第６４卷 第１期 化 工 学 报
Ｖ
ｏｌ．６４ Ｎｏ．１ ２０１３年１月 ＣＩＥＳＣ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｊａｎｕａｒｙ
２０１３檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭檭殐
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综述与专论
口服结肠靶向给药系统和制备
方法的研究进展
吴庆喜，姚善泾
（浙江大学生物质化工教育部重点实验室，化学工程与生物工程学系，浙江杭州３１００２７
）摘要：口服结肠靶向给药系统作为第四代药物剂型的发展和应用，具有靶向定位性、可提高局部药物浓度、直接作用于病变部位、降低药物剂量、减少副反应等优点，因而备受研究者的关注。本文针对口服结肠靶向给药系统的给药机理、应用和制备技术，综述了该领域近些年来的研究进展，为系统研究口服结肠靶向给药系统提供理论依据和参考。
关键词：结肠靶向；给药系统；应用；制备ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ
．ｉｓｓｎ．０４３８－１１５７．２０１３．０１．０２３中图分类号：Ｑ
８１９ 文献标志码：Ａ文章编号：０４３８－１１５７（２０１３）０１－０２１０－１３
Ｏｒａｌ ｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ
ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎＷＵ Ｑｉｎｇｘｉ，ＹＡＯ Ｓｈａｎｊｉｎｇ
（Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍａｓｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｍｉｎｉｓｔｒｙ
ｏｆ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１００２７，Ｚｈｅｊｉａｎｇ，
Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｓ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｏｕｒｔｈ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ’ｓ ｄｒｕｇ
ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ，ｔｈｅ ｏｒａｌ ｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｈａｓ ｔｈｅ ａｄｖａｎｔａｇｅ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ，ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｌｏｃａｌ ｄｒｕｇｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，ａｃｔｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｌｅｓｉｏｎ ｓｉｔｅ ｄｉｒｅｃｔｌｙ，ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｄｒｕｇ ｄｏｓａｇｅ ａｎｄ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔ，ｅｔｃ．Ａｉｍｉｎｇ
ａｔ ｔｈｅｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ，ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｔｈｉｓ ｆｉｅｌｄ ｉｓｒｅｖｉｅｗｅｄ，ｓｏ ａｓ ｔｏ ｐｒｏｖｉｄｅ ｔｈｅ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒａｌ ｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ
ｓｙｓｔｅｍ．Ｋｅｙ
ｗｏｒｄｓ：ｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ；ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ；ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ；ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ２
