收稿日期：2013－04－28 作者简介：朱磊（1987－），男（汉族），江苏泰州人，硕士研究生， E-mail ：qpalzm0523@https://www.doczj.com/doc/8c12870493.html, ；*通讯作者：王浦海（1956－），男（汉族），江苏南京人，研究员，硕士生导师，主要从事药物化学教学与研究，Tel ：（025）58139412，E-mail ：wangpuhai@hotmail．com 。 文章编号：1005－0108（2014）01－0031－03 瑞替加滨的合成工艺改进 朱磊1，王佳乐1，王浦海 2* （1.南京工业大学药学院，江苏南京211816；2.南京工业大学江苏省药物研究所，江苏南京211816）摘要：目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。方法以对硝基苯胺（2）为起始原料，首先与氯甲酸乙酯反 应得到N -（4-硝基苯基）氨基甲酸乙酯（3），3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N -（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6），6与对氟苯甲醛反应生成N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（7）， 7不经分离直接以NaBH 4还原制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8），最后8经三氯化 铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。结果与结论目标化合物的结构经IＲ、1H-NMＲ、13 C-NMＲ和HＲMS （ESI ）谱确证。改进后的工艺操作简单，反应选择性高，成本低，利于工业化生产，总收率为62%（以对 硝基苯胺计）。 关键词：瑞替加滨；抗癫痫药；工艺改进中图分类号：O626；Ｒ914.5文献标志码：A 瑞替加滨（retigabine ，1）化学名为N -［2-氨基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯， 是由GlaxoSmithKline 和Valeant 制药公司研发的神经元钾离子通道开启剂，是一种全新作用机制的抗癫痫药。该药于2011年3月在欧盟获准上市，2011年6月在美国获准上市，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗。该药对耐药性部分癫痫的发作尤其有效， 可明显降低发作频率，为临床抗癫痫治疗提供了新方法［1－2］ 。本文作者对瑞替加滨的合成工艺进行改进。 1合成路线 文献报道的瑞替加滨的合成方法主要有以下 4种：1）以2-硝基-1，4-苯二胺为原料，与对氟苯甲醛反应后经过两次还原，再与氯甲酸乙酯反应制 得瑞替加滨（二盐酸盐）［3－4］ 。2）以2-硝基-5-氟 苯胺为原料， 与对氟苄胺反应后经还原反应，再与氯甲酸乙酯反应制得瑞替加滨（二盐酸盐）［3］ 。3）以4-氟-1，2-二硝基苯为起始原料，与对氟苄胺反应制得4-（4-氟苯基甲基氨基）-1，2-二硝基苯，经还原、与焦碳酸二乙酯进行酰化制得瑞替加 滨［5－6］ 。4）以N -（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯为原料，经氨基保护、硝化、脱保护，与对氟苯甲醛反 应制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］ 氨基甲酸乙酯，再经过两次还原反应制得瑞替加滨（二盐酸盐，总收率为44%）［3］ 。 本文作者参考相关文献［3，7－8］ ，在文献［3］报 道的方法基础上，以廉价易得的对硝基苯胺（2） 为起始原料，经取代、还原、氨基保护、硝化、脱保 护、加成消去、还原反应制得瑞替加滨（1），总收率约为62%（以对硝基苯胺计），合成路线见图1 。 Figure 1The improved synthetic route to retigabine 第24卷第1期2014年2月总117期 中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol.24No.1p．31Feb.2014 Sum 117
化学试剂,2009,31(4),303～304 抗高血压药缬沙坦的新合成方法 邹江,杨琰,鲁峰,王文峰3 (北京赛科药业有限责任公司,北京 101111) 摘要:以2N 2三苯甲基252(4′2溴甲基联苯222基)四氮唑为原料,与L 2缬氨酸甲酯盐酸盐反应制得N 2[[2′2(2N 2三苯甲基2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯,然后经过脱三苯甲基保护、酰化、水解得到标题化合物,总收率4918%。 关键词:缬沙坦;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;合成 中图分类号:O626.2 文献标识码:A 文章编号:025823283(2009)0420303202 收稿日期:2008206217作者简介:邹江(19792),男,山东人,硕士,研究方向为原料药及医药中间体。 缬沙坦(Valsartan ,1),化学名:N 2(12氧戊 基)2N 2[42[22(1H 2四唑252基)苯基]苄基]2L 2缬氨酸,是一种血管紧张素Ⅱ的1型(AT 1)受体拮抗剂,具有全新的降压机制,降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好;作用部位确切,降压起效温和,对心率和细胞组织影响极小,长期用药对心肾功能有较好的保护作用。 