>>化药质量控制化药药物评价仿制药研发中的几个关键问题张哲峰化药药学二部仿
制药（又称Generic Drug）是指与原研药（或称商品名药）在剂量、安全性和效力（strength）、质量、作用（performance）以及适应症（intended use）上相同的一种
仿制品，又称通用名药、非专利药等。仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”。按照美国FDA的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。
仿制药的上市，可以提供更加充足的临床供应，较大幅度地降低药价，缓解患
者的经济负担，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。国外统计数据显示，随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。
尽管如此，仿制药与原研药的差异也须引起应有的关注并着力进行有效地控制。仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的“设计空间”或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份（辅料）的添加与原研药必须相同；在仿制药许可中，其生物利用度应．
具有原研药的±20%左右等。这些因素导致仿制药的安全性有效性与原研药间的差异难以完全消除。美国家庭医师学会曾在研究报告中用事实来表明原研药的疗效和安全性并不是仿制药可以完全可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是需要高度关注。事实上，如何保持仿制药与原研药的“一致”，如何研究求证仿制药与原研药的“差异”，如何准确评估并有效控制这些“差异”带来的风险，正是仿制药研发中需要高度关注的重点。
1、仿制研发的基本思路与策略
1.1设计并确保与原研药的“一致性”是仿制药研发的基本思路
仿制药是对已上市原研药的“仿制”，自1983年FDA通过的Waxman法案后，各国对于仿制药，不要求重复进行原研药批准之前进行的动物研究和人体临床研究，而是通过证明和原研药的生物等效性即可获得批准，实现与原研药的临床可替代。因此，仿制研发需要围绕如下几个关键问题进行研究和求证：拟仿产品的质量概况，尤其关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQAs）包括哪些？仿制药与原研药关键质量属
性是否一致？决定产品关键质量属性的关键工艺要素包括哪些？如何从关键的工艺要
素和质量标准的关键质控项目确保与原研药关键质量属性的一致性？如何在产品贮藏
过程中保持这种一致？建立的质量保障体系能否有效保障研制产品与上市原研药的一
致性？
但是，仿制药与原研药的“一致性”并不仅仅是指产品检验结果的一致性。药
品的质量不是检验出来的，而是通过科学的设计得以保障和实现的。药品质量首先来源于早期产品及工艺的设计，形成于药品的生产过程，研发早期的产品和工艺的设计情况即决定了产品的“先天”质量特征，通过具体的生产过程将实际质量状况赋予具体产品中，质量标准用于进一步论证、揭示产品的质量，是质量保证体系的重要组成部分，但不是唯一的；药品质量的保证还要靠遵循GMP、生产工艺、原材料和生产过程的控制、稳定性研究等；药品的质量需要质量标准的终点控制和生产过程控制．
相结合。同时，通过研究揭示药品在各种环境因素（如温度、湿度和光等条件）影响下，
其质量随时间的变化情况，并由此确立有效期以及贮藏条件，以确保其质量。
ICH在Q8、Q9中引入了质量源于设计、质量风险管理和药品质量体系的概念，指出药品的质量不是检验赋予，而是来源于设计，并利用药品研发过程中所获得的信息，在生产过程中进行质量风险管理所获得。在综合国际标准化组织（ISO）质量概念的基础上，结合生产质量管理规范（GMP），在ICH Q10提出了药品质量体系概念，认为药品质量控制应涵盖药品从研发、技术转移、商业化生产、直至药品终止的整个生命周期。从而在药品的整个生命周期内，理解和认识药品不同阶段的差异、联系以及不同的目标，在基于科学和风险的方法之上，促进创新和持续改进，保障整个生命周期的药品质量。仿制药与原研药的“一致性”需要上述各个环节的求证和保障。
1.2质量源于设计（Quality by Design，QbD）理念是仿制药研发的有效工具
与传统的质量管理模式不同，质量源于设计（QbD）理念要求在对产品质量概况（Quality
Target Product Profile ,QTPP）以及关键质量属性（CQAs）充分理解的基础上，对于关键工艺参数及其与CQAs间的关联以及潜在的高风险变量进行充分研究和筛选，并建立设计空间（Design
Space, DS），即影响产品CQAs的关键工艺参数范围组合，以此加强对制药过程的理解和控制，确保产品质量的持续控制。因此，从某种程度上讲，QbD是一个有效的、目标明确的药物研发工具，QbD下的药物研发是基于“质量可以设计到产品中”理念的、动态的、系统的研发过程。QbD管理模式和质控理念在仿制药研发中发挥着越来越重要的作用，在ICH及FDA近年发布的相关技术要求和指南中多已贯彻了QbD理念，FDA仿制药办公室（OGD）在2013年初即要求ANDA按照QbD相关要求提交申报资料。
QbD是一种系统的药物研发理念，其基本逻辑路径是从预先确定的目标出发，基于科学和质量风险管理，把研究重点放在对产品和生产工艺的理解、设计和控制策略上，明确关键物料属性、．
关键工艺参数以及潜在的高风险变量，理解工艺变异的主要来源并加以控制。将质量风险管理结合到对药品和工艺的深刻理解中，促进工艺的评估、控制和改进，以持续保证产品质量及其与原研药的一致性。对于仿制药研发而言，QbD的基本逻辑路径可如下所示：
QbD基本逻辑路径图1、
理念2、工艺设计与研究中的QbD
是基于风险的全面主动的药物研发理念 2.1 QbD工艺研究的主要目的是获得
符合目标产品质量属性要求的产品，建立一个能够持续稳定生产
出符合预期质量要求的商业化生产工艺。通过研究评估产品的关键质量属性（CQAs），确定CQAs与关键物料属性、关键工艺步骤、关键工艺参数之间的关系，评估产品工艺特征并制定相应的控制策略，形成完整有效的过程控制措施和质量保障体系，建立并维持产品的受控状态，并促进产品质量的持续改进。根据FDA的观点，QbD是cGMP的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物研发方法，从产品概念到工业化生产均科学设计，是对产品属性、生产工艺与产品质量特性之间关系的透彻理解。FDA 在2011版工艺验证指南中，进一步加强了QbD的管理理念，把QbD理念贯穿于工艺设计、工艺确认、持续的工艺确认等各个环节。仿制研发的目标是研究设计出与上市产品具有临床可替代的仿制药及其系统有效的药品质量保障体系。因此，仿制药）具有深
刻理解的基础上，CQAs）以及关键质量属性（QTPP工艺研究需要在对产品质量概况（．
确认产品的关键质量属性(CQAs)，设计产品和工艺以符合CQAs，通过风险评估，了解物料属性和工艺参数是如何对CQAs起影响作用，以降低风险为目标，确立设计空间，确认和控制对产品/工艺产生变异的根源，设定控制空间；通过不断地监控和升级工艺以持续确保产品质量的一致性。
传统的处方工艺研发方法是在经验基础上经过简单试验（或试错）来确定最初的处方和工艺，以使产品达到质量标准的各项要求。这种研发理念高度依赖研发人员个人的经验及偏好，处方和工艺的优化和放大高度依赖临床试验样品批次的生产经验，而这些临床样品批次的生产一般都是在固定的处方工艺参数的情况下进行的。因此，传统研发方法也是一个“解决问题”的过程，研发工作集中在解决研制及生产过程中出现并观察到的问题，对尚未观察到的潜在问题则基本未予研究。应当承认，传统的处方工艺研发方法有很长的历史并往往也是有效的，尤其是原料药具有良好的物理化学及药动学性质、制剂的载药量适当、产品适于采用普通的制剂和工艺等情况下，传统的研发思路也是行之有效的。但由于研制过程中生产的批次有限，观察到的问题往往不能涵盖长期商业生产中可能出现的问题，因而传统研发方法缺乏系统性和全面性。