０１２－０４－２６收到初稿，２０１２－０７－２５收到修改稿。联系人：姚善泾。第一作者：吴庆喜（１９８２—），男，博士研究生。
基金项目：国家自然科学基金重点项目（２１０３６００５）；高等学校博士学科点专项基金重点项目（２０１１０１０１１３０００７
）。
引 言
口服制剂给药方便、快捷、无痛苦，病人具有良好的依从性，同时可以避免诸如针剂注射而引起的交叉感染，因此一直是被人们广泛接受的给药方式。然而口服给药依然存在着诸多缺陷，尤其对于诸如蛋白质和多肽类药物，因为其在胃肠道中容易被消化酶变性和降解、失去药效，因而难以实现口
服给药。除此之外，对于肠道类疾病而言，诸如炎性肠道疾病（ＩＢＤ）中的结肠炎、溃疡性结肠炎和
节段性结肠炎（Ｃｒｏｈｎ症）等，经口服给药后，药物在胃和小肠中即被释放和吸收，难以到达靶部位实现有效治疗局部疾病的目的，同时还会引起较大
的副作用［
１］
。 Ｒｅｃｅｉｖｅｄ
ｄａｔｅ：２０１２－０４－２６．Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｐｒｏｆ．ＹＡＯ Ｓｈａｎｊｉｎｇ，ｙａｏｓｊ＠ｚｊｕ．ｅｄｕ．ｃｎＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｉｔｅｍ：ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｎａｔｕｒａｌ ＳｃｉｅｎｃｅＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ（２１０３６００５）ａｎｄ ｔｈｅ Ｋｅｙ Ｄｏｃｔｏｒａｌ Ｐｒｏｇｒａｍ ｏｆＳｐｅｃｉａｌ Ｆｕｎｄ ｏｆ Ｈｉｇ
ｈｅｒ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ（２０１１０１０１１３０００７）．
近些年来，伴随着药剂学的不断改进和发展，出现了口服结肠靶向给药系统，恰好弥补了传统口
服结肠制剂给药的缺陷。口服结肠靶向给药系统（ｏｒａｌ ｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ
ｓｙｓｔｅｍ，ＯＣ－ＤＤＳ），是指通过一定的制剂学手段，使药物经口服后不在胃肠道上端释放，运送回至盲肠部位或结肠后才开始崩解或蚀解并释放出药物，从而发挥局
部或全身治疗作用的一种给药系统［
２］
。作为第四代药物剂型的发展和应用，ＯＣＤＤＳ具有靶向性和缓释的特点，能够提高靶向病变部位药物浓度、减少药剂用量，可以作为蛋白和多肽类药物的给药剂型，同时也能降低药物的副反应，因此备受研究者
的关注［
３］
。在口服结肠靶向给药系统研究中，其核心问题是系统的给药机理、载体材料和制备方法，给药机理是材料选用的依据，而药剂的载体材料和制备是实现药物的靶向效应的重要保证。目前有关该系统的研究工作已有很多的报道，并且随着新一代口服结肠靶向给药系统的出现，更加令人关注。这些研究过程一些是属于药学方面的内容，而不少属于载体材料设计和选用以及制备技术的问题。因此，本文将结合近年来国内外在口服结肠靶向给药系统方面的进展，重点介绍该系统的给药机理、应用，尤其突出介绍系统的载体材料和制备技术。
１ 口服结肠靶向给药系统和给药
机理
人体结肠始于盲肠，终止于直肠，整体呈方框状，生理结构可分为升结肠、横结肠、降结肠和乙
状结肠四部分，如图１所示［
３］
。结肠的主要生理功能是吸收水分和电解质，存贮代谢产物并使其固化为粪便经直肠排出体外，同时为其内部微生物提供适宜生存环境。机体免疫系统或结肠微生态机能紊乱会导致炎性肠道疾病（ＩＢＤ）等结肠类疾病的发
生［
４－
５］，目前治疗结肠类疾病的常用方法是直肠给药和口服给药相结合，但临床表明经此类方法给药效果不佳、副反应较大，且经直肠给药患者的依从性较差。基于第四代药物剂型—
——
靶向给药基础上ａｒａｔｉｏｎｓ
ｓｕｌｆａｐｙｒｉｄｉｎｅ ５－ＡＳＡ ａｚｏ ｂｏｎｄ ａｚｏ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｓｕｌｐｈａｓａｌａｚｉｎｅ ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ ｂａｌｓａｌａｚｉｄｅ［７］
２１－β－Ｄ－ｇｌｕｃｏｓｅ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ
β
－ｇｌｙｃｏｓｉｄｉｃ ｂｏｎｄβ－ｇｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ－２１－β－Ｄ－ｇｌｕｃｏｓｉｄｅ［８］ｐｏｌｙ（Ｌ－ａｓｐ