文献[123]报道的关于缬沙坦的合成方法主要有:1)以4′2甲基222氰基联苯为原料,经过溴化、水解、氧化合成4′2甲酰基222氰基联苯,与L 2缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合后还原得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2L 2缬氨酸苄酯,戊酰化后得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2N 2戊酰基2L 2缬氨酸苄酯,然后与三丁基叠氮化锡反应成四氮唑环,最后由催化氢解得到缬沙坦;2)4′2溴甲基222氰基联苯与L 2缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐反应得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2L 2缬氨酸苄酯,戊酰化、氢解、环合后制得缬沙坦;3)4′2溴甲基222氰基联苯L 2缬氨酸甲酯盐酸盐缩合得到N 2[(2′2氰基联苯242基)甲基]2(L )2缬氨酸甲酯,戊酰化得到N 2[(2′2氰基联苯242基)甲基]2N 2戊酰基2(L )2缬氨 酸甲酯,与三丁基叠氮化锡反应得到四氮唑物,经水解后得到缬沙坦。以上3种方法都是应用氰基与叠氮化物高温反应制备四氮唑环,污染大,危险性高。 本文根据最近专利文献[4]并在其基础上进行了工艺优化。以2N 2三苯甲基252(4′2溴甲基联苯222基)四氮唑为原料,与L 2缬氨酸甲酯盐酸盐反应制得N 2[[2′2(2N 2三苯甲基2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(2);原文献中需要制备化合物2的氢溴酸盐,我们在反应过程中加入缚酸剂制备化合物2的游离碱,不 经纯化直接投入下一步反应中。由化合物2制备 N 2(12氧戊基)2N 2[[2′2(1H 2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(4),原文献是先酰化后脱三苯甲基保护;我们在实验中发现,这样的酰化过程经常会伴随脱三苯甲基保护的副反应,不利于反应控制;我们调整了反应的次序,先脱三苯甲基保护得到N 2[[2′2(1H 2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(3),然后再酰化得到化合物4。在水解的操作中,原文献采用三甲基硅醇钠的方法,成本高,反应条件苛刻;我们采用稀氢氧化钾(浓度<6%)低温(25～ 30℃ )反应的方式来进行水解,取得了不错的结果,产品缬沙坦中手性异构体含量<012%。整个工艺过程,中间体不经纯化直接投入下一步反应。合成路线如下所示。 3 03第31卷第4期邹江等:抗高血压药缬沙坦的新合成方法o
雷诺嗪合成工艺
雷诺嗪合成工艺 工艺路线： 中间体Ⅰ的合成 NH 2CH 3 CH 3ClCH 2COCl NHCOCH 2Cl CH 3 CH 3 NH CH 3 CH 3N NH O + HN NH 中间体Ⅱ的合成 OH OCH 3 O ClH 2C O OCH 3 H 2C O + 雷诺嗪的合成 NH CH 3 CH 3N N O OCH 3 O + O OCH 3 H 2C O NH CH 3 CH 3N NH O 1.1 N-(2,6-二甲基苯基)-2-氯-乙酰胺(2)的合成 在3L 圆底烧瓶中，投入2，6．二甲基苯胺(182g ，)，甲苯(35 mL)，三乙胺(186g ，)，二氯甲烷(1.9L)，冰浴冷至0℃以下后搅拌15min ，缓慢滴加氯乙酰氯(167g ，)，控温℃，滴毕，室温反应反应2 h ，用2N 的HCl200mL ×2洗涤，分出有机层，无水硫酸镁干燥，浓缩至干，残余物用环己烷精制
的250g类白色固体，mp146-148℃。 1.2 N-(2,6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺(3)的合成 在1000 mL圆底烧瓶中加入哌嗪二盐酸盐(52．5 g，0．33 too1)，哌嗪(25．8 g，0．30 too1)，无水乙醇(500 mL)，回流温度下反应约1 h，将化合物(2)(49．3 g，0．25 too1)分批加入，反应3—4 h，TLC检测反应进程．反应完全后，冷却，滤出白色固体(哌嗪二盐酸盐，回收利用)．母液浓缩后加少量水溶解，冰浴下用氢氧化钠水溶液调节溶液pH值，使pH>10．用二氯甲烷(200 mL×4次)萃取，萃取液用少量水洗．有机层用无水硫酸镁干燥过滤，过滤除去干燥剂，浓缩，用乙醚重结晶，得化合物(3)，白色(略黄)粉末状固体(53．6 g，收率87％，mp：99．5—101．5 oC；1．2．3 2.1 (2-甲氧基苯氧基)-1,2-环氧丙烷(4)的合成 在2L三口圆底烧瓶中，加入邻甲氧基苯酚
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910175656.X (22)申请日 2019.03.08 (71)申请人 广西万德药业有限公司 地址 530105 广西壮族自治区南宁市南宁- 东盟经济开发区武华大道152号 (72)发明人 杨坤 于传云 潘玉秋 (74)专利代理机构 南宁胜荣专利代理事务所 (特殊普通合伙) 45126 代理人 梁山丹 (51)Int.Cl. C07J 3/00(2006.01) (54)发明名称 倍他米松中间体的合成方法 (57)摘要 本发明提供了一种倍他米松中间体的合成 方法，该倍他米松中间体的合成方法的合成以化 合物Ⅱ为起始原料，经加成反应、取代反应生成 倍他米松中间体。本发明提供的倍他米松中间体 的合成方法，提供了合成关键17位侧链的新方 法，避免了1,4双键同时存在对反应的限制，所用 辅料无毒或低毒，制备出的中间体性能稳定，收 率高、 成本低。权利要求书1页 说明书5页CN 109942659 A 2019.06.28 C N 109942659 A
