the ELISA- and LC-MS-based bioanalysis strategies for the development of ADCs, including DAR distribution, the determination of total antibody, conjugated antibody, conjugated drug, free drug, and ATA, with the expectation of providing insights and reference for the ADC development in China. Key words: antibody-drug conjugate; drug-to-antibody ratio; immunogenicity; enzyme-linked immunosorbent assay; LC-MS 抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs) 是一类单克隆抗体通过一段连接臂(linker) 共价偶 收稿日期: 2015-09-08; 修回日期: 2015-10-11. *通讯作者 Tel / Fax: 86-21-50800738, E-mail: dfzhong@https://www.doczj.com/doc/9711533691.html, DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-0792联细胞毒性小分子化合物而成的复合物, 用于治疗恶性肿瘤。单克隆抗体可以靶向结合肿瘤细胞表面的抗原, 通过细胞内化作用进入细胞。进入细胞后, 其结构中的小分子药物在溶酶体低pH环境或蛋白酶作用下释放出来, 发挥细胞毒作用。由于单克隆抗体的靶向性, 正常组织细胞内药物浓度较低。因此与传统
一、研究现状 1．抗体研究发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。 单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。 近年来，随着免疫学和分子生物学技术的发展以及抗体基因结构的阐明，DNA 重组技术开始用于抗体的改造，人们可以根据需要对以往的鼠抗体进行相应的改造以消除抗体应用不利性状或增加新的生物学功能，还可用新的技术重新制备各种形式的重组抗体。抗体药物的研发进入了第三代，即基因工程抗体时代。与第二代单抗相比，基因工程抗体具有如下优点：①通过基因工程技术的改造，可以
抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中，医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险，所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外，还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时，还应当参照国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》（GCP）要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容，不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒
类抗肿瘤药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号传导抑制剂，生物反应调节剂，激素类等）是目前新药开发的主要方向，本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况，申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持；Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究，如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等，同时也观察安全性；Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。 需要指出，这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中，尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待，但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分，同样，部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此可以采用探索的开发模式，按照预定的中期分析计划，依据不断积累的信息，对临床试验方案进行调整。