一般情况下，已观察到的风险是较高的风险，但不一定是全部的风险。传统的研发思路集中精力于已观察到的风险上，虽然也是一个“基于风险评估”的思路，而且是在处理较高的风险，但不是一个全面、系统的风险控制方法，因为它基本上没有系统分析可能存在的潜在风险，没有考虑到那些尚未被观察到的风险，由于研发中产品生产的批次有限，部分风险很可能因未被观察到而未被考虑，但有可能在未来出现，特别是在比较复杂的产品上，在工艺放大和验证中，以及在长期的商业化生产中更易发生。
应当说，传统的研发方法与QbD理念并不对立：前者是后者一个不完整的部分；QbD建立在传统研发方法的基础上；QbD中的大多数元素都已经存在于传统研发方法中。与传统研发方法在研发初始即须建例如：而不一定是多做试验。更强调有意识地系统地使用相关要素，, QbD相比．
立书面的产品目标质量要求；在研发诸阶段须进行质量风险评估并备案；将研发中确定的关键工艺参数与关键物料特性列出并制定控制方案；将怎样实现产品各质量特性的手段系统地列入全面质量控制方案等等。
2.2 QbD在制剂工艺研究中包含的基本要素
在QbD理念中，将质量控制的重点前置于研发阶段，较传统的研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进，在对产品及其工艺全面理解基础上，采用风险控制工具识别影响产品CQAs的原材料属性和关键工艺参数、变异来源及控制措施，并依据风险评估结果建立控制策略，确立“设计空间”，设定“控制空间”，以保证产品的质量恒定。因此，QbD在制剂工艺研究中的基本要素一般应包含如下内容。
2.2.1目标产品的质量要求
首先定义目标产品的质量概况，可通过原研药说明书、质量标准、文献信息，查询临床给药特点、给药途径、剂型、规格、容器特征等信息，必要时对原研药进行分析“解剖”以获取相关信息，进行前瞻性总结，定义QTPP。在此基础上识别产品关键质量属性，制剂CQAs是指药品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期的产品质量。QbD下的CQAs应基于临床效果而不仅仅是工艺情况，如溶解性差的BCSⅡ和Ⅳ类药品溶出度方法和限度应能反映其临床效果，而不是单纯用于评估生产工艺的一致性；杂质可接受限度应根据临床用药的安全性要求或毒性阈值确定，而不仅仅是规模产品的批检验数据。
2.2.2质量风险评估
根据剂型特点、风险等级、原料药性质等情况，以及同类产品研发和生产的经
验等来确定研究重点质量风险的内含。如注射剂相对于口服和外用制剂来讲，因直接进入血液循环或直接接触人体组织，为风险程度最高的剂型，无菌保障、热原、管道滤器等引入的外源性杂质及稳定性和
复溶性应是重点考虑的质量风险来源。
2.2.3设计实验（Design of Experiments ，DoE）
合理采用系统的、有条理的数理统计方法用于研究确定影响一个过程及其结果
的多因素间的关系或相互作用。具体可包括析因设计（Factorial）、Taguchi 法（Plackett-Burman设计）、响应面法（多元二次回归方程拟合）、正交设计、混合设计等产品研发常见的多因素实验设计方法。在对产品和工艺的深入研究和深入理解基础上，通过研究工艺参数与CQAs之间的相互关系，确定关键工艺步骤及关键工艺参数的变化范围，为确立“设计空间”提供科学数据。
2.2.4关键工艺参数（Critical Process Parameters，CPP）与关键物料特性（Critical Material
Attributes，CMA）:
在上述实验的基础上，确定原辅料性质，使用风险评估的手段和科学知识鉴定潜在的高风险因素，通过设计试验、合理使用DOE，确定高风险因素的水平和范围，将对产品
质量有影响的因素定为关键性因素和关键物料特性，将经评估有可能影响产品质量或工艺有效性的工艺参数定为关键工艺参数。如替加环素含酚羟基，对光不稳定，水溶液易氧化，在中性及偏碱性溶液中更易氧化破坏，酸性溶液可相对抑制氧化，但会更易差向异构化，而乳糖等辅料可以抑制其差向异构化，因此，替加环素冻干粉针剂的生产中，原料药颜色、pH值、有关物质等以及溶剂水的温度、pH值、含氧量等为关键物料属性，乳糖为关键辅料，水溶液颜色、pH值、含氧量、温度、配制量、存放时间等为关键工
艺参数。
2.2.5设计空间
采用风险控制工具识别影响产品CQAs的物料属性、关键工艺步骤及参数、变异来源及控制措施，通过研究，求证CQAs和工艺参数的关联性，确定关键生产工艺参数的可能及运行的变动范围。通过工艺的稳健性研究，评估工艺能力，是否能可靠生产出符合预期质量要求的产品，将．
试验研究中确定的多因素操作区间定为设计区间，使关键物料属性和工艺参数置于“设计空间”内，保证生产出的产品质量优良且恒定，在设计空间内的变动将不需要进行变更申请。
DS）示意图图2、设计空间（ 2.2.6全面质量控制方案（Control Strategy，CS）
依据QbD理念，运用科学管理和质量风险管理两大核心工具建立有效的药品质量系统，该系统的目标是获得符合目标产品质量属性要求的产品、建立并维持产品的受控状态以及促进产品质量的持续改进。质量系统的主要要素应包括：工艺性能和产品质量的监控系统、校正和预防措施系统、变更管理系统以及工艺性能和产品质量的管理回顾。在产品的整个生命周期-研发、技术转移、商业化生产和产品停产等各个阶段均需
贯彻实施上述要素。
按照QbD理念，产品检验符合放行标准规定并不是唯一的判定依据，需要综合
考察其整个生产过程是否符合位于确立的“设计空间”，如果实际工艺参数范围超出“设计空间”，即使样品检测结果符合标准要求，该批产品亦应不予放行。
2.3杂质谱评估和分析是API工艺研究中的重要内容
的关键质量属性之一，尤其要结合控制API理念贯穿于原料药的整个研发过程，杂质是QbD
策略确定对产品质量有显著影响的杂质：高风险杂质、降解物质、难以去除的杂质、难以控制的杂质等。根据具体工艺的合成机理、起始物料及各中间体基本结构，初步勾画出产品的杂质谱，根据杂质安全性风险高低、杂质出现的难易和频率以及杂质去除的难易情况，确定杂质控制的优先级别，并确定杂质控制的策略、步骤和程序。
2.3.1杂质来源分析是杂质控制策略制定的基础
杂质谱评估与分析在工艺研究中包括杂质来源分析与杂质控制策略、质量控制标准（包括原料、中间体、成品）、关键工艺步骤和工艺参数的识别与控制、反应终点判断等。总体的杂质控制策略是在杂质来源和去向分析基础上提出物料及中间体的质控内容与限度、关键工艺参数控制范围等，杂质来源和去向的分析包括工艺流程图中注明各单元操作中产生的杂质及其去向，列表说明各重点监控杂质、类别、来源、杂质去向及监控情况，这些都是工艺研究的重要内容。
起始原料的选择是工艺优化的起点，根据起始原料的合成路线以及产品特性，确定起始原料的杂质情况，根据起始原料中杂质对下一步反应的影响确定起始原料的关键质量属性，使用不同杂质含量的起始原料进行平行实验，考验工艺的耐受性并根据相应的结果以及供应商的质量情况确定起始原料的杂质指标。例如某API研发中发现成品中有杂质Q含量0.27%，超过指导原则单个未知杂质限度0.10%的规定，多种纯化措施难以降低其含量。研究推断该杂质结构后，分析其来源为起始原料中的杂质X经后续反应得到的溴代物，理论分析及相应的试验表明后续工序难以去除该杂质，取杂质X不同含量的起始物料进行工艺耐受性试验，表明若要得到杂质Q合格的成品，起始物料中的杂质X必须控制在0.07%以内，据此确立了起始物料杂质控制标准。
2.3.2杂质去向分析与控制是杂质整体控制策略的重要内容
基于杂质来源分析勾画出产品的初步杂质谱，根据相关杂质去向分析及必要的试验数据，确定整体的杂质控制策略，包括关键工艺步骤及工艺参数确立的设计空间，原料、中间体、成品的．