1.一种倍他米松中间体的合成方法，所述倍他米松中间体Ⅰ 的结构式如下所示： 结构式中，R 9为α-OH或不代表任何原子或基团，所述虚线代表C -C键或者不代表任何原子或基团，其特征在于，所述倍他米松中间体Ⅰ的制备，是以由化合物Ⅱ为底物，经加成反应制得化合物Ⅲ，然后再经取代反应，得到化合物Ⅰ， 所述制备过程的化学反应方程式为： 2.根据权利要求1所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述加成反应，是指化合物Ⅱ，在加热下，经亚硫酸氢钠水溶液处理，制得化合物Ⅲ。 3.根据权利要求1所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述加成反应，反应温度为50-80℃，反应时间为0.5-2h。 4.根据权利要求2所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ亚硫酸氢钠的加入量，按照摩尔比，化合物Ⅱ：亚硫酸氢钠＝1:5-10。 5.根据权利要求1所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述取代反应，是指化合物Ⅲ在氰化试剂的作用下制备化合物Ⅰ。 6.根据权利要求5所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述氰化试剂为氰化钠或氰化钾中的任一种。 7.根据权利要求5所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ和氰化试剂加入量，按照摩尔比，化合物Ⅲ：氰化试剂＝1:1。 8.根据权利要求5所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ先与有机溶剂混合均匀，再加入氰化试剂处理，制得化合物Ⅰ。 权 利 要 求 书1/1页2CN 109942659 A
5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成研究 关键词：5-甲基吡嗪-2-羧酸；合成；三乙胺 摘要目的：研究5-甲基吡嗪-2-羧酸的合成方法。 方法：以2，5-二甲基吡嗪和N-氯代琥珀酰亚胺为原料，经氯代、酯化、碱解、氧化四步反应合成5-甲基吡嗪-2-羧酸。 结果：合成的5-甲基吡嗪-2-羧酸的总收率为52.0%，结构经元素分析，MS，1HNMR确证。 结论：设计的合成路线合理，反应条件温和，收率高，适合于工业生产。Synthisis of 5-methylprazine-2-carboxylic acid Han guang(Kaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001) han Baolai(Kaifeng Medical Coll ege,Kaifeng 475001) ABSTRACT OBJECTIVE：To synthe size 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid.METHOD:5-methylpyrazine-2-carboxylic acid was synthesized from 2,5-dimethylpyrazine and N-chlorosuc cinimide by chlorinating,esterification,alkalisis and oxidation.RESULTS:The yield of the 5-methylpyrazine-2-carboxylie acid was 52.0%.The final p roduct was identified by element analysis,MS and 1HNMR.CONCLUSION:This is a good way to produce 5-methylpryrazine-2-carboxylic acid with t he mild condition and a relative high yield. KEY WORDS5-methypyrazine-2-carboxylic acid,synthesis,triethylamine 5-甲基吡嗪-2-羧酸(Ⅰ)是合成第2代口服降血糖药格列吡嗪(glyp izide),新型抗高血压药acipimox的关键中间体［1,2］。通常的合成路线为：将2,5-二甲基吡嗪(Ⅱ)用过氧化氢氧化成N-单氧化物，再与醋酸酐作用生成2-乙酰氧甲基-5-甲基吡嗪(Ⅳ),继而碱性水解得2-羟甲基-5-甲基吡嗪(Ⅴ),经高锰酸钾氧化得到(Ⅰ),收率为18%［3～5］。亦有直接用(Ⅱ)、2-氯甲
沙坦联苯的应用及合成工艺 商品名：沙坦联苯； 英文名:2-Cyano-4'-methylbiphenyl; 简称: OTBN; 化学名: 2-氰基-4-甲基联苯; 化学分子式: C H N; 1411 分子量: 193.24 分子结构： ； 外观:白色或类白色粉末结晶; 熔程: 48°C～52°C; 含量≥99%;有关杂质含量不大于0.5%。 用途:用于合成新型沙坦类高血压药(洛沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等) 。 特性：沙坦联苯不溶于水,溶于甲醇、乙醇、THF（四氢呋喃）、苯、甲苯庚烷等有机溶剂。 目前治疗高血压、心脏病、中风、肾炎等循环系统疾病疗效较好的