眼部药物代谢动力学的研究 摘要：药代动力学研究在药品研发及评价过程中具有重要作用。本文对眼用制剂的药代动力学研究的进行了探讨。本文介绍了眼的药物代谢途径及其特点，眼部药代动力学样本采集以及常见的分析方法。通过药代动力学的研究可以了解药物在体内的代谢特征，指导临床用药的给药剂量、间隔、途径等，保证药物疗效，减少毒副作用。 关键词：眼；药代动力学；分析方法 对药品研发人员、技术审评人员以及临床医师来说, 人体药代动力学研究所提供的信息是非常重要的, 有时甚至是其他研究所无法替代的。通过眼部药代动力学的研究，学者们可以获得药物在眼部代谢的浓度一时间曲线，了解药物在眼内的代谢特征，对于药物剂型设计、给药方案、治疗监测等起着重要的作用。但是眼具有特殊屏障作用, 眼用制剂的药代动力学过程不同于系统给药的过程, 那么其药代动力学的特点及一般过程如何? 其意义何在? 常用的分析方法用哪些？另外，现有眼科局部给药的突破点在于,如何通过改进药物剂型和给药方式保证病人良好的依从性和药物应用的便捷性, 安全性。因此,对眼局部的药物代谢动力学加以了解和考察,能够更好的针对不同的疾病选择不同的给药方式和药物剂型, 对于临床诊治及用药安全具有重要的指导意义。同时，眼部给药系统研究的兴起也要求有方便、准确、安全、有效的检测方法来进行说明和验证。 1 眼的药物代谢途径及其特点 1.1 药物在眼球表面的流失 在眼局部应用滴眼剂时, 由于泪液在眼表的涂布,流动和循环使药物在接触眼表时即发生了流失。泪液在眼表的更新速度仅为1μl/min,相对多量的滴眼剂可在数分钟之内随着泪液的循环快速流入鼻泪管发生排泄[1]。由此可见,滴眼剂药物的全身吸收不仅在结膜囊的局部毛细血管中进行,同时也存在于滴眼剂流入鼻腔从而进入全身的情况。因此, 大多数以局部滴眼剂方式给药的小分子量药物在数分钟内即会进入全身循环,从而导致其在眼表的生物利用度仅在5%甚至更少。全身循环中的吸收降低了药物在眼表的有效浓集, 因此,通过应用固体药物
抗体偶联药物（ADC的涅槃重生 抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC ）是将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的 药物非特异性的全身毒性。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC ）的研究可以追溯到1980s，，但是直到2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumaboz ogamicin （商品名Mylotarg，Pfizer研发）才被FDA B准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。 但是随着Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的 新型抗体偶联技术开发了brentuximabvedotin （SGN-35商品名Adcetris ，） 新型抗体偶联药物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，Ge nen tech/Immu noGen 联合开发的Ado-trastuzumabemtansine （T-DM1,商品名Kadcyla ）被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。 1、进入临床阶段ADC药物 截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段（表1），统计表中30 种药物针对适应症发现，其中仅有4种药物针对实体瘤。主要原因：抗体难于透过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。而使用抗体片段，如Fab,制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。因此“抗体的小型化或适度的小型化将会是研制ADC药物 的重要途径”。同时我们还能看到ImmunoGe、Seattle Genetics 在现有ADC 药物研发中占有绝对的统治地位，这得力于他们成熟的抗体偶联技术一一利用天然抗体自身的赖氨酸和半胱氨酸中的巯基偶联药物（non-specific ）。 2、如何才能成功开发出一种ADC药物？