ａｒｔａｔｅ）ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ａｍｉｎｏ ｂｏｎｄ ａｍｉｄａｓｅ ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ－ｐｏｌｙ（Ｌ－ａｓｐａｒｔａｔｅ）［９］ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ
β
－ｇｌｕｃｏｓｉｄｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄβ
－ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄａｓｅ ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ－β－Ｄ－ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ［１０］ｄｅｘｔｒａｎ
ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ ｅｓｔｅｒ
ｇ
ｌｕｃｏｓｉｄｉｃ ｂｏｎｄ ｅｎｄｏｇ
ｌｕｃａｎａｓｅ ｄｅｘｔｒａｎ－ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ
ｅｓｔｅｒ［１１］·
１１２· 第１期 吴庆喜等：口服结肠靶向给药系统和制备方法的研究进展
图３ 丙烯酸酯共聚物结构示意图Ｆｉｇ．３ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｃｈｅｍｅ ｏｆ Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ
中不释放，当到达小肠末端和结肠中ｐＨ接近７．０时，包衣材料溶解并释放出活性药物，实现结肠靶向给药的目的。
作为ｐＨ敏感型药剂辅料的聚合物常用的有丙烯酸酯共聚物（Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ）、邻苯二甲醋酸纤维素等，以Ｅｕｄｒａｇｉｔ应用最为广泛。Ｅｕｄｒａｇｉｔ是一个系列聚合物，其中基团Ｒ不同，可有不同的性能，
其结构如图３所示［１４］
。ｐＨＯＣＤＤＳ制备的代表性
药物制剂如表２所示。这里以亚沙可（Ａｓａｃｏｌ
）为例进行介绍，亚沙可采用Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００作为５－ＡＳＡ的包衣材料，采用包衣技术制备成制剂，Ｅｕ－ｄｒａｇ
ｉｔ Ｓ１００包衣结构中的羧酸基团在ｐＨ小于７．０时不解离，因此口服后在胃和近端小肠中不溶解，进入结肠后随着ｐＨ升高达到７．０时，羧酸基团发生解离包衣逐渐溶解释放出５－Ａ
ＳＡ，实现结肠给药［
１５］
。近年来，研究者以多孔固体分散性二氧化硅为载体，肠溶性材料为包衣，制备了卡维地洛
“酸碱双重调控模式”的ｐＨ依赖型给药系统［１
９］
，为ｐＨＯＣＤＤＳ的制备开创了新的思路。
ｐ
ＨＯＣＤＤＳ常采用包衣技术制备，材料相对安全、无毒，成本低，配制方便，在正常生理状态下
表２ ｐＨ敏感型药剂辅料和代表制剂
Ｔａｂｌｅ ２ ｐＨ－ｄｅｐ
ｅｎｄｅｎｔ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｎｅｃｅｓｓｉｔｉｅｓ ａｎｄｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｐｒｅｐ
ａｒａｔｉｏｎｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｎｅｃｅｓｓｉｔｉｅｓ
ＳｅｎｓｉｔｉｖｅｐＨ ｖａｌｕｅＰａｃｋａｇｅｄｒｕｇｓＲｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅｐｒｅｐ
ａｒａｔｉｏｎｓＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００＞７．０ ５－Ａ
ＳＡ Ａｓａｃｏｌ
［１５］
Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ ＦＳ ３０Ｄ＞７．２ｍｅｌｏｘｉｃａｍ ｍｅｌｏｘｉｃａｍ［１６］
Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ Ｌ１００＞６．０ ５－ＡＳＡ ｃｌａｖｅｒｓａｌ［１７］ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ／ｃｒｙ
ｌｉｃ ａｃｉｄ＞７．４
５－ＦＵ ｇｅｌ ｓｙ
ｓｔｅｍｓ［１８］·
２１２·化 工 学 报 第６
４卷