药物是血管紧张素Ⅱ[简称A ( Ⅱ) ]拮抗体药品。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ATⅡ）是作用于肾素--血管紧张素系统的一类药物，近年来广泛用于一线抗高血压临床用药，这类药物目前上市的有：络沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦品种，到1999 年底在国外上市的该类药物已达9个, 这无疑对高血压疾病的治疗是一大进步。沙坦类药物具有高效、长效、安全、可以口服、耐受性好、靶器官保护等特点,并避免了非选择性ACEI 类药物引起咳嗽的不良反应，优势明显，市场占有率不断提高，成为21 世纪市场上最具发展潜力的降压药物之一。 沙坦类抗高血压药物具有巨大的潜在市场, 这些药品售价昂贵，每吨高达数万美元。据统计, 2010年全球这类药物的市场已达到266亿美元。 大多数沙坦类药物都是以沙坦联苯(2-氰基-4-甲基联苯, 2-Cyano-4'-methylbiphenyl)作为其关键的中间体,但由于其生产技术难度大、设备繁杂、可操作性差、工业生产投入高、专利保护等原因,只有少数外国公司拥有此项产品的生产技术,国内尚处于开发阶段。因此这种中间体的开发研究和生产,备受国内各化工、制药企业的重视。 沙坦联苯是沙坦类药品的基础中间体，目前沙坦类药物的市场扩大速度越来越快，发展规模越来越大。
甾体激素行业分析
甾体激素行业分析
目录 一、甾体药物行业的基本情况 (4) 二、甾体药物行业竞争格局 (4) 三、甾体药物行业发展的利弊因素 (6) （一）行业发展的有利因素 (6) 2、产业转移 (7) 3、行业进入壁垒高 (7) 4、国家政策扶持 (8) 5、人口的自然增长、老龄化和经济发展 (8) 6、制剂产品的国内市场空间大 (9) （二）行业发展的不利因素 (9) 1、药品价格调控 (9) 2、研发投入不足 (9) 3、非关税措施阻碍国内企业进入国际市场 (9)
一、甾体药物行业的基本情况 目前，甾体药物最主要的为皮质激素类药物和性激素类药物，此外还包括麻醉类药物以及即将推出的治疗心脑血管疾病的药物。 甾体药物在化学药物体系中占有重要的地位。甾体药物的发现和成功合成被誉为二十世纪医药工业取得的两个重大进展之一（另一个是抗生素的发现和应用）。甾体药物对机体起着非常重要的调节作用，具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，能改善蛋白质代谢、恢复和增强体力以及利尿降压，广泛用于治疗风湿性关节炎、支气管哮喘、湿疹等皮肤病、过敏性休克、前列腺炎、爱迪森氏等内分泌疾病，也可用于避孕、安胎、减轻女性更年期症状、手术麻醉等方面，以及预防冠心病、爱滋病、减肥等。目前，全世界生产的甾体药物品种已达300多种，其中最主要的为甾体激素药物。 我国甾体类药物的研究始于二十世纪五十年代初期。至五十年代末期，我国已开始生产黄体酮、丙酸睾丸素、甲基睾丸素等。进入上世纪九十年代，我国甾体药物行业发展开始加速，已成为我国医药工业体系的重要组成部分。 二、甾体药物行业竞争格局 国外主要生产厂家为少数大型跨国制药公司，包括美国辉瑞公司、法国罗素公司、法国阿凡特斯公司和英国葛兰素公司等。由于环保成本上升及我国具有原材料优势等多种因素，全球甾体药物生产出现了产业转移的趋势，我国已逐步成为世界甾体药物原料药生产中心。目前，我国甾体药物年产量占世界总产量的1/3左右，皮质激素原料药生产能力和实际产量均居世界第一位。皮质激素原料药与抗感染药、维生素和解热镇痛药已成为目前我国主要大宗原料药出口产品。 目前，我国甾体激素的生产规模、工艺以及产品质量总体上已接近世界先进水平，但在微生物转化技术和优良菌种的选育等关键生产技术方面与国外先进厂家存在差距，新产品的研发能力也不足。 从产品结构来看，我国甾体药物产业与国外先进水平差距还较大。由于科研开发能力相对滞后，国内生产的品种只有40余种，仅占全球的14%，且大多为中低档产品。皮质激素类药物中，我国生产的绝大多数为初中级品种，如泼尼松、氢化可的松、醋酸可的松等，醋酸确炎舒松、醋酸肤轻松、醋酸地塞米松和倍他米松等高级皮质激素品种产量所占比例还较低。性激素类药物方面，国外厂家已生产雌激素药物30余个品种，而我国仅能生产炔雌醇、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醚、雌三醇、尼尔雌醇等几个品种；全球范围内孕激素已有近50种左右，而我国只能生产孕酮、己酸孕酮、甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、氯地孕酮、炔诺酮、18-甲基炔诺酮、醋炔醚、妊娠素、米
3,5-Dimethylpyrazole生产工艺规程 一、产品名称、结构式、分子式 1．产品名称：3,5-二甲基吡唑;3,5-Dimethylpyrazole;C.A.S No.67-51-6 2．结构式： N N CH 3 C H 3 H 3．分子式：C5H8N2 4．分子量：96.13 5．性质(理化)： 白色结晶，熔点108℃,溶于水及丙酮、易溶于乙醚和苯。D/26=0.8839 二、产品质量标准 三、产品用途 应用于有机中间体的合成。 四、生产工艺流程 4．1反应方程式：
N N CH 3 C H 3 H 4．2工艺流程： 4．3操作方法： 4.3.1配料表: 4.3.2投料基数:
4.3.3操作方法: A．投料前检查工作: 首先检查反应釜的传动是否正常、减速机是否需要加油，检查釜底放料阀门及釜上各阀门是否灵活好用，再检查循环系统、真空系统、加 热系统是否正常，能否满足生产条件的需要，如有问题及时解决。 B．投料准备及方法： 首先班长开领料单去库房领料并检查是否符合要求，（即分析检验单据、标识、包装完好状况、数量等）将符合要求的原料从仓库领出原料， 备在投料位置待用。 还要准备好生产过程中需要使用的其他材料：如胶管、滤布、周转桶、包装物等，存放在规定的地方备用。 C．投料顺序 水 D．投料反应控制： ①检查设备清洗是否干净。 ②3000L反应釜投水1500kg，搅拌下投水合肼80%330kg，高位槽抽乙酰丙酮500kg备用。 ③在15℃左右滴加乙酰丙酮，并用冷循环水控制温度20℃以下滴加，滴毕保温反应（20℃以下）1小时，再冷却10℃以下出料。 ④温度达到要求，将反应釜物料放入抽滤槽，母液抽入201#釜后套用滤饼抽干后离心称重放入烘箱。 ⑤烘干a.每盘放料10kg左右,盖好布放入烘箱,先50℃烘5小时,再70℃烘6小时