1.常用抗菌药物的分类
常用抗菌药物的分类 常用抗菌药物的分类。抗菌药物可以按照它的化学结构，抗菌谱，以及药代动力学的PK/PD 来分类。在抗菌药物专项整治方案里边抗菌药物根据它的临床的实用级别，又可以分为不同的级别。 一、抗菌药物的分类-按化学结构分类 通常常用的抗菌药物可以按照化学结构分为β内酰胺环类的、喹诺酮类的、大环内酯类、氨基糖苷以及糖肽类、噁唑烷酮类、四环素类、磺胺类、硝基咪唑类等，以它的母核来做它的分类。临床上常用的抗菌药物就是这几大类。 首先看一下β- 内酰胺环抗菌药物包括哪些？它分为青霉素类、头孢菌素类和非典型的β- 内酰胺的抗菌药物。 β- 内酰胺环的抗菌药物以青霉素为例，青霉素按照它的抗菌谱又可以分为抗葡萄球菌的青
霉素类以及抗铜绿假单的氨基青霉素类，还有根据青霉素它是天然来源发酵得来的还是合成的，又分为天然的青霉素。随着青霉素在临床的广泛使用，逐渐出现了耐酶的青霉素。为了克服在临床上使用过程中产生的β- 内酰胺酶对青霉素的耐药性，做过化学的结构改造以后又出现了像甲氧西林一类的耐酶的青霉素。在化学结构上做了一定的修饰以后，又出现了广谱的青霉素类药物，比如刚才说的氨基青霉素类。像青霉素类的药物主要是针对的常见的阳性球菌。在青霉素的结构做了改造以后，它就有一个氨基，所以氨基青霉素类的药物都具有抗铜绿假单的作用。头孢菌素类的抗菌药物根据它的生产的年代不同，分为了临床上现在在一类手术切口广泛使用的头孢唑啉，第二代头孢菌素，比如头孢呋辛，以及第三代头孢菌素，头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟等等，还有第四代的头孢菌素类药物头孢吡肟。 β- 内酰胺环类的药物还包括一大类非典型 的β- 内酰胺环抗菌药物，比如β- 内酰胺酶
药物代谢动力学完整版 第二章药物体内转运 肾脏排泄药物及其代谢物涉及三个过程：肾小球的滤过、肾小管主动分泌、肾小管重吸收。 一、药物跨膜转运的方式及特点 1. 被动扩散 特点：①顺浓度梯度转运②无选择性，与药物的油/水分配系数有关③无饱和现象④无竞争性抑制作用⑤不需要能量 2. 孔道转运 特点：①主要为水和电解质的转运②转运速率与所处组织及膜的性质有关 3. 特殊转运 包括：主动转运、载体转运、受体介导的转运 特点：①逆浓度梯度转运②常需要能量③有饱和现象④有竞争性抑制作用⑤有选择性 4. 其他转运方式 包括：①易化扩散类似于主动转运，但不需要能量②胞饮主要转运大分子化合物 二、影响药物吸收的因素有哪些 ①药物和剂型的影响②胃排空时间的影响③首过效应④肠上皮的外排⑤疾病⑥药物相互作用 三、研究药物吸收的方法有哪些，各有何特点？ 1. 整体动物实验法 能够很好地反映给药后药物的吸收过程，是目前最常用的研究药物吸收的实验方法。缺点： ①不能从细胞或分子水平上研究药物的吸收机制； ②生物样本中的药物分析方法干扰较多，较难建立； ③由于试验个体间的差异，导致试验结果差异较大； ④整体动物或人体研究所需药量较大，周期较长。 2. 在体肠灌流法：本法能避免胃内容物和消化道固有生理活动对结果的影响。 3. 离体肠外翻法：该法可根据需要研究不同肠段的药物吸收或分泌特性及其影响因素。 4. Caco-2细胞模型法 Caco-2细胞的结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞，并且含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系。优点： ①Caco-2细胞易于培养且生命力强，细胞培养条件相对容易控制，能够简便、快速地获得大量有价值的信息； ②Caco-2细胞来源是人结肠癌细胞，同源性好，可测定药物的细胞摄取及跨细胞膜转运； ③存在于正常小肠上皮中的各种转运体、代谢酶等在Caco-2细胞中大都也有相同的表达，因此更接近药物在人体内吸收的实际环境，可用于测定药物在细胞内的代谢和转运机制； ④可同时研究药物对粘膜的毒性； ⑤试验结果的重现性比在体法好。 缺点： ①酶和转运蛋白的表达不完整，此外来源，培养代数，培养时间对结果有影响； ②缺乏粘液层，需要时可与HT-29细胞共同培养。