质控标准，各步反应终点的判断与控制等。如下示例，简明说明了某API产品杂质去向分析与控制的基本概况。
表1、杂质去向分析及控制策略表
杂质名称杂质类别杂质来源杂质去向及监控情况
物；为去氟化合杂质在工艺中最后转化1、该
可制中，异丙醇精醇中有较好的溶解性2、该杂质在异丙；中可去除，此杂质在丙酮精制去有机杂质除；日常监控质按限度0.1%3杂质A (去氟化合副产物、CPA中间体中去氟结构杂
日度%限，其产物按0.3该4、杂质在物) 下一工艺会发生反应常日3%杂质按限度0.对常监控，粗品中相应结构的去氟
控3按0.%日常监监控和成品中对此杂质应进行情况；1、TLC点板判断反毒因在基潜去除；氧，在水洗和氢化钠洗涤可2、副产物该杂质基甲磺酸酯易水解杂质性控。常酯≤30ppm”日监中3、中间体1按“甲基磺酸
于水，水洗可去杂质除。该副产酸甲基磺物杂质溶有机去可水洗易溶于水，，杂质B易和氢氧化钠成钠盐钠盐起质有机杂B杂质始原料除。；0.5%、1控制中间体2水解物≤、水降解解杂质C%水解
物≤0.2；有机杂质32、控制中间体产物副为≤0.30%可3、成品中控制
控制环己基氢化物1.0、中间质0
；
制
3、仿制药杂质研究与控制的思路与策略
“杂质谱”概念的提出使得药品杂质控制从最初的控制产品纯度的“间接控制杂质”阶段，上升到控制“有关物质”等的“直接控制杂质”阶段的第一次飞跃之后，实现了由有限杂质的“个别控制”阶段到杂质谱的“系统控制”阶段的第二次飞跃，从而引发了杂质研究与控制领域的深刻变化。
杂质研究与控制的基本思路3.1
杂质谱分析的思路与策略实际上是QbD理念在杂质研究中的具体实践。杂质谱被认为包括药物中各种潜在杂质的种类、来源、含量、结构及活性等的信息总和。杂质谱概念的引入进一步厘清了药品杂质研究与控制的基本思路，由传统的“以终为始”的被动思维上升到“以源为始”的主动控制模式，即不是仅仅局限于从得到的分析结果-色谱图开始分析产品杂质情况，而是从杂质来源的分析入手，结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料等各种潜在杂质，通过杂质谱分析全面掌握产品的杂质概貌，根据各类潜在杂质的风险级别，有针对性地建立合适的分析方法，以确保各种潜在杂质的有效检出和确认；跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，并结合相关指导原则、文献信息等评估杂质的可接受水平，确立上市产品的杂质控制限度；同时，通过杂质谱分析明确可能的杂质来源和去向，在制备工艺设置相应杂质的针对性控制措施，并通过产品包装和贮藏条件的研究，有效抑制药品的降解，实现从杂质产生的源头主动性地把控药品杂质。
3.2杂质谱分析的基本切入点
杂质谱分析的基本思路是“以源为始”，以杂质来源为切入点，根据原料药的具体合成工艺，依据有机化学原理分析可能产生的中间体、副产物、生产中的各类降解物以及可能残存于终产品中的物料和反应试剂；根据原料药的化学结构特点，分析可能的降解途径和降解物，辅以适当的强力降解试验予以验证；根据制剂处方组成、制剂工艺特点、原辅料结构特点，分析制剂过程可能产生的降解物以及与辅料的生成物；中国药典、ICH成员国药典等收载的同品种标准控制的杂质作为基本杂质。通过以上思路全面掌握产品杂质概貌，作为杂质研究与分析方法建立与验证的基础，确保相关杂质尤其高风险杂质的有效监控。
与原研药进行杂质谱的对比分析是仿制药杂质谱分析的重要内容之一，在相应杂质物质一致法）与光谱分析（质谱或二极HPLC性的求证中，分析手段不能等同于日常检测，分离技术（如．
管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对照品）、多种洗脱条件下的相对保留时间的比较等手段，以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。以列表的形式对样品与原研品进行所有杂质种类、含量及分布的比较和分析，甄别哪些杂质为原研药中不存在的新增杂质，哪些为超过原研药及指导原则规定的超量杂质，并参照杂质研究相关技术指导原则的思路，重点研究论证新增杂质及超量杂质的可接受性。
3.3根据风险级别及杂质类型制定相应的杂质分析与控制策略
根据掌握的杂质谱概况，依据各类潜在杂质的风险级别、产生的可能性高低制定进一步的研究控制策略。其中遗传毒性杂质在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生。各发达国家和组织均严格控制此类杂质，
如EMA的Guideline on the
Limits of Genotoxic Impurities和Questions and Answers on the CHMP Guideline on the limits of
genotoxic impurities,FDA的Guidance for Industry: Genotoxic and Carcinogenic Impurities in
Drug Substances and Products: Recommended Approaches（Draft）,以及ICH M7 Draft
consensus guideline assessment and control of DNA reactive(Mutagenic) impurities
in
pharmaceuticals to limit potential carcinogenic risk等技术指导文件提供了遗传毒性杂
质鉴别、分类、定量分析和控制的基本思路和策略。研发中需要根据有机化学反应机理分析原料药合成、纯化、制剂生产和贮存过程中很有可能产生的实际的和潜在的遗传毒性杂质，依据相关毒性物质数据库甄别、评估可能具有基因毒性的杂质或具有基因毒性结构单元的杂质，参照上述技术文件的研究思路与策略，对此类杂质进行针对性的确认和检出。目前国内相关数据库尚不健全的情况下，参照如下常见遗传毒性杂质结构信
息进行相应的关注和研究具有一定意义：
具有遗传毒性化合物警惕结构单元
图4
A为烷烃基、芳香基或H；X为卤素，包括F、Cl、Br、I；EGW为吸电子取代基，如氰基、羰基或酯基等
3.4标准控制杂质的基本思路
3.4.1杂质控制要体现系统性与针对性
原则上，仿制药的标准应采用国内外药典、国家标准中最严格的标准，杂质的
控制一般包括每个明确的已知杂质、每个明确的未知特定杂质、任何非特定杂质（不超过鉴定限度）以及总杂质，关注是否进行了高毒性杂质与一般毒性杂质、毒性杂质与一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂质的研究与控制。
试验表明现有技术的确无法鉴定某个杂质时，至少要提供此杂质结构的充分证据来表明它可
归属为母体化合物或某侧链等有关物质，将其作为明确的未知杂质使用适当的分析标识手段进行识别和控制。
如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中增加色谱柱品牌、长短、内径、填料的粒径，柱温等信息，规定难分离物质对的临界分离度要求、主成分和特定杂质的保留时间等信息，以保证品种上市后检验方法的可行性，仅仅按照中国药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。
3.4.2杂质限度要确保产品安全性
杂质限度的确定中应分析、评估杂质限度的合理性/安全依据，根据各特定杂质限度是否符合国内外药典/同品种国家标准限度中较严格的标准限度。一般来讲，中国
药典、国家标准、ICH成员国药典同品种标准中控制的结构已知特定杂质、结构未知的特定杂质（如仅以RRT指定的杂质）要参照前述标准中的严格要求进行控制；与原研
药相同的非特定杂质，需按前述标准中任一单个杂质的严格限度进行控制；如出现与原研药不同的杂质，在结合工艺等信息排除为遗传毒性杂质或其它高毒性杂质的情况下，按照杂质研究技术指导原则要求进行安全性求证或鉴定限度进行控制，并采用RRT或