浅谈缬沙坦的生产方法 目录 目录..................................................... I 浅谈缬沙坦的生产方法...................................... II 摘要.................................................... II Abstract.................................................. III 1引言 .. (1) 1.1高血压疾病的概况 (1) 1.2关于高血压药物研制和开发的意义 (1) 1.3高血压药物研制现状 (2) 1.3.1血管紧张素II受体拮抗剂 (2) 1.3.2 AT1受体拮抗剂 (2) 1.3.3 AT2受体拮抗剂 (3) 1.3.4 ATI/AT2双重受体拮抗剂 (4) 1.3.5 AⅡ受体拮抗剂的前景介绍 (4) 2抗高血压药物缬沙坦的合成方法 (4) 2.1抗高血压药物缬沙坦 (4) 2.1.1缬沙坦的简介 (4) 2.1.2 缬沙坦的药理分析 (5) 2.2缬沙坦的合成方法 (5) 2.2.1先d后a路线合成法 (6) 2.2.2先a后d路线合成法 (8) 2.2.3先c后ad路线合成法 (10) 2.3缬沙坦的生产 (11) 2.3.1原料的检验 (11) 2.3.2各物质的合成 (15) 2.3.3缬沙坦的合成 (16) 2.3.4 结论 (16) 参考文献 (18) 致谢 (19) I
浅谈缬沙坦的生产方法 浅谈缬沙坦的生产方法 摘要 本文详细介绍了缬沙坦的各种合成方法，综合比较了各种合成方法的利弊，并分析了缬沙坦合成的国内外研究现状和发展趋势。 关键词：缬沙坦；合成；工艺流程 II
从临床批件到生产批件-制药企业如何进行新药临床研究(2011-11-08 14:14:04) 转载 ▼ 标签：杂谈 正文开始 王廷春：从临床批件到生产批件-制药企业如何进行新药临床研究 主持人：下面请广州搏济新药临床研究中心总经理王廷春总经理，他演讲的题目是：从临床批件到生产批件--制药企业如何进行新药临床研究。谢谢王总给我们报告。 王延春：非常感谢受组委会邀请，就新药临床研究给大家做一个交流，我演讲的题目是：从临床批件到生产批件——制药企业如何进行新药临床研究。大家都知道我们企业搞新药，最终的目的是要拿到质量证书和生产批文，然后上市销售，只有到这个时候，才可以产生利润，在以前所有的都是投入。 作为企业如何进行新药研发和临床研究？大致分几个问题跟大家交流：第一个怎么样选临床批件？第二个我拿到这张批件以后用什么样方式进行临床研究？第三个我们如何选择CRO公司，第四个和CRO 公司合作当中应该注意哪些问题？ 新药开发是一个时间很长的过程，我们以前都说美国开发一个新药需要十几年的时间。在几年以前，我们都觉得那是很长的时间，我都觉得是一个不可接受的时间。但是现在不知道大家有没有感受，在中国如果你想搞一个创新药物的话，没有十年时间也是不可能出来的。所以根据这样的情况，对于有一定实力的企业，尤其对于一些营销企业
来说，怎么样走一个捷径比较快的取得生产批文，利用别人已经有的研究结果这是比较好的选择。一个项目到立项到拿到临床批件大概需要四五年时间，如果拿到临床批件以后选择这个项目开始进行后续的研究，实际上是为企业赢得了五年的时间。 我们在选择临床批件的时候应该注意的一些问题，第一个临床研究批件是国家发的，有一段时间曾经是两年，但是后来药品注射办法修改以后，又改成三年，现在基本上认为临床研究批件从颁发至日起三年内是有效的。如果临床研究批件超过了这个有效期，是需要重新向SPDA申报的。我们在选择临床批件的时候，如果看到临床批件超过了这个时限的话，应该说是不能要的。大家看到这个批件日期是06 年的，如果这个项目现在开始进行临床实验，应该说是失效的。第一，操作这个临床实验的时候，很多医院会告诉你，这个批件已经过期了我们不做这个临床实验。第二，如果能把这个环节躲过去，即使你做了临床实验，你报到国家，他也可能会不接受你的临床实验资料，或者说给你退审，这就是一个非常严重的问题。首先要把握临床批件，一定是没有过期的。当然有些临床批件虽然是过期了，但是它已经进行了一定的操作，通常大家用一种方法，先找了药物临床实验机构，先定了方案，先在国家食品药品监督管理局进行备案，如果这种前提下通常大家还是认可的。 第二，临床前研究工艺资料与实际是否相一致。因为我们新药开发经历了几个阶段，尤其前些年是比较混乱的阶段，那些天的临床研究批件申报的资料和实际的工艺可能会有出入，特别是07年以前的临床研
世纪药物发现史
20世纪药物化学发展1900年Abel和Takamine利用改进的方法分离得到4g肾上腺素纯品。1901年，肾上腺素作为药品上市。1903年，Stolz等人合成得到肾上腺素。但很快发现合成品的活性是天然品活性的一半，并认识到天然品为左旋化合物，而合成品为消旋体。1908年，Fl?cher用酒石酸和合成的外消旋体作用后，得到纯的光学异构体，Hoechst公司将此光学异构体开发上市。 1902年，茶碱被用作利尿药。 1896年Einhorn从可卡因结构出发合成奥索卡因作为局部麻醉药。1902年Ritsert在奥索卡因的启发下制得苯佐卡因。1910年Einhorn将对氨基苯甲酸酯结构和氨基醇结构相结合，发现了普鲁卡因。从而完成由可卡因结构简化得到对氨基苯甲酸酯类局部麻醉药的工作。 1904年芳香砷化合物用于临床治疗梅毒，直至50年代Fischer和Dilthey合成得到苯巴比妥为第一个5，5-不对称双取代的巴比妥类药物。1911年巴比妥获专利并上市。从此有其它关于5，5-不对称双取代巴比妥类药物的报道。 1905年在已有的抗锥虫药物羟汞甲基苯甲酸钠（Afridolviolet）、锥虫蓝、锥虫红的基础上，研制合成了“无色染料”苏拉明。 1907年酒石酸锑钾用于治疗锥虫感染。1915年McDonagh发现酒石酸锑钾可用于治疗血吸虫病，1919年起在埃及及全球大规模用于治疗血吸虫病，直到发现吡喹酮以后才不再使用。 1908年安替比林上市，一直用到60年代合成得到磺胺。 1910年发现α―甘油基苯基醚具有中枢神经系统作用，其后将其用作肌肉松弛药。