治疗用单克隆抗体的临床药代动力学 林碧蓉１李晶１，２郭亚军１，２ １抗体药物国家工程研究中心２第二军医大学肿瘤研究所 ［摘要］单克隆抗体药物治疗已经有２０多年历史，其特点就是高特异性但毒性低。它们的药代动力学特点与传统的非抗体类化学药物有显著的不同，在临床中有重要的应用。单抗类药物通常是静脉注射，皮下注射，或肌肉注射给药的。因其分子量巨大，亲水性强和易被胃肠道降解，单抗类药物不适于口服给药。同样因为分子量巨大，单抗向各组织分布的速度通常较缓慢，且分布容积较小。单抗在一些组织中优先被降解氨基酸或多肽，如血液中的吞噬细胞或表达靶抗原的细胞。单抗和内源性免疫球蛋白可以通过与保护性的ＦｃＲｎ受体结合而免于被降解，从而使消除半衰期大大延长（可达到４周）。单抗的体内动力学呈现线性和非线性的特征，决定因素在于靶抗原介导的代谢和消除。影响单抗清除过程的因素包括，靶抗原水平，抗体药物受到的免疫反应和患者人口学特征。总之，肠道外给药，组织分布容积小和半衰期长，构成了单抗药物最显著的临床药代动力学特征。
［关键词］治疗用单克隆抗体；药代动力学
短效重组人胰岛素注射液与优泌林Ｒ在健康人体内的药代动力学特征 以及降糖活性的临床研究 谭惠文１王椿１喻红玲２刘瑶霞１张祥讯２冯萍３余叶蓉１ １．四川大学华西医院内分泌科 四川 成都 ６１００４１２．华西医院内分泌代谢研究室，四川 成都 ６１００４１３．华西医院国家临床药物试验ＧＣＰ中心，四川 成都 ６１００４１ 摘要：目的：采用高胰岛素—正常血糖钳夹技术评估和比较印度Ｍ．Ｊ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｐｖｔ公司生产的短效重组人胰岛素和礼来公司的优泌林Ｒ在健康人体内药物代谢动力学及药效动力学及降糖活性。方法：单中心，随机双盲，平行对照研究，在高胰岛素—正常血糖钳夹平台基础上，２２名健康受试者分别前后接受皮下注射短效重组人胰岛素和优泌林Ｒ（０．２Ｕ／ｋｇ）两次１０－ｈ钳夹试验，于给药的－１２０，－９０，－６０，－６０，－３０，０，１０，２０，３０，４０，５０，６０，７０，８０，９０，１００，１ １０，１２０，１５０，１８０，２１０，２４０，２７０，３００，３３０，３６０，３９０，４２０，４５０和４８０ｍｉｎ取血测定血清胰岛素水平，同时计算给药后的前２ｈ每１０ｍｉｎ的的葡萄糖输注速率和后６ｈ的每１５ｍｉｎ的葡萄糖输注速率 （ＧＩＲ），以计算药物代谢动力学和药效动力学参数。结果：２１名健康受试者完成前后两次钳夹试验，最 终２０名受试者（男１７名，女３名）纳入分析，平均年龄２５．８±１．７９岁（２４～３０岁），体重指数２１．６９± １．２４ｋｇ／ｍ２（ １９．６～２３．５ ｋｇ／ｍ２）。受试制剂短效重组人胰岛素和参比制剂优泌林Ｒ在钳夹基线稳态期组间的葡萄糖 ＧＩＲ和Ｃ肽抑制率接近，差异无统计学意义。短效重组人胰岛素和优泌林Ｒ皮下给药后有关药动学参数如 下：胰岛素的血药浓度峰值（Ｃｍａｘ）分别为１０８．６４±１８．９８ ｍＵ／Ｌ和１１１．９２±１１８．０２ ｍＵ／Ｌ；达峰时间（Ｔｍａｘ）分别为７８．００±３１．５６ ｍｉｎ、８６．００±３８．４４ｍｉｎ；曲线下面积（ＡＵＣ（０ ～ ４８０））分别为２０６８０．１±５５１５．３ ｍＵ／Ｌ?ｈ、２１３４７．１±５４６４．１ｍＵ／Ｌ?ｈ，葡萄糖最大输注速率（ＧＩＲｍａｘ）分别为５．５５±１．７３ ｍｇ?ｋｇ－１?ｍｉｎ－１和 ６．１６±１．６９ｍｇ?ｋｇ－１?ｍｉｎ－１，短效重组人胰岛素和优泌林Ｒ的药代谢动力学参数和相对生物有效度的差异无统计学意义。结论：两种胰岛素制剂的生物利用度参数无显著差异，具有生物等效性。高胰岛素－正常血糖钳夹技术是目前精确评估胰岛素制剂的药物代谢动力学和药效学的理想工具。
广州创亚企业管理顾问有限公司 创新医药抗体偶联药物发展分析
已获FDA批准上市的ADC药物（截至2019.11）抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADCs）已经成为当前全球抗体药 物研发的热门方向。截至2019.11，FDA共批准 了6款ADC药物上市，包括Seattle的Adcetris、 Genentech的Kadcyla和Polivy、Wyeth的 Besponsa和Mylotarg，其中的代表产品——抗 CD30的Adcetris在2018年实现销售收入4.77 亿美元（+55%），抗HER2的Kadcyla则实现销 售收入9.79亿瑞士法郎（+8%）。 该类药物的优点是能够将抗体的高特异性 与细胞毒药物的高杀伤力相结合，对部分肿瘤 展现出优秀的疗效，具有独特的临床价值。