可以达到良好结肠靶向给药效果，然而，当人体内环境发生异常变化时，如病理、不良饮食时，则会受到较大波动，靶向性降低，因此在临床应用上也受到一定的限制。
１．３ 时间依赖型结肠靶向给药系统
研究表明，尽管胃排空时间极不规则，但是食物在小肠中具有相对恒定的转运时间，健康人口服药物后，可进入小肠的药物一般需经３～４ｈ后才进入结肠，根据这个机理设计成的给药系统称为时间依赖型结肠靶向给药系统（ｔｉｍｅ－ｄｅｐ
ｅｎｄｅｎｔ ＯＣ－ＤＤＳ，ＴｄＯＣＤＤＳ）。该系统以难溶性材料制成包衣和骨架片，使药物缓释，从而实现时滞给药的目的。
ＴｄＯＣＤＤＳ制备的代表性药物制剂如表３所
示，其中艾迪莎（Ｅｔｉａｓａ）比较典型。艾迪莎也采用Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００和Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００以不同配比混合后作为５－ＡＳＡ的外包控释材料，通过两种材料的不同配比控制５－ＡＳＡ到达空肠和结肠后缓慢释放的时间；口服药物后，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００在进入小肠后（ｐＨ＞６．０）开始溶解，紧接着ＥｕｄｒａｇｉｔＳ１００在空肠和结肠处（ｐＨ＞７．０）进一步溶解，释放出５－ＡＳＡ，实现结肠给药。艾迪莎以细小颗粒进入肠腔后，每个颗粒均为包被缓释剂型，相对于片剂具有更大的优势，可更广泛地分布于肠腔中，从而扩大５－Ａ
ＳＡ与病变黏膜组织的接触面积，因而能更好地发挥局部治疗的作用［
２０］
。近年来，在以Ｅｕｄｒａｇｉｔ为常用材料制备ＴｄＯＣＤＤＳ的基础上，研究者倾向于开发天然多糖及其衍生物类材料，该类材料在自然界中含量丰
富、成本低廉、绿色环保。如研究者以淀粉衍生物羧基乙酸淀粉钠为材料，首先制备成载双氯芬酸钠药片核心，再以ｐＨ敏感型材料Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ进行外包衣，制备了双氯芬酸钠时滞缓释片，体外释药表明含５％的Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ双氯芬酸钠包衣片能够时滞５ｈ后在结肠中即刻释药，具有良好的结
肠时滞释药性能［
２３］
。为了达到良好的靶向给药效果，ＴｄＯＣＤＤＳ的制备是多种药剂辅料、多重包衣技术的综合运用，成本相对较高。同时，由于受到个体饮食习惯不同以及个体间胃排空速率快慢等因素的影响，服用同种、同剂量的药物后，不同个体间药物到达结肠的时间可能存在较大的差异性，因此通过ＴｄＯＣＤＤＳ给药，药物的生物利用度和药效将受到诸多因素的影响，有一定的局限性。
１．４ 菌群／酶触发型结肠靶向给药系统
正常生理条件下，人体的结肠中生活有大量的微生物菌群，其中的一些菌群可以产生特有的酶类来催化多种高分子材料的酶解，利用这些高分子材料作为药物的包衣材料，制备成药剂，经口服后，可以实现药物在结肠部位的靶向释放，以此机理设计的给药系统称为菌群／酶触发型结肠靶向给药系
统［２４］
（ｂａｃｔｅｒｉａ－ｔｒｉｇｇ
ｅｒｅｄ ＯＣＤＤＳ，ＢｔＯＣＤＤＳ）。ＢｔＯＣＤＤＳ定位性好，备受研究者的关注。用于
ＢｔＯＣＤＤＳ的高分子材料主要有两类，即多糖类化合物（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）和偶氮类化合物（ａｚｏ－ｐｏｌｙ
ｍｅｒｓ）。ＢｔＯＣＤＤＳ制备的代表性药物制剂如表４所示，其中胰岛素／加压素胶囊和微丸用得比较多。
表３ 时间依赖型药剂辅料和代表制剂
Ｔａｂｌｅ ３ Ｔｉｍｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｎｅｃｅｓｓｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｒｅｐ
ｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｎｅｃｅｓｓｉｔｉｅｓ
Ｌａｇ－ｔｉｍｅ Ｐａｃｋａｇｅ ｄｒｕｇ
ｓ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｐｒｅｐ
ａｒａｔｉｏｎｓＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００ ３—４ｈ５－ＡＳＡ Ｅｔｉａｓａ
［２０］
ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙ
ｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ／ｌａｃｔｏｓｅ ３—４ｈ５－ＦＵ ５－ＦＵ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ［２１］ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ／ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ／Ｏｐａｄｒｙ ３ｈｔｉｎｉｄａｚｏｌｅ ｔｉｎｉｄａｚｏｌｅ ｔａｂｌｅｔｓ［２２］Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳＰＯ／ｓｏｄｉｕｍ ｓｔａｒｃｈ ｇｌｙ
ｃｏｌａｔｅ ５ｈ
ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ
ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ ｓｏｄｉｕｍ
ｔａｂｌｅｔｓ［２３］表４ 菌群／酶触发型药剂辅料及代表制剂
Ｔａｂｌｅ ４ Ｂａｃｔｅｒｉａ－ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｎｅｃｅｓｓｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｒｅｐ
ｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｎｅｃｅｓｓｉｔｉｅｓ
Ｈｙ
ｄｒｏｌａｓｅ Ｐａｃｋａｇｅ ｄｒｕｇｓ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｐｒｅｐ
ａｒａｔｉｏｎｓａｚｏｐｏｌｙｍｅｒ（ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ／ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）ａｚｏ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｉｎｓｕｌｉｎ／ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ｉｎｓｕｌｉｎ ｃａｐｓｕｌｅｓ／ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ｐ
ｅｌｌｅｔｓ［２５］ｘａｎｔｈａｎ ｇｕｍ（ＸＧ）／ｇｕａｒ ｇｕｍ（ＧＧ）／ｓｔａｒｃｈβ－ｍ
ａｎｎａｎａｓｅ ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ
ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ ｔａｂｌｅｔｓ［２６］
ａｍｙｌｏｓｅ／ｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｍｙｌａｓｅ／ｃｅｌｌｕｌａｓｅ ５－ＡＳＡ ５－ＡＳＡ ｔａｂｌｅｔｓ［２７］ｐｅｃｔｉｎ／ｅｔｈｙ
ｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｐ
ｅｃｔｉｎａｓｅ／ｃｅｌｌｕｌａｓｅ ５－ＦＵ
５－ＦＵ ｐ
ｅｌｌｅｔｓ［２８］
·
３１２· 第１期 吴庆喜等：口服结肠靶向给药系统和制备方法的研究进展
胰岛素／加压素胶囊和微丸采用高分子化合物聚苯乙烯和羟乙基异丁烯酸进行交联反应后，得到偶氮共聚物，以此共聚物作为胰岛素／加压素的包衣，制备成胰岛素／加压素胶囊和微丸制剂，口服制剂到达结肠以后，在菌群分泌的偶氮还原酶的作用下共聚物降解，释放出药物，而在胃和小肠中因缺乏降解酶不释放，显示了良好的结肠靶向给药特性和疗效［２５］。
此外研究者以高直链淀粉和乙基纤维素水分散体为材料，先采用挤出滚圆法制备５－ＡＳＡ载药小球，再以高直链淀粉和乙基纤维素水分散体按适当比例混匀后作为包衣材料，采用喷雾干燥技术对５－ＡＳＡ载药小球进行外包衣制备而得，通过模拟结肠液对５－ＡＳＡ载药微球的释药性能进行了研究，证实当高直链淀粉和乙基纤维素水分散体按质量比１∶２混合、载药微球膜厚度约为４５μｍ时，能够耐受胃肠道中酶的作用而不被水解，尤其是α－淀粉酶的作用，但是却很容易被模拟结肠液中的酶系所降解，显示了结肠靶向释药特性［２９］。偶氮类药物在前体药物里已介绍，不再列举。该系统以可被结肠菌群酶系降解的生物相容性高分子材料为载体，安全、无毒，靶向性高，不受内外微环境变化的干扰；与其他给药系统相比，该系统的最大优势在于：当制剂通过胃肠道上端到达结肠部位以后，能被结肠菌群所感应而激活相关酶系、降解包衣材料释放出药物，因此是一种理想和极具开发潜力的给药系统［３０］。
１．５ 压力控制型结肠靶向给药系统