1911年合成得到性质稳定的乙酰胆碱衍生物乙酰甲胆碱、卡巴胆碱、乌拉胆碱，并用作类副交感神经功能药物。 1912年Zuelzer分离纯化得到胰岛素。从吐根中分离得到吐根碱，1949年确定其结构。1952~1960年全合成得到吐根碱。 1914年Kendall从动物甲状腺水解得到甲状腺素结晶，并于1917年确定其结构和开始临床研究。Ewins等从麦角的提取物中分离得到乙酰胆碱。合成尿道消炎药物苯偶氮吡胺类化合物。发现N-丙烯基去甲吗啡，可拮抗吗啡诱导的呼吸道抑制作用。 1912年Iscovesco从动物卵巢中分离得到雌酮；1929年Doisy从怀孕的母马尿中首次分离得到雌酮结晶。 1920年发现汞类利尿药物，1922年制备各种有机汞的利尿药。 1864年从加拉巴豆属植物中分离得到毒扁豆碱，1919年和1923年分别确定其结构，1935年全合成得到毒扁豆碱。1929年发现有抗胆碱酯酶作用，可用于治疗青光眼。 1920年Sp?th全合成麻黄碱成功。1926年麻黄碱在美国批准用于临床，我国于1923年在北京协和医学院由陈先生和Schnide研究从麻黄中提取麻黄碱。 1923年Gulland和Robinson确证了吗啡结构。1950年Gates和Tschudi全合成吗啡成功。 1925年Windaus分离得到洋地黄毒甙的纯品。在对6-甲氧基-8-氨基喹啉衍生物进行研究时，得到扑疟喹。1928年确证其结构。 1926年Hess等人证实在日光照射下可将植物甾醇转化为维生素D，于1927年确认前维生素D是一已知物质——麦角甾醇。1932年Windaus用光照由麦角甾醇制备维生素D成功，并分离得到纯品，命名为麦角骨化醇（Ergocalciferol）。1936
1 雷诺嗪（Ranolazine ，Ranexa ） [异名] Ranexa TM [化学名] (±)N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺 (士 )N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)-propyl]-1-piperazine acetamide [开发单位]美国Syntex(Roche)公司 [首次上市时间和国家]2006年初,美国。 [性状]白色或类白色结晶性粉末，无臭，味微苦。在水中几乎不溶；在丙酮、95％乙醇中略溶；在甲醇中溶解；在二氯甲烷中易溶。略有引湿性。mp ：110．9—111．7℃，熔距不超过2℃。 [药理作用]本品为部分脂肪酸氧化(pfox)抑制剂。可以抑制脂肪酸的β-氧化，进一步激活丙酮酸脱氢酶(PDH)，增加葡萄糖氧化，使心肌代谢方式发生改变而提高心肌氧的利用率。这个代谢转化可以增加单位摩尔氧的消耗所产生的ATP 量，降低乳酸含量，减轻酸中毒程度，在心肌供氧减少的情况下保持心肌组织的正常功能，且在不改变血液动力学参数的条件下，发挥其抗心绞痛的作用，同时还可防止乳酸酸中毒。 [适应症] 心绞痛、心肌缺血 [推荐合成路线] 以2,6-二甲基苯胺为原料与氯乙酰氯缩合得酰胺，与哌嗪缩合，再与1-(2-甲氧基苯氧基)-2,3-环氧丙烷加成得雷诺嗪，如图所示。
2 一、 N-(2，6-二甲基苯基)-2-氯-乙酰胺Ⅳ的合成 在1 000 ml 圆底烧瓶中，投入2，6-二甲基苯胺(18.2 g ，0.15 mol)，甲苯(300 ml)，碳酸钠(15.9 g ，0.15 mol)，水(300 ml)；剧烈搅拌下，缓慢滴加氯乙酰氯(20.3 g ，0.18 mol)，控温20～35℃反应1～2 h ，TLC 检测反应进程。反应完全后，冰浴冷却结晶，抽滤，用甲苯洗涤，用异丙醇(或乙醇)重结晶，得化合物Ⅳ，白色针状晶体（28.2 g ，收率95.2％；mp ：148.0～149.5℃)。 二、 N-(2，6-二甲基苯基)-1-哌嗪乙酰胺Ⅴ的合成 在1 000 ml 圆底烧瓶中加入哌嗪二盐酸盐(52.5 g ，0.33 mol)，哌嗪(25.8 g ，0.30 mol)，无水乙醇(500 ml)，回流温度下反应约1 h ，将化合物Ⅳ(49.3 g ，0.25 mol)分批加入，反应3~4 h ，TLC 检测反应进程．反应完全后，冷却，滤出白色固体(哌嗪二盐酸盐，回收利用)。母液浓缩后加少量水溶解，冰浴下用氢氧化钠水溶液调节溶液pH 值，使pH>10。用二氯甲烷(200 ml ×4次)萃取，萃取液用少量水洗。有机层用无水硫酸镁干燥过滤，过滤除去干燥剂，浓缩，用乙醚重结晶，得化合物Ⅴ，白色(略黄)粉末状固体(53.6 g ，收率87％；mp ：99.5～101.5℃)。 三、3-(2-甲氧基苯氧基)-1，2-环氧丙烷Ⅱ的合成 在500 ml 三口圆底烧瓶中，加入邻甲氧基苯酚(49.6 g ，0.40 mol)，环氧氯丙烷(185.0 g ，2.0mol)，碳酸钾(110.6 g ，0.8 mol)，聚乙二醇400(催化量，约20滴)，机械搅拌，控温70℃，反应1~2h ，TLC 检测反应进程。反应完全后，冷却、过滤，用环氧氯丙烷洗涤滤饼．减压蒸出环氧氯丙烷(可回收利用)，得到的残余物减压蒸馏，收集136.0~138.0℃／30 mmHg 的馏分，即化合物Ⅱ(65.5 g ，收率91％)。 四、雷诺嗪的合成 在500 ml 三口圆底烧瓶中，加入化合物Ⅴ(49.4 g ，0.20 mol)，无水乙醇(300 ml)，回流温度下缓慢滴加化合物Ⅱ(36.0 g ，0.20mol)继续在回流条件下反应3~4 h ，TLC 检测反应进程，反应完全后，冷却，抽滤干燥得白色固体（93.2 g ，收率93％，mp ：164．5~166．5℃）。 