其它方式指认，作为特定杂质进行控制；总杂质参考前述标准的严格要求进行控制；遗传毒性杂质信息数据库有待进一步积累，除目前少数已知结构杂质外如烷化剂、黄曲霉等，其他遗传毒性杂质参考EMA、ICH等相关技术指导原则的基本思路，一般限度不
超过1.5μg/天，或1ppm；研发中需高度关注国内外药典、标准中严格要求控制限度（如ppm级别）的已知杂质。
随着人们对药物研发和药品质量管理与控制科学规律的进一步认识，质量源于
设计理念、质量风险管理工具两大核心策略在仿制药目标产品的生产、建立并维持产品的受控状态并促进产品质量的持续改进方面将发挥越来越重要的作用。与质量源于检验、质量源于生产、质量源于管理．
等理念相比，质量源于设计理念涉及领域更广泛，内涵更丰富，研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进，这无疑将对仿制药的研发带来深刻的影响，在进一步促进仿制药与原研药的“一致性”和“临床替代性”，进而有效保障患者利益方
面具有积极意义。
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目录 CONTENTS 本文所有数据出自于《2015-2020年中国医药行业市场前瞻与投资战略规划分析报告》 第一篇：环保药剂与材料走俏环保型医药包成为趋势 近几年来，医药企业的规模化生产越来越明显，随着国内群众生活水平的提高和OTC药品政策的出台，药品包装逐渐成为市场竞争的重要因素。现代医药企业发展趋势是：大型制药厂都拥有自己的包装企业。而在不断的进步发展中，开发环保塑料医药包装材料逐渐成为药品包装技术发展的方向。 外资制药企业历来十分重视药品包装，因为他们认为包装是产品形象的重要部分，产品外观应当与内在品质一致。近年来，中国医药包装也越来越受到重视，药品包装将呈现出更加方便、安全，更加符合环保要求的趋势。 当前我国一些规模较大的制药企业在硬件上与国外医药企业相差不大，但软件环境不尽如人意。究其原因，除了相关法规不完善、技术标准和技术水平相对落后外，药品流通体制也存在弊端。药品大多数在医院药房销售，在药店销售的仅是很小一部分，这限制了药品参与直接竞争，从而制约了医药包装业的发展。另外，现行的某些招标制度挫伤了医药厂商的积极性，企业无力在药品包装环节上下大气力，长期保持着“旧面孔”。 目前，由于国内部分企业的包装意识不强，对包装的内涵理解不到位，对包装的作用重视不够。制药企业大多选择价格相对便宜的白板纸作为药盒包装材料，这主要出于降低成本的考虑。很多企业一般不愿在包装上多花钱，普遍的做法是能省则省。这是我国制药企业的一大错误观念。 随着医药工业的蓬勃之势，医药市场将愈来愈广。在产品同质化越来越明显的今天，产品外包装正在成为突显特色的一种有效方式。制药企业应积极追寻新方向，将产品品质摆在第一位 文中数据来源：前瞻产业研究院《2015-2020年中国环保药剂与材料行业产销需求与投资预测分析报告》。 本文来源前瞻产业研究院，未经前瞻产业研究院书面授权，禁止转载，违者将被追究法律责任！ 第二篇：问诊处方药网售医药电商崛起待时机 自2015年5月，国家出台《互联网食品药品经营监督管理办法﹙征求意见稿﹚》拟允许网上售卖处方药后，业内一直关注处方药“解禁”政策何时落地。不过，遗憾的是，多次被传出将于2015年初出台的“正式版”文件，如今仍不见踪影。对此，业界认为，网售处方药推广困难，主要受到处方药性质限制。
详解仿制药研发具体流程 目录 一、综述2 二、仿制药研发项目汇总3 三、仿制药的研发具体步骤：5 (一)产品信息调研5 (二)前期准备(约一个月完成)：5 1、参比制剂的采购5 2、原料采购5 3、色谱柱及对照品采购5 4、辅料采购：6 5、包材的采购：6 (三)处方工艺研究6 1、原辅料及参比制剂的检验6 2、处方工艺摸索6 3、初步验证工艺8 4、中试生产及工艺验证8 (四)质量研究9 1、质量研究项目的选择及方法初步确定9 2、质量标准的方法学验证10 3、质量对比研究12 4、质量标准的制定14 (五)稳定性研究(中试产品)14
(六)药理毒理研究16 (七)申报资料的撰写、整理16 (八)申报临床及申报现场核查17 (九)临床研究17 (十)申报生产17 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。
新药及仿制药制剂开发研究流程
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一、新注册管理办法对化药6 类的要求 根据药品注册管理办法附件二规定药物注册六类药物即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 第十二条仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。 第一百三十六条规定国家药品标准，是指国家食品药品监督管理局颁布的《中华人民共和国药典》、药品注册标准和其他药品标准，其内容包括质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求。药品注册标准，是指国家食品药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准。药品注册标准不得低于中国药典的规定。 第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。 第七十三条仿制药申请人应当是药品生产企业，其申请的药品应当与《药品生产许可证》载明的生产范围一致。 按管理办法理解，仿制药的概念明确突出了“制”，即制备、生产，是一种模仿的制备，意指该类药品是“模仿制备”出来的，体现了药品质量的监管上升到强化制备工艺的过程控制，实施药品质量全程控制的发展和提升。新版《药品注册管理办法》中工艺验证、生产现场检查、“三合一”（现场核查、审评结论、生产检查及药检报告）等要求的提出正是体现仿制药强调生产制备的理念。 同时，仿制药特点突出“同”字，即与被仿制品具有相同的活性成分，给药途径，剂型，规格和相同的治疗作用，要想达到这个目标必须保证仿制药与被仿制品物质基础一致和治疗作用一致，研究方向必须从这两方面下功夫。仿制药的申请单位必须是药品生产企业，并且与其生产许可证载明的范围一致，如果没有相应的剂型或车间，应该先在许可证增项后，购买相应的车间设备，在拟建车间生产样品，样品生产过程应符合《药品生产质量管理规范》的要求。 新法规对仿制药提出了更高的要求，主要体现在以下几点： 1. 对被仿制药品选择提出要求 注册管理办法第七十四条规定--仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。一般应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。人体生物等效性试验与质量对比研究的参 比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全面说明其物质基础及体内过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础 2. 增加生产现场检查项目 注册管理办法第七十七条规定省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理
中国制药行业的研 究报告 1