ADC类药物结构示意图抗体偶联药物的设计思路是将抗体 与细胞毒药物进行偶联，从而同时发挥 抗体高特异性与细胞毒小分子的高毒性， 利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物 输送至肿瘤部位，将细胞毒药物强大的 细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞，降低正 常组织的毒副作用。
ADC药物作用机制 上世纪60年代便已经有了在动物模型中试 验ADC的尝试，80年代推进了临床，首个获批的 ADC是由Wyeth研发的Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin），于2000年被FDA批准上市。但是 该药物在上市后的临床研究中联用化疗未能延 长生存期且增加了毒性，因此2010年由企业主 动撤市。Mylotarg上市后的10余年间未再有新 的ADC获批。
抗体药物现状与产业发展前景 陈志南 国家“863”计划生物工程主题专家组 抗体系指机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白(主要由淋巴细胞所产生)，因其能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病作用。近年，抗体类药物以其高特异性、有效性和安全性正在发展成为国际药品市场上一大类新型诊断和治疗剂。 1. 抗体药物的发展历程 抗体作为药物用于人类疾病的治疗拥有很长历史。但整个抗体药物的发展却并非一帆风顺，而是在曲折中前进（图1）。第一代抗体药物源于动物多价抗血清，主要用于一些细菌感染性疾病的早期被动免疫治疗。虽然具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较强的人体免疫反应限制了这类药物的应用，因而逐渐被抗生素类药物所代替。 第二代抗体药物是利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。单克隆抗体由于具有良好的均一性和高度的特异性，因而在实验研究和疾病诊断中得到了广泛应用。单抗最早被用于疾病治疗是在1982年，美国斯坦福医学中心Levy等人利用制备的抗独特型单抗治疗B细胞淋巴瘤，治疗后患者病情缓解，瘤体消失，这使人们对抗体药物产生了极大的期望。1986年，美国FDA批准了世界上第一个单抗治疗性药物——抗CD3单抗OKT3进入市场，用于器官移植时的抗排斥反应。此时抗体药物的研制和应用达到了顶点。随着使用单抗进行治疗的病例数的增加，鼠单抗用于人体的毒副作用也越来越明显。同时一些抗肿瘤单抗未显示出理想效果。人们的热情开始下降。到20世纪90年代初，抗内毒素单抗用于治疗脓毒败血症失败使得抗体药物的研究进入低谷。由于大多数单抗均为鼠源性，在人体内反复应用会引起人抗鼠抗体（HAMA）反应，从而降低疗效，甚至可引起过敏反应。因此，一方面在给药途径上改进，如使用片段抗体、交联同位素、局部用药等使鼠源性抗体用量减少，也增强了疗效；另一方面，积极发展基因工程抗体和人源抗体。
抗癌药物的研究发展历程 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究一般认为是从20世纪40年代开始的［1］，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究。50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选，找到了有抗癌活性的物质达数十种，60年代已累集了丰富的资料，研发出20多种有效的抗癌药物，对7～8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。我国抗癌药物的研究历程尚未有系统的论述，笔者从自身经历及接触的一些研究工作进行简要回顾，不可能做到全面，只选择性地整理史料，供作参考。 1 我国抗癌药物的发展历程 新中国诞生以前，我国抗癌药物的研究处于空白。解放后百废待兴，科研人才奇缺，对防治疾病的药物研究主要侧重于传染病和流行病，抗癌药物无人问津。1955年全国提出向科学进军，抗癌药的问题也开始引起国内医药学界的注意。1955年底在我国举办的一次国际性抗生素学术会议上［2］，有人建议要中国科学院上海药物研究所承担抗癌抗生素类的药物研究任务，那时笔者刚从前苏联留学归国不久，在药物所接受了此任务。