正常生理条件下，结肠内大量的水分和电解质被机体重吸收后，导致结肠内容物的黏度增大，因此当肠道蠕动时结肠会对物体产生较大的压力，包衣类的胶囊制剂在消化道上部时，胃肠道的压力不足以使其崩解，而到达结肠以后，因不能耐受结肠蠕动产生的压力而崩解释放出药物，由此机理设计的给药系统称为压力控制型结肠靶向给药系统（ｐｒｅｓｓｕｒｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＯＣＤＤＳ，ＰｃＯＣＤＤＳ）。
ＰｃＯＣＤＤＳ制备的代表性药物制剂如压力控释胶囊（ＰＣＤＣ）。在制备ＰＣＤＣ时，先将药物溶解或悬浮在水溶性或脂溶性的基质中，如聚乙二醇、半合成脂肪酸等，然后注入合适的胶囊中，最后用乙基纤维素作为胶囊的外包衣，乙基纤维素的厚度决定着胶囊的耐受压力程度；ＰＣＤＣ口服进入胃和小肠后，在正常体温下基质液化，胶囊变成由乙基纤维素包裹的圆球，此段因胃和小肠中含水量高、流动性大，圆球不受腔肠压力影响，而当圆球进入结肠后，伴随着结肠内水的重吸收，肠腔内容物黏度增大，蠕动后肠腔压力升高，从而导致圆球耐受不了肠内压而崩解释药［３１］。
近年来，基于Ｅｕｄｒａｇｉｔ系列材料作为药剂辅料的良好性能，研究者以Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ－１００为主要膜包衣材料，制备了茶碱脂质分散体压力控释胶囊，用于夜间发作的哮喘类慢性病的治疗。体外和动物试验研究证实，该胶囊能良好地耐受酸性环境（ｐＨ１．２）和磷酸盐缓冲液（ｐＨ６．８），具有较长的时滞时间，在１～８ｈ内均可维持较高的血药浓度［３２］。ＰｃＯＣＤＤＳ系统以生物相容性好的材料为载体，结合常规的包衣技术和胶囊技术，成本低、相对安全、生物利用度高，虽然还处于起步阶段，尚存较多的未知因素，但是具有较好的开发前景。１．６ 生物黏附型结肠靶向给药系统
利用具有生物黏附性的天然或高分子材料作为药物载体，与药物相结合，通过黏附性材料与黏膜间的黏附力，药物能够黏附于结肠黏膜的表面，从而延长药物在结肠的滞留时间，提高药物局部浓度和吸收速度，增强药物的生物利用度，由此机理设计的给药系统称为生物黏附型结肠靶向给药系统［３３］（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ－ａｄｈｅｓｉｏｎ ＯＣＤＤＳ，ＢａＯＣＤＤＳ）。ＢａＯＣＤＤＳ能够避免药物在胃肠道上端释放，延长药物在结肠中的停留时间，从而提高药物的生物利用度。同时，黏膜黏附性聚合物与肠道黏液表面间的黏附力大于其与黏液的结合力，黏附性聚合物的滞留时间取决于黏液翻转速率，近端结肠黏液翻转速率远低于近端空肠，因此药物对肠道的刺激影响甚小［３４］。
ＢａＯＣＤＤＳ制备的代表性药物制剂有聚乳酸－聚乙烯醇生物素颗粒剂、西米替丁结肠靶向生物黏附释药胶囊等。聚乳酸－聚乙烯醇生物素颗粒剂根据炎症部位血管上皮细胞黏附分子ＥＣＡＭｓ表达量较高而设计，即选用可生物降解的聚乳酸－聚乙烯醇材料包载药物后与ＥＣＡＭｓ配基共轭结合后黏附在ＥＣＡＭｓ上而达到靶向给药［３５］。西米替丁结肠靶向生物黏附释药胶囊采用肠溶胶囊为载体，将西米替丁与卡波姆混匀后加入适量水制剂，混匀干燥后装入其中而制备，由于卡波姆的黏附性能使得药物黏附在结肠上而达到给药目的，对结肠炎起到治疗效果［３６］。
·
４
１
２
·化 工 学 报 第６４卷
近年来伴随着纳米技术的发展，研究者以乳酸羟基乙酸共聚物（ＰＬＧＡ）为材料，通过纳米技术
制备出了ＰＬＧＡ载５－ＡＳＡ纳米粒，经大白鼠动物试验证实ＰＬＧＡ－５－ＡＳＡ纳米粒经口服给药后，比普通口服制剂具有更好的靶向性，能够特异性地吸附于病变组织区域，并且增强制剂的渗透释药性
能［
３７］
。该系统以特异性的黏附型材料为载体，相对安全、无毒副作用，成本也较低，高特异性黏附材料的开发是该系统制备的关键。
１．７ 复合型结肠靶向给药系统
研究表明，对于不同类型的结肠靶向给药系统而言，只依赖于一种机理设计给药往往达不到最佳的给药效果，例如在正常的生理条件下，由于小肠和大肠之间的ｐＨ差异不大，ｐＨ依赖型结肠靶向给药系统往往不能有效地将药物传递到结肠中，因此设计兼容两种或两种以上的给药机理系统，则能解决以上存在的问题，诸如ｐＨ和时间依赖型结肠靶向给药系统、ｐＨ－菌群／酶触发型结肠靶向给药系统等，由此机理设计的给药系统称为复合型结肠靶向给药系统（ｃｏｍｐｌｅｘ ＯＣＤＤＳ，ＣＯＣＤＤＳ）。ＣＯＣＤＤＳ兼容ｐＨ和时间依赖性制备的代表
性药物制剂有加压素胶囊等，如表５所示。以加压素胶囊为例，加压素胶囊采用对ｐＨ敏感的材料Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ Ｓ１００和邻苯二甲酸醋酸纤维素作为加压素的包衣材料，制备成制剂，动物试验表明，时滞６ｈ后当制剂到达近结肠部位（ｐＨ＞７．０）时，Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ逐步溶解，药物开始释放，在６～７ｈ之间时药物达到最大释放，实现靶