中国制药行业研究报告行业研究/深度研究风险评级:偏多投资要点: 1、人口的自然增长和老龄化趋势、环境污染、生活节奏和饮食习惯的变化、社会财富和收入水平的提高、人类对疾病的认识加深以及对药物知识产权保护程度的提高构成了制药产业价值增长的驱动因素。药物知识产权保护对制药产业发展具有重要意义。受上述因素的驱动,未来内全球药品市场将保持10％的速度增长,而中国则为15%. 2、”创新”是制药行业发展的核心动力,专利药物是全球药品市场的主流,创新专利药物的不断推出,支持了全球药品市场规模的不断扩大。在未来的几年中,新一轮的专利新药上市高潮即将到来。而与药品市场销售规模相对应,药物研发的重点领域继续是抗心血管药、神经系统药物、抗感染药物、抗肿瘤药等领域,其中,抗肿瘤药领域是当前药物在研项目最多的。 3、专利药物具有生命周期,在此期间内,其市场价值将会受到各种因素的影响。包括Me－too药和通用名药都将对专利药物构成威胁。 4、受大量重磅炸弹级的专利名药在专利期满后转为非处方药,近年来,全 2
球OTC市场市场快速增长,达到整个药品市场的20％。全球85％以上的药品销售收入产生在美国、日本、欧洲这样的规范药政市场,随着国内药物知识产权保护程度的提高,中国、印度这样的非规范市场也正在向规范市场转化,孕育着巨大的市场机会。生物制药技术的发展药物研究提供了新的手段。 5、制药厂商发展模式主要有四大类:创新型的专利药厂商、非专利药(通用名药)厂商、原料药厂商、区域性的仿制药厂商。通用名药厂商与特色原料药厂商之间一般具有比较稳固的合作关系。不同类型厂商具有不同的成本结构。 6、制药产业链由”研究”和”生产”两条相对独立但又有所交织的价值链组成,成为一个完整的产业分工体系。 7、通用名药市场已经占全球药品市场的40％以上,随着众多”重磅炸弹级”专利药品在迎来一个专利到期高峰,与此同时通用名药市场也将迎来一轮新的发展。 8、中国制药企业的主要发展模式是对未受中国专利保护的外国专利药物进行仿制,这种模式的必然结果是恶性的市场竞争和畸形的利润分配结构。 3
详解仿制药研发具体流程目录 一、综述2 二、仿制药研发项目汇总3 三、仿制药的研发具体步骤：5 (一)产品信息调研5 (二)前期准备(约一个月完成)：5 1、参比制剂的采购5 2、原料采购5 3、色谱柱及对照品采购5 4、辅料采购：6 5、包材的采购：6 (三)处方工艺研究6 1、原辅料及参比制剂的检验6 2、处方工艺摸索6
3、初步验证工艺8 4、中试生产及工艺验证8 (四)质量研究9 1、质量研究项目的选择及方法初步确定9 2、质量标准的方法学验证10 3、质量对比研究12 4、质量标准的制定14 (五)稳定性研究(中试产品)14 (六)药理毒理研究16 (七)申报资料的撰写、整理16 (八)申报临床及申报现场核查17 (九)临床研究17 (十)申报生产17 一、综述
根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”：
3 中国医药行业宏观环境分析 3.1 中国医药行业的经济环境分析 21 世纪的中国经济焕发出勃勃生机,保持着强劲的增长势头,成为世界经济增长最快的国家,并且我们有理由相信这种增长势头仍将长期保持。作为一、二、三产业为一体的高新技术产业，国民经济的平稳较快发展是保证医药行业发展的经济基础与前提，但作为典型的消费类行业，刚性的需求原则以及明显的弱周期性特点决定了医药行业对宏观调控具有一定的防御性，因此行业受国内经济波动的影响相对较小。 国民经济运行中的以下特点对医药行业发展存在不同程度的影响： （1）国内市场销售增速加快，城乡消费较快增长带动医药市场消费规模2010 年上半年，社会消费品零售总额 77886 亿元，同比增长 22.0%，比上年同期加快 6.1 个百分点。分地区看，城市社会消费品零售额 53165 亿元，增长 22.7%；县及县以下零售额 24721 亿元，增长 20.6%。在医药需求刚性化、社会人口高龄化以及农村人口城镇化等因素的影响下，我国医药市场的消费能力和消费意愿都获得极大的提升，医药行业的总体规模有望保持持续快速增长。 （2）CPI 涨幅继续放缓，PPI 涨幅出现回落 2010 年上半年，居民消费价格上涨 7.0%，涨幅比上年同期高 2.9 个百分点，但比上半年回落 0.9 个百分点。9 月份，医疗保健及个人用品类价格同比上涨 2.6%，其中，西药价格上涨 1.3%，中成药价格上涨 4.5%，医疗保健服务价格上涨 0.1%。居民消费价格增速的放缓导致医药行业价格涨幅有限。 2010 年上半年，商品零售价格同比上涨 6.9%（9 月份上涨 5.3%），涨幅比上年同期高3.7 个百分点；工业品出厂价格同比上涨 8.3%（9 月份上涨 9.1%，涨幅比上月回落 1.0 个百分点），涨幅比上年同期高 5.6 个百分点。 （3）城镇新增就业增加，城乡居民收入继续增长带来医药行业成长空间。2010 年上半年，全国城镇新增就业人员 848 万人，下岗失业人员实现再就业 370 万人，就业困难人员实现就业 104 万人。城镇居民人均可支配收入 11865 元，同比增长 14.7%，扣除价格因素，实际增长 7.5%；农村居民人均现金收入 3971 元，增长 19.6%，扣除价格因素，实际增长 11.0%。在国民经济保持平稳较快发展、城乡居民收入继续增长的宏观环境下，居民自我保健意识的逐步增强拉动了医药行业内生性消费的增长。与此同时，在国内医疗需求未充分释放以及医药卫生体制改革持续推进的大背景下，由支付能力提升带来的需求扩容也将继续推动医药行业保持确定性增长。 3.2 医药行业的政策环境分析 中国医药业在近几年来改革的步伐明显加快。医药分家、药品降价、药价放开、处方药、连锁经营、医疗保险制度、新的《药品管理法》及《药品
仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料 药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安 全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产 出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要 求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关 物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要 将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制 指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用 非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如 鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 3.晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不 尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳 定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月） 项目项目内容所需时间一产品信息调研质量标准、工艺处方等一周二前期准备1、参比制剂的采购：一个月
仿制药详细研发流程
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仿制药项目开发流程图 文件名称 化学药品制剂仿制药项目开发流程 文件编号 LUCKTIN-ＨN －RD －０ ０1 制 定 人 审 核 人 批 准 人 制订日期 审核日期 批准日期 颁发部门 生效日期 共 页 分发部门 版本 开题报告 阶段性总 预BE 试验 立项 前期准备 处方工 BE BE 样品 中试三 初试一项目调研 提交BE 必要时放 撰写相关
BE 试验 向省局省局监督核 批准 药审中心 汇总审评结果 补充资料 总局审评过程 完善申报资 省局 省局行不予批准 存在疑义 ↓ 不符合要求 省局不符合要资料 现场1、研制现场核查 2、临床试验数据核查 3、生产现场核查 4、抽样 省局出