1956年全国制定12年科学研究远景规划，抗癌药物研究被正式纳入国家科研规划之中，许多医药院校及科研机构相继参加到此项工作之中。 20世纪50年代末期是我国大跃进开始的年代，那时倡导解放思想，科学研究搞群众运动，抗癌药物的研究迅速升温。人们积极进行抗癌中草药的调查，广泛收集单方、验方、复方及传统的中草药，群众性的抗癌药物筛选活动蓬蓬勃勃，发现了不少苗子药。1966～1976年期间在全国逐渐掀起研究六类抗癌药物的热潮，即对喜树、斑蝥、三尖杉、农吉利、秋水仙及三棱莪术（亦称六匹马）的研究，取得了一定成绩。此时期的工作可算是我国抗癌药的早期研究阶段，经过十多年的实践，积累了不少知识和经验，为后来的工作奠定了基础。 20世纪70年代后期，在全国改革开放形势的推动下，国际交往增加，不少人有机会到国外去访问考察，进行合作研究，参加国际学术交流。了解到国际上的最新动向，学者
干货抗体偶联药物（adc）深度研究报告 目录一、行业背景 针对病症 历史沿革基本原理介绍二、核心技术抗体部分（1）靶点选 择（2）抗体选择（3）抗体修饰（4）抗体内吞连接物部分 （1）连接物（Linker）选择（2）连接方式及DAR（3）新技术Abzena的ThioBridge毒素部分核心专利-连接物与毒素排序三、效果对比：Kadcyla对比Herceptin四、核心公司竞 争情况1.领先公司（1）Seattle Genetics （2）ImmunoGen （3）Immunomedics 2.规模较大公司 （1）Abzena （2）Agensys （3）Celldex （4）Progenics Pharmaceuticals （5）Genmab （6）Sorrento旗下Concortis 3.大型药企在ADC领域的布局（1）Abbvie 及其旗下Stemcentrx （2）Roche旗下Genetech的情况（3）武田旗下Takeda Oncology （4）辉瑞ADC 产品Mylotarg （5） 复星、药明、浙江医药与Ambrx （6）三生制药及三生国健（7）丽珠医药集团旗下丽珠单抗 （8）
江苏恒瑞医药（9）四川恒康旗下上海美雅珂生物 （10）其他药企五、行业市场规模六、ADC成功要素分 析独家技术优秀团队研发方向 一、行业背景抗体偶联药物Antibody-drug Conjugate (ADC)是拥有强细胞毒性的化疗药物通过连接物与单抗偶联形成的，兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性，因而成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。但是，ADC 本身并非在各方面强于纯单抗。其疗效的显著提升是通过牺牲药品的均一性与稳定性实现的。现在比较成熟的两种偶联技术分别侧重均一性与稳定性，有一些新式偶联技术能够在两方面同时改善。1、针对病症ADC药物被用于癌症治疗，其针对病症由其中抗体所针对的靶点决定，能够对将该靶点高表达的肿瘤细胞进行针对性DNA破坏或抑制微管。由于 其针对性很高，其可以使用化疗中不能使用或剂量不能提高的高毒性药物［1］。ADC药物相对于化疗药的治疗安全窗口therapeutic window会更大，相对更加安全［2］。下表为可供使用的各种靶点及其针对的癌症种类。其中，目前已经上市的两款药物中，Kadcyla使用HER2靶点，针对HER2阳性的肺癌；Adcetris使用CD30靶点，针对CD30阳性的霍奇金淋巴瘤Hodgkin Lymphoma (HL)与间变性大细胞淋巴瘤anaplastic large cell lymphoma (ALCL) ［3］。靶向药物中不同抗原及其针对癌症种类，以及相应在研的ADC药物数量抗
四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.020.009作者单位:100088北京, 第二炮兵总医院呼吸及重症医学科危重患者抗生素的药代动力学 张娟娟 王英 张睢扬 ?摘要? 危重病患者的高病死率仍是目前全球范围重症监护医师面临的重大挑战,有效的抗生素疗法对挽救这类患者的生命至关重要三然而,危重病患者病理生理学的变化常引起抗生素药代动力学性质发生改变,如未合理调节给药方案将导致耐药性的出现或治疗失败三基于危重病患者体内药代动力学性质的改变和抗生素的物理溶解性,探讨给药剂量调节的一般推荐方案三 ?关键词? 