波谱数据： IR(cm 1 )：3525(O-H)，3374(N-H)，3167(ArH)，2999(Ar-CH3)，2835(亚甲基)，1691(羰基)，1593～1455(苯环骨架), 1225和l223(醚键)，773(苯环三邻取代)，748(苯环邻二取代)； 1H NMR ：11~12(m,1H,-OH)，10.18(s,1H,N-H)，7.11(m ，3H ，苯环)，7.01~6.88(m ，4H ，苯环)，4.44(m,1H,CHOH)，4.25(m,3H,OCH3)，4.01~3.99(m,4H,COCH2,-OCH2)，3.77~3.44(m,8H,哌嗪环)，3.31(m ，2H ，CH2CHOH)，2.18(m ，6H ，2个CH3)； EI-MS ： m/z (%)=428(M++1) 。 [其他合成路线] 路线1： 以2-甲氧基苯酚为原料与环氧氯丙烷经O-烷基化反应得1-(2-甲氧基苯氧基)-2，3-环氧丙烷，与哌嗪加成后再与N-(2，6-二甲基苯基)-2-氯乙酰胺缩合得雷诺嗪，如图所示。
1 4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 18001600 1400 1200 1000 800 650.0 90.5591.091.592.092.593.093.5 94.094.595.095.5 96.096.597.0 97.598.0 98.599.099.5100.0100.69cm-1 %T 3201 3109 2878 1596 1485 1307 1010 848 779 738 662 1028 2944 1421 1154 2 4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 18001600 1400 1200 1000 800 650.0 87.8088.5 89.089.590.090.591.091.592.092.593.093.594.0 94.595.0 95.596.096.597.097.598.098.599.099.5100.0100.54cm-1 %T 320131313109 3039 2944 2878 1596 1485 1307 1010 848 779 738 661 1028 3
4000.0 3600 3200 2800 2400 2000 18001600 1400 1200 1000 800 650.0 77.2787980818283848586878889 909192939494.6cm-1 %T 3201 31313109 3039 2944 2879 1596 1485 1425 1307 1155 1028 1010 848 737 661 779
沙坦联苯的应用及合成工艺 商品名: 沙坦联苯; 英文名: 2-Cyano-4'-methylbiphenyl; 简称: OTBN; 化学名: 2-氰基-4-甲基联苯; 化学分子式: C H N; 1411 分子量: 193.24 分子结构: ; 外观:白色或类白色粉末结晶; 熔程: 48°C～52°C; 含量≥99%;有关杂质含量不大于0.5%。 用途:用于合成新型沙坦类高血压药(洛沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等) 。 特性: 沙坦联苯不溶于水,溶于甲醇、乙醇、THF( 四氢呋喃) 、苯、
甲苯庚烷等有机溶剂。 当前治疗高血压、心脏病、中风、肾炎等循环系统疾病疗效较好的药物是血管紧张素Ⅱ[简称A ( Ⅱ) ]拮抗体药品。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( ATⅡ) 是作用于肾素--血管紧张素系统的一类药物, 近年来广泛用于一线抗高血压临床用药, 这类药物当前上市的有: 络沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦品种, 到1999 年底在国外上市的该类药物已达9个, 这无疑对高血压疾病的治疗是一大进步。沙坦类药物具有高效、长效、安全、能够口服、耐受性好、靶器官保护等特点,并避免了非选择性ACEI 类药物引起咳嗽的不良反应, 优势明显, 市场占有率不断提高, 成为21 世纪市场上最具发展潜 力的降压药物之一。 沙坦类抗高血压药物具有巨大的潜在市场, 这些药品售价昂贵, 每吨高达数万美元。据统计, 全球这类药物的市场已达到266亿美元。 大多数沙坦类药物都是以沙坦联苯(2-氰基-4-甲基联苯, 2-Cyano-4'-methylbiphenyl)作为其关键的中间体,但由于其生产技 术难度大、设备繁杂、可操作性差、工业生产投入高、专利保护等原因,只有少数外国公司拥有此项产品的生产技术,国内尚处于开发阶段。因此这种中间体的开发研究和生产,备受国内各化工、制药企业的重视。 沙坦联苯是沙坦类药品的基础中间体, 当前沙坦类药物的市 场扩大速度越来越快, 发展规模越来越大。
DOI:10.16438/j.0513-4870.2010.09.019 ·1170·药学学报Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (9): 1170?1176 盐酸雷诺嗪缓释片处方优化及犬体内药代动力学的研究 李长军, 于艳玲, 杨清敏, 李颖, 张宇红, 王晶翼* (齐鲁制药有限公司药物研究院, 山东济南 250100) 摘要: 通过研制盐酸雷诺嗪缓释片 (RH-ST), 研究其在犬体内的药代动力学, 并与盐酸雷诺嗪普通片(RH-CT) 进行比较。采用3种缓释骨架材料羟丙基甲基纤维素 (HPMC K4M) /乙基纤维素 (EC 100cp) /丙烯酸 树脂 (Eudragit?RL100) 组合应用, 并以正交试验设计确定三者的最佳处方量, 达到12 h的缓释。