仿制药研发具体流程 项目内容备注 一品种调研 （立项） 1、原研信息(规格、处方组成、工艺、来源等） 2、质量标准（原研、药典、首仿) 3、国内外上市情况(生产注册情况） 4、专利规避 5、稳定性、临床、不良反应、说明书等资料 6、原辅料、对照品、杂质信息 二前期准备 １、参比制剂的采购（原研) 2、原辅料采购(证照、资质、合成工艺、发票、继供能力) ３、对照品、杂质采购 4、仪器、色谱柱、试剂等采购（准备) 5、包材的采购（可放置中试之前） 三处方前研究 1、原辅料检验（原料研究溶解性、晶型、粒径、水合物、 化学稳定性、引湿性等) 2、方法初步确定（方法建立的原则是筛选出杂质检测能力强的色谱 条件并进行有针对性的部分项目方法学验证，用对照品、杂质、原 料、参比制剂验证,为各项研究建立适宜的评价方法) 3、原研制剂的逆向研究 1）物理性质：规格、重量、形状、硬度等 2）处方组成:辅料种类、规格及资料来源，不同规格处方或 比例是否一致 3)工艺研究：是否微粉化，制粒是干法、湿法、直接压片、包 衣目的等 4）方法 常规方法:重量、水分测定、ＨPLC等 仪器分析：X－光衍射、扫描电镜
制药行业与吉林敖东公司分析报告 一、行业概况 1.1行业简介 行业名称：制药行业 制药行业现状与发展：改革开放以来，我国医药工业的发展驶入快车道，整个制药行业生产年均增长17.7％，高于同期全国工业年均增长速度4.4个百分点，同时也高于世界发达国家中主要制药国近30年来的平均发展速度年递增13.8％的水平，成为当今世界上发展最快的医药市场之一。但是，中国制药产业存在诸多问题： 制药企业数量多、规模小、研发创新能力薄弱、以仿制药为主、几乎没有创新药物。 我国现有制药企业6700多家，但是只有2700多家通过了GMP认证，我国医药产业2003年产值为3300亿元人民币，而世界最大的制药公司辉瑞制药一家2003年的总收入就达到451.88亿美元。。“一个药物，多家仿制”的情况层出不穷，例如国内对“加替沙星”仿制厂家近30家之多，这样的格局导致厂商之间杀价竞争现象严重，行业盈利空间大大萎缩，甚至造成亏损。而我国目前创新型的药物品种数量仍然廖若晨星。 （2）药品流通领域混乱，层层回扣，药价虚高。 我们认为混乱的根源在于，行业发展依托的是粗放式的仿制发展模式，如果没有以专利技术为基础，药品生产就只能沦为“工业制造”，“量”的繁荣只能是一种泡沫，低水平的过度竞争导致的结果只能是乱象频生。我们认为中国制药行业的唯一出路只能是在政府导向上强调对知识产权的保护，在行业发展上学习印度的经验，在企业模式上走创新发展道路。 我国已经成为世界上药物知识产权保护最为严格的国家之一，为我国创新药物的产生创造了良好的政策环境。目前，我国对药品的保护分为3类，即专利保护、行政保护和新药保护： （1）专利保护 1985年4月1日～1992年12月31日中国专利法实施初期对药物保护的状况《中华人民共和国专利法》于1985年4月1日开始施行。在专利法第25条明确规定了不受专利保护的几种情况，与医药有关的包括药品和用化学方法获得的物质，以及疾病的诊断和治疗方法，即对药物产品本身不予保护，而只对其制备方法予以保护。 1993年1月1日起开始施行《关于修改〈中华人民共和国专利法〉的决定》。其中最主要的一条修改是把药品和化学物质纳入专利保护的范畴，并且把专利的保护期限从15年延长到20年。可以得到专利保护的医药领域的发明大致分为以下几种：①药物化合物发明；②药物制剂(组合物)发明；③药物化合物或制
我国制药业行业分析 摘要：由于我国制药行业技术创新能力的不足，是我国在国际医药产业的分工中处于价值链的最底层。加大国家投入、重点支持优秀企业，在产业链中找准优势环节开展分工合作、加大对实体企业的扶持是提升我国制药业创新能力的可行途径。 1我国制药产业技术进步的背景及现状 1.1加入世界贸易组织（WTO）后我国制药业面临更为激烈的国际竞争环境 据估计，加入WTO之后，进口药物的关税将在3年～5年内从如今的20%降至6%左右，过去国内企业赖以生存的一些壁垒因素随之消失，这使得国外进口药物的竞争力逐渐凸显，国内市场的竞争态势较之国际市场将不会再有太大的差别。这对于产业组织结构松散，既无成本优势又无产品优势的我国制药产业将是巨大的挑战。 1.2技术进步与创新是医药产业竞争力与利润的不竭源泉 自从索罗将技术进步引入生产函数，用以解释生产函数的剩余以来，技术进步已经成为与资本及劳动并列的三大生产要素之一。技术进步对经济增长的促进作用越来越得到人们的认同，对医药产业而言更是如此。因为医药产业属于典型的技术创意性产业，由研发活动所引致的产品创新及工艺改进，对于医药产业竞争优势的形成和竞争力的提高都有显著的作用。一种刚上市的新药在专利保护期内将会为专利的所有者带来巨额的投资回报，如雷尼替丁仅1996年1年的销售额就超过30亿美元。从某种程度上说，NCE（New Chemical Entity）是 亿元投入分子，同时也可以称得上是亿元产出分子。可见，强大的技术进步与创新能力对于医药产业而言就意味着强大的产业竞争力和高额的利润。 ①索罗模型：Y=A*F(K,L)，K=SY-aK (a——折旧率)，f(k)=C/L+k+nk其中，K——资本；L——劳动；A——技术发展水平；I——毛投资；S——储蓄；k——有效劳动投入之上的资本密度；s——边际储蓄率；n——人口增长率；g——技术进步率；——资本增长率；y——有效劳动投入之上的人均国内生产总值 1.3我国制药企业普遍缺乏技术创新能力，产业整体创新水平不高
新法规对仿制药的要求 新法规对仿制药提出了更高的要求，主要体现在以下几点： 1. 对被仿制药品选择提出要求 注册管理办法第七十四条规定--仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。一般应首先选择以进口原研药，因为原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认，进口时对人种差异进行了研究。其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原研产品；没有进口原研产品的，有必要对市售品进行质量对比考查，择优选用，以确保仿制基础的可靠性。人体生物等效性试验与质量对比研究的参比品应是同一厂家最好相同批次产品，以全面说明其物质基础及体内过程的一致性和等效性，为桥接其安全有效性奠定更为坚实的基础。 2. 增加生产现场检查项目 注册管理办法第七十七条规定省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5 日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3 批样品，送药品检验所检验。样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。 原法规对于药物通过小试后达到中试的研究水平后批准生产，由于工艺不成熟，在验证的时候修订处方工艺后真正进入大生产；现法规规定药物由小试研究后通过中试规模完善处方工艺，用完善的处方工艺进行验证试验，保证始终如一按既定处方工艺能生产出均一稳定的样品后省局现场核查，抽取样品检验合格后，国家局对申报材料进行审评，综合结合研制现场检查和生产现场核查结果才能批准生产。这样的审批程序可解决既往申报工艺与大生产工艺不一致、大生产不可行的弊端，同时保证申报工艺的大生产可行性，质量标准针对大生产样品的适用性。只有现场核查、药审中心审评结论、生产检查及药检报告三项都过关，才能拿到药品批准文号，加强了监管力度，体现了仿制药的过程控制理念。 3. 需要提供工艺验证工作 八号资料项目要求---原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。工艺研究工作一般包括：实验室规模的工艺研究与优化、中试放大、生产规模的工艺验证。其中小试研究、中试放大是大生产可行性的基础，工艺的优化与中试放大是原料药从实验室过渡到工业生产不可缺少的环节，是工艺能否工业化的关键，同时对评价工艺路线的可行性、稳定性具有重要意义。随着研究工作的推进，制备工艺的不断优化，通过放大试验与工艺验证实现工业化生产。工艺验证的目的是模拟生产规模，按照生产工艺能否生产出质量均以恒定的产品，通过工艺验证，能确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品，保证工艺的一致性。因仿制药研究工艺研究目的明确，有时不用进行临床，或进行生物等效性试验或100 对临床，要求工艺验证工作必不可少，最大限度保证工艺的重现性。 4. 按照申报生产的要求提供申报资料 申报工艺与商业化生产直接对接，药品申报前必须完成中试放大与实际生产设备上的工艺放大与工艺验证等药学研究工作，保证大生产样品的质量与临床用样品的质量一