危重病患者; 药代动力学;抗生素;剂量调节P h a r m a c o k i n e t i c s f o r a n t i b i o t i c s i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s Z HA N GJ u a n -j u a n ,WA N GY i n g ,Z HA N GS u i -y a n g .R e s p i r a t o r y I n t e n s i v e D e p a r t m e n t ,t h eS e c o n d A r t i l l e r y G e n e r a l H o s p i t a lo f C h i n e s eP e o p l e s L i b e r a t i o nA r m y ,B e i j i n g 100088,C h i n a ?A b s t r a c t ? E f f e c t i v ea n t i b i o t i c t r e a t m e n t o f c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s r e m a i n sas i g n i f i c a n t c h a l l e n g e t o i n t e n s i v i s t sw o r l d - w i d ew i t h p e r s i s t i n g h i g hm o r t a l i t y a n dm o r b i d i t y r a t e s .P a t h o p h y s i o l o g i c a l c h a n g e s c a n o c c u r i nc r i t i c a l l y i l l p a t i e n t st h a tc a na l t e r ea n t i b i o t i c p h a r m a c o k i n e t i c .I n a p p r o p r i a t ea n t i b i o t i ct h e r a p y w i l l l e a dt ot h ee m e r g e n c eo fr e s i s t a n c eo rt r e a t m e n t f a i l u r e .B a s e d o nt h ea l t e r e d p h a r m a c o k i n e t i c p r o p e r t i e s o f a n t i b i o t i c s a n d t h e i r s o l u b i l i t y c h a r a c t e r i s t i c s t o p r o v i d e d o s i n g r e c o mm e n d a t i o n s f o r c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s .?K e y w o r d s ? C r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s ;P h a r m a c o k i n e t i c s ;A n t i b i o t i c ;D o s e s a d j u s t m e n t 危重症患者机体病理生理学发生的显著变化明显影响抗生素的药动学和药效学行为,这些改变使抗生素的应用复杂化三本文探讨危重患者中影响体内药动学行为的相关病理生理学机制二优化抗生素在危重症感染患者治疗中的应用和常见抗生素的药动学特性三 1 危重患者抗生素的药代动力学变化1.1 危重患者体内病理生理改变及对表观分布容积(V d )及清除率(C L )的影响 危重患者会引起机体内环境的变化,从而影响药物的药动学和药效学行为 [1-3] 三为了优化抗生素在危重患者治疗中的应 用,我们必须清楚重症患者相关病理生理机制及其对V d 与C L 的影响三以脓毒血症性休克为例阐述其病理生理的改变及V d 与C L 变化三 脓毒血症性休克第一阶段即动脉血管扩张,心 脏输出量增加而外周血管阻力降低三伴随心脏输出量的增加,其药物的C L 增加三随后,感染性休克的典型特征出现,即心脏输出量降低与低血压,血液动力学的改变对于药物的分布可能有着重要影响三在 暖休克阶段,重要脏器灌注不足,如脑二肺,而外周组织及次要器官由于外周血管扩张和心脏输出量增加导致灌注增加三重要脏器低灌注使药物分布及靶器官或靶组织药物浓度降低三 外周组织灌注降低发生于脓毒血症性休克的第二个阶段三而低灌注将导致治疗浓度降低三V