用液质联用 法测定6只Beagle犬单剂量给药及多剂量给药后不同时间血浆中盐酸雷诺嗪的浓度, 并与RH-CT比较, 按照 Loo-Riegelman方程计算药物吸收分数, 通过BAPP2.0程序计算药动学参数。HPMC K4M、EC 100 cp和 Eudragit?RL100三者的用量均影响药物的释放, 随着用量增加, 释放变慢; 影响程度由高到低依次为HPMC K4M、EC 100 cp、Eudragit?RL100。RH-ST体外可达12 h缓释, 释药动力学符合Higuchi方程。单剂量口服RH-CT 和RH-ST后, 体内血药浓度经时过程均符合双室模型, RH-ST体内吸收与体外释放相关性较好。与RH-CT相比 [(0.79 ± 0.33) h], Beagle犬多剂量口服RH-ST的达峰时间(T max) 明显延长[(3.00 ± 0.50) h], 相对生物利用度大 于80%。多种骨架材料的组合应用, 有效地降低了缓释片的片重, 并且在体内外均能缓慢释放, 降低血药浓度波 动, 提高患者的顺应性。 关键词: 盐酸雷诺嗪; 缓释片; 正交试验; 药代动力学 中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 09-1170-07 Optimizaion of the formulation of ranolazine hydrochloride sustained-release tablet and its pharmacokinetics in dogs LI Chang-jun, YU Yan-ling, YANG Qing-min, LI Ying, ZHANG Yu-hong, WANG Jing-yi* (Research and Development Division, Qilu Pharmaceutical Co., Ltd, Jinan 250100, China) Abstract: Ranolazine hydrochloride sustained-release tablet (RH-ST) was prepared and its release behavior in vitro was studied. The pharmacokinetic characteristics and bioavailability in six Beagle dogs after oral administration of RH-ST and ranolazine hydrochloride common tablets (RH-CT) as reference were compared. Three kinds of matrix, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC K4M), ethylcellulose (EC 100cp) and acrylic resins (Eudragit?RL100) were selected as functional excipients to keep ranolazine hydrochloride (RH) release for 12 hours. Through orthogonal designs, the polymers were quantified and the optimized cumulative release profile was obtained. The single oral dose of RH-ST 500 mg and RH-CT 333.3 mg was given to six dogs using a two way crossover design. Plasma levels were determined by LC-MS and the absorption fractions were calculated according to Loo-Riegelman formula. The steady-state concentration of RH in plasma of six dogs and its pharmacokinetics behaviors after continuous oral administration of RH-ST and RH-CT at different time intervals were studied by LC-MS. The steady-state pharmacokinetic parameters were computed by software program BAPP2.0. With the increase of the amount of the matrix, the drug release was decreased. The most important factor influencing drug release is the quantity of HPMC K4M. Drug release within the period (from 0 h to 12 h) fitted well into Higuchi model. The correlation coefficient (r) between the dissolution in vitro in release media of the distilled water and the absorptin fraction in vivo was 0.955 0. To compare with RH-CT, 收稿日期: 2010-04-15. *通讯作者Tel: 86-531-83129968, Fax: 86-531-83126688, E-mail: jingyi.wang@https://www.doczj.com/doc/8c12870493.html,