（行业分析）医药行业市场 分析
医药行业市场分析 1、行业概况 1.1行业地位 医药行业在国民经济中有着重要的地位，其年产值近3000亿人民币，它直接关系着人民的健康，被称之为健康产业。随着我国经济的高速发展，这壹产业已越来越受到公众和政府的关注。政府有关部门正在设计壹个全力支持科研机构新药研发的工程，近年将拨出88亿元人民币做为专项资金投入到中药研发领域。由这壹行业运营产品的特殊性，决定了这个产业是壹个永久的朝阳产业。 1．2行业分类 根据我国目前医药行业的状况，可将该产业分为医药流通行业和医药制造行业，如下图所示： 从上图可知，流通行业主要是指医药X公司，其业务就是将成品药推向市场及消费者。其业务类型壹般为批发、零售、药品物流中心。制造行业的基本职能是将原料加工为成品药。按其生产类型又可分为原料生产和制剂生产，其类型仍可细分如下图： 原料类
在原料生产中又可分为以精细化工为主的化学原料药生产，以生物发酵为主的生物原料药，以中草药提取为主的中药原料药，其特征为过程中物质发生了改变，属流程式生产类型。而在制剂生产中则不同，不管将其加工成胶囊、片剂仍是针水，其物质没有发生改变，其过程属于离散式生产。 可见，医药行业的分类是多样的，对于不同的类型，有着完全不同的运营特点和生产特点，而不同的特点又确定了不同的管理方式。 1.3发展前景 我国医药产业发展前景广阔，总体趋势是：生物和现代医药产业将继续保持较高的增长率，增长速度和盈利都将进入新的阶段；国内人民生活水平提高、医疗保险制度改革，将使人均药物用量水平和世界平均水平的差距进壹步缩小，促进生物医药和现代医药产品市场的更大扩张；随着研究开发和产业化环境的改善，新品种的上市将比以前有所加快；国际医药产业结构的调整和产业转移，使 我国面临接收制造和研究开发能力转移的机遇，大力发挥成本和资源优势，我国将有可能成为世界制药产业重要的加工制造中心。预计“十五”期间，我国药品需求年平均递增幅度有可能达到12％，到2005年，全国药品需求将达到2180亿元，比2000年净增940亿元。未来五至十年，我国医药市场以化学药为主、中药为辅、生物制药为补充的格局不会改变。发展现代生物制药、推进中药现代化和发展优势原料药将成为“十五”期间医药产业发展的重点。具体内容如下： 发展现代生物制药利用重组DNA技术和原生质融合技术构建新菌种，或改造抗生素、氨基酸、维生素等产品的生产菌种，提高工艺技术水平，降低消耗；开发预防、诊断和治疗恶性肿瘤、心脑血管疾病及免疫缺陷等严重威胁人类生命和健康疾病的新型疫苗、诊断试剂
医药行业研究分析 一、医药行业研究理念 研究的最终目的是为投资进行服务，即最终要落在具体的投资标的公司上。而对于公司的研究，包括对基本面的研究和对市场的判断两个方面。作为一个行业研究员，对基本面的研究是我们工作的重点，也是指导投资的基础。 完整的行业研究的对象应该包括宏观经济环境、行业、公司以及三者之间的联系。作为一个医药行业研究员，总体的研究框架是把握在世界经济和中国经济发展的大环境下，医药行业的总体发展趋势和产业结构的演进，然后再进而从中寻找投资的机会。 医药行业的总体发展趋势非常明确，被称为永不衰落的朝阳产业，人口老龄化、城市化、健康意识的增强以及疾病谱的不断扩大使需求持续增长，生物科技的发展使得供给从技术上能够不断去满足需求，而政府对医疗投入的不断加大提供了满足需求的资金。 医药行业由于其市场复杂，产品多样化，盈利模式各不相同，一般行业的研究方式在医药领域难以奏效。我们建议对医药行业采取先“自上而下”选择快速增长的细分领域，再通过“自下而上”确定投资标的。这是因为在医药行业，由于行业代表性不足，以及公司的个体化差异，行业数据跟具体上市公司的业绩经常会产生不匹配甚至背离的现象，这个时候就需要再通过“自下而上”的公司研究确认投资机会，并弥补“自上而下”研究方式可能产生的疏漏。 二、医药行业特征 对医药行业的深入了解是行业分析的基础。对医药行业的研究应先从以下几个方面对行业进行分析，从而有一个基础的认识，然后要不断在实践中深化，进一步了解整个医药产业的结构，并对影响医药产业的政策、事件做出判断。 周期性特征：医药行业是典型的弱周期性行业，药品是一种特殊的商品，医药的需求刚性大，弹性小，受宏观经济的影响较小，因而医药具有防御性强的特征。 产业链特征：医药行业的产业链如图1 所示，从上游原料企业到研发和生产企业在经过中间的流通领域，到达医院或零售终端，最后再面向消费者。 医药的下游通过医院直接面向消费者，上游主要来自于石油化工产品（大部分化学药的的原料）和农 副产品（发酵类的药品和中药材）。 医药行业根据其在产业链中的位置不同，上游原料企业主要有化学原料药、中药材和中药饮片行业，中游生产企业主要有化学药制剂和中成药，下游流通企业主要有医药商业行业（包括批发和零售），医药是医药产业链中的重要一环，但国内的医院以公立医院为主，到目前为止还没有形成一个产业群。
简述仿制药的研发流程 （1）产品信息调研：1、参比制剂的采购： 2、原料采购： 3、色谱柱及对照品采购： 4、辅料采购5、包材的采购 （2）前期准备：1、原辅料及参比制剂的检验： 2、处方工艺摸索3、初步验证工艺4、中试生产及工艺验证 （3）处方工艺研究：1、中试批量： 2、中试生产 3、工艺验证 （4）质量研究：1、质量研究项目的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证3、质量对比研究（稳定性研究期间） （5）稳定性研究：1、影响因素试验 2、包材相容性试验 3、加速试验 4、长期试验 5、稳定性研究结果的评价 （6）药理毒理研究：1、药理毒理资料进行整理归纳总结 2、试验委托 （7）申报资料的撰写、整理：1、综述资料 2、药学研究资料 3、药理毒理研究资料 4、临床试验资料 （8）申报现场审核：1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。 2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。 （9）临床研究：1、固体口服制剂做生物等效性 2、溶液剂一般可免临床 3、局部用制剂一般需做临床试验 （10）申报生产：临床试验完成后，整理资料，申报省局。 试述申报资料撰写要求： 申报资料项目： 一、综述资料包括： 1.药品名称。 2.证明性文件。 3.立题目的与依据。 4.对主要研究结果的总结及评价。 5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 6.包装、标签设计样稿。 二、药学研究资料 7.药学研究资料综述。 8.药材来源及鉴定依据。 9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育） 技术、产地加工和炮制方法等。 10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 11.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。 12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源 及质量标准。 13.化学成份研究的试验资料及文献资料。 14.质量研究工作的试验资料及文献资料。 15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 16.样品检验报告书。 17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 三、药理毒理研究资料 19.药理毒理研究资料综述。 20.主要药效学试验资料及文献资料。 21.一般药理研究的试验资料及文献资料。 22.急性毒性试验资料及文献资料。 23.长期毒性试验资料及文献资料。