d 值增大,可见于血液动力学改变二水肿及毛细血渗出增 加的患者,即使到达组织间隙的液体增加(即第三空间),但因药物被稀释从而使靶组织浓度降低三对于时间依赖性抗生素,改变药物用法,如持续灌注与延长输注时间,在重症患者靶组织可达到较高的血药 浓度及T>M I C 值[4-5] 三J a r u r a t a n a s i r i k u l 等[6]对比 了亚胺培南2h 或0.5h 给药时呼吸机相关性肺炎患者体内的T>M I C 时间, 结果显示,延长亚安培南给药时间2h ,可明显增加T>M I C 的时间 (77.8%,0.5h 给药时间为44.1%,M I C =2m g /L )三当M I C=4m g /L 时,亚胺培南2h 给药时间仍>60%,是0.5h 给药时的3倍三 在脓毒血症休克的后期,由于显著的血液分流 会导致肾衰竭或肝衰竭三组织的低灌注可能会影响 到药物的分布,引起一些抗生素分布容积的降低三随着脏器的衰竭,抗生素C L 降低, 从而引起抗生素四 7451四国际呼吸杂志2013年10月第33卷第20期 I n t JR e s p i r ,O c t o b e r 2013,V o l .33,N o .20
抗癌药物的发展历史，现状及趋势 5071109116 武杰一、抗癌药物发展历史 抗癌药物在国内外古籍中虽早有记载，但进行系统的科学研究一般认是从20世纪40年代开始的，美国耶鲁大学发现氮芥能治疗恶性淋巴瘤，增强了用药物治疗肿瘤的信心，逐步展开了抗癌药的实验模型和筛选方法来寻找新药的研究50年代从合成化合物及植物、动物、微生物产物等方面进行大量筛选，找到了有抗癌活性的物质达十，60年代已累集了丰富的资料，研发出20种有效的抗癌药物，对7～8种恶性肿瘤取得良好的治疗效果，并出现了癌细胞动力学、抗肿瘤药物药理学、肿瘤化学治疗学等新的分支学科。以后抗癌药物不断发展，在肿瘤的治疗中发挥越来越重要的作用。 对肿瘤的不同认识水平诞生了不同水平的治疗方法,早在几百年前，不发达的医学科学不能对当时肿瘤的有解释时，中草药是治疗肿瘤的主要药物。 在20世纪初，西方国家发现癌细胞比正常细胞分裂的时候多，于是研究了对生长过程中的细胞有破坏作用的化学药物，该药物沿用至今，即化疗。可是正常细胞虽然分裂的时候少一些，但总要分裂的，于是化疗也会杀死大量的正常细胞，这成为化学药物的必然困境。包括激素药物、栓塞类药物，都具有与化学药物相似的问题。 在西方化学药物研究举步不前的时候，中国开始研究中成药物治疗肿瘤，当时认为肿瘤是毒，所以采用中医中的“以毒攻毒”法，用斑蝥、蟾酥、蜈蚣、全蝎等的提取物制成了大量的抗癌中药。 80年代，证明癌并非毒，而是自身细胞变化产生的，可是具体变化还不清楚，在当时中医药的提取和制药技术不成熟，研究的抗癌药物治疗率非常低，所以为此就出现了用于增强肿瘤病人抵抗力的保健品，保健品使用的是灵芝、雪莲、人参、冬虫夏草、硒蛋白等。当然保健品对肿瘤细胞本身是没有意义的。 90年代是我国药品发展的重要时期，肿瘤的研究取得了很大的发展，人们发现癌细胞内的很多蛋白和酶远远多于正常蛋白，如甲胎蛋白、端粒酶、微管蛋白、金属蛋白酶、Caspase 蛋白等。于是开始研究能控制或破坏这些蛋白的药物，这也是当前中药中比较普遍的抗癌药物。由于蛋白和酶的增加是由基因变异产生的，药物破坏了部分蛋白，基因还可以促进细胞继续合成蛋白来补充，于是这类药物在治疗肿瘤过程中表现不明显。 2000年后，临床中出现了针对个别基因的治疗药物。目前的医学研究确定癌细胞是很多个基因一同变异的，恢复个别基因不能解决根本问题，所以单基因治疗的药物有效率较低，通常所说的基因疗法都是指单基因治疗，是基因治疗肿瘤中最不成熟的治疗手段。 二、抗癌药物现状 我国现已批准上市的抗肿瘤药大约有200种，其中以各种癌症治疗为主要适应证的品种在100种左右。大部分的药学文献常按药物性质和来源将抗肿瘤药物分为以下九大类：烷化剂，如氮芥类、乙撑亚胺类、甲磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类；抗代谢药，如嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、叶酸拮抗物；抗肿瘤抗生素；植物类抗肿瘤药(或称来自天然药物的抗肿瘤药)；激素类；金属铂类；其它抗肿瘤药；辅助抗肿瘤类药；免疫调节剂(免疫增强剂类)。前7种的临床适应证较集中在抗肿瘤治疗上，后两种适应证较多，在治疗其它疾病中也广泛采用。 2003年5月出版的《新编药物学》(第十五版)第十九章共收载了抗肿瘤药6大类74种