医药行业现状存在问题及发展趋势的分 析 医药行业概要 一、我国医药产业的发展现状 医药行业是我国国民经济的重要组成部分，是传统产业和现代产业相结合，一、二、三产业为一体的产业。其主要门类包括：化学原料药及制剂、中药材、中药饮片、中成药、抗生素、生物制品、生化药品、放射性药品、医疗器械、卫生材料、制药机械、药用包装材料及医药商业。医药行业对于保护和增进人民健康、提高生活质量，为计划生育、救灾防疫、军需战备以及促进经济发展和社会进步均具有十分重要的作用。 新中国成立以来，特别是改革开放20多年，我国已经形成了比较完备的医药工业体系和医药流通网络，发展成为世界制药大国。据统计口径：我国现有医药工业企业3613家，可以生产化学原料药近1500种，总产量43万吨，位居世界第二。 改革开放以来，随着人民生活水平的提高和对医疗保健需求的不断增长，医药工业一直保持着较快的发展速度，1978年至XX年，医药工业产值年均递增16.6％，成为国民经济中发展最快的行业之一。
二、我国医药产业在国民经济中的地位 自1997年以来，医药工业在国民经济中的地位稳步提高，主要经济指标占全部工业总额的比重，呈现稳步增长态势。医药行业在国民经济中所占比重不大，以资产为主的规模比重仅为2%－3%，效益指标相对高一些也仅为3%－4%，是我国实现经济效益的稳定产业之一，但并未进入支柱产业之列。医药行业与人民群众的日常生活息息相关，是为人民防病治病、康复保健、提高民族素质的特殊产业。在保证国民经济健康、持续发展中，起到了积极的、不可替代的“保驾护航”作用。 三、药品质量管理的三个重要标准 质量是药品的生命，质量无法保证的药品在某种意义上可以说是毒品，不但不能治疗人体疾病，反而贻误治病时机，危及患者生命。要想做好药店里的质量管理工作需要不断地查遗补缺，必须掌握三个标准。这三个标准是其他工作的基础，基础性工作如果做不好，就很难保证药品质量，也就难以达到方便顾客，保证人民用药安全有效的根本目的。 1.购进验收标准。连锁药店的门店没有购进环节，只是接受总部的配送，按照来货跟踪单和零售拨货单验收即可。而单体药店在购进药品时，应注意对供货单位和从业人员的资质进行审核，索取相关资料，包括供货单位的药品经营许可证复印件、营业执照复印件、gsp或gmp证书复印件，以
制剂仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定
性对比研究。 2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 3.晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）
仿制药研发具体流程
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仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求,主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照ＣTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证,目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则,从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化,以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1．安全性“同”: 对于安全性,口服固体制剂控制的主要为有关物质,而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比,杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比,即稳定性对比研究。 2.有效性“同”: 对于口服固体制剂,口服混悬剂（包括干混悬剂),溶出曲线是主要的控制指标[１];对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PＨ及有无絮凝现象;对于局部用制剂(如鼻喷雾剂),粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比;粒度分布对比;渗透压及黏度对比。 ３.晶型： 晶型的不同,药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少;制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中,又不能保证晶型不产生变化。 但是,鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明;稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总(从立项到申报，时间为10—12个月)
医药行业市场分析
1、 行业概况 1.1行业地位 医药行业在国民经济中有着重要的地位，其年产值近3000亿人民币，它直接关系着人民的健康，被称之为健康产业。随着我国经济的高速发展，这一产业已越来越受到公众和政府的关注。政府有关部门正在设计一个全力支持科研机构新药研发的工程，近年将拨出88亿元人民币做为专项资金投入到中药研发领域。由这一行业经营产品的特殊性，决定了这个产业是一个永久的朝阳产业。 1．2 行业分类 根据我国目前医药行业的状况，可将该产业分为医药流通行业和医药制造行业，如下图所示： 从上图可知，流通行业主要是指医药公司，其业务就是将成品药推向市场及消费者。其业务类型一般为批发、零售、药品物流中心。制造行业的基本职能是将原料加工为成品药。按其生产类型又可分为原料生产和制剂生产，其类型还可细分如下图： 医药公司 制药公司 批 制
在原料生产中又可分为以精细化工为主的化学原料药生产，以生物发酵为主的生物原料药，以中草药提取为主的中药原料药，其特征为过程中物质发生了改变，属流程式生产类型。而在制剂生产中则不同，不管将其加工成胶囊、片剂还是针水，其物质没有发生改变，其过程属于离散式生产。 可见，医药行业的分类是多样的，对于不同的类型，有着完全不同的经营特点和生产特点，而不同的特点又确定了不同的管理方式。 1.3 发展前景 我国医药产业发展前景广阔，总体趋势是：生物和现代医药产业将继续保持较高的增 长率，增长速度和盈利都将进入新的阶段；国内人民生活水平提高、医疗保险制度改革，将使人均药物用量水平与世界平均水平的差距进一步缩小，促进生物医药和现代医药产品市场的更大扩张；随着研究开发和产业化环境的改善，新品种的上市将比以前有所加快；国际医药产业结构的调整和产业转移，使 我国面临接收制造和研究开发能力转移的机遇，大力发挥成本和资源优势，我国将有可能成为世界制药产业重要的加工制造中心。预计“十五”期间，我国药品需求年平均递增幅度有可能达到12％，到2005年，全国药品需求将达到2180亿元，比2000年净增940亿元。 未来五至十年，我国医药市场以化学药为主、中药为辅、生物制药为补充的格局不会改变。发展现代生物制药、推进中药现代化和发展优势原料药将成为“十五”期间医药产业发展的重点。具体内容如下： 制剂类 原料类