向给药［
３８］
。此外，近年来研究者以亲水溶胀性聚合物羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）和ｐＨ敏感型水
溶性聚合物Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００为包衣材料，制备了５－氟尿嘧啶时间－ｐＨ依赖型给药系统，体外研究表明，该系统在模拟生理环境胃和小肠液中没有药物
释放，具有良好的稳定性和结肠靶向释药特性［
４２］
。ＣＯＣＤＤＳ兼容ｐＨ－菌群／酶依赖性制备的药物
制剂如硫氮酮盐酸盐微球。硫氮酮盐酸盐微球首先
通过乳化交联法制备壳聚糖－硫氮酮盐酸盐载药微球，然后以Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００为材料通过溶剂蒸发法对壳聚糖－硫氮酮盐酸盐载药微球进行包衣而制备，体外研究证实其释放符合Ｈｉｇ
ｕｃｈｉ Ｍｏｄｅｌ，适合结肠靶向给药［
４３］
。ＣＯＣＤＤＳ兼容ｐＨ－菌群／酶和时间依赖性制备
的药物制剂如５－ＡＳＡ缓释片。５－ＡＳＡ缓释片通过在５－ＡＳＡ药片外用壳聚糖醋酸盐和羟丙基甲基纤维素经适当比例混合后进行压缩包衣而制备，该包衣片在胃和小肠中因两种亲水性高分子的溶胀和在高ｐＨ条件下壳聚糖醋酸盐只会少量溶解，从而可以时滞５～６ｈ，当到达结肠后在β－葡萄糖苷酶的作用下壳聚糖醋酸盐降解，在１４ｈ内可释放９０％
的药物［
４４］
。ＣＯＣＤＤＳ兼容ｐ
Ｈ和生物黏附性能制备的药物制剂如布地奈德纳米球。布地奈德纳米球以乳酸羟基乙酸共聚物（ＰＬＧＡ）和对ｐＨ敏感的甲基丙烯酸共聚物为材料，通过纳米技术制备而成，研究表明该纳米球具有良好的ｐＨ依赖性，能在ｐＨ７．４环境下持续释药，通过对诱导引发结肠炎的鼠类动物试验表明该纳米球具有更好的疗效，经对纳米球荧光标记后分析显示，纳米球能够很好地富集于鼠结肠炎病变组织区域，具有良好的结肠靶向给药
性能［
４５］
。总体来说，复合型给药系统设计比较全面，大大降低了内外环境因素的干扰，药物释放的靶向定位性更高，药物的生物利用度更高，具有更好的药效，因而具有广阔的应用和开发前景；然而同时也必须看到，该系统设计较为复杂、操控因素较多，常常需要几种载体材料的配合使用，制备工艺也相对复杂，因而成本相对较高。１．８ 特异性结肠靶向给药系统
除以上介绍的基本类型的结肠靶向给药系统以外，有研究者还设计了一些针对特定病变部位靶向性更强的结肠给药系统，诸如：脉冲式结肠靶向给药系统（ｐ
ｕｌｓｅ ＯＣＤＤＳ），即将药物、示踪物、对电表５ ｐＨ兼时间依赖型药剂辅料和代表制剂
Ｔａｂｌｅ ５ ｐＨ ａｎｄ ｔｉｍｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｎｅｃｅｓｓｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｐｒｅｐ
ａｒａｔｉｏｎｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｎｅｃｅｓｓｉｔｉｅｓ
Ｐａｃｋａｇｅ ｄｒｕｇｓ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅ ｐｒｅｐ
ａｒａｔｉｏｎｓＥｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００／ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ ｃａｐｓｕｌｅｓ［３８］
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ３０Ｄ／ｐｅｃｔｉｎ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ ｐｅｌｌｅｔｓ［３９］Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ／ＲＳ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ ３０Ｄｃａｆｆｅｉｎｅ ｃａｆｆｅｉｎｅ
ｔａｂｌｅｔｓ［４０］ＰＬＧＡ／Ｅｕｄｒａｇ
ｉｔ Ｓ１００ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ
ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ ｍｉｃｒｏｐ
ａｒｔｉｃｌｅｓ［４１］·
５１２· 第１期 吴庆喜等：口服结肠靶向给药系统和制备方法的研究进展
磁或超声波敏感的材料及相应的高分子材料制成微球，口服后通过体外监控，待其到达特定病变部位后，再在体外用电磁或超声波诱导，使其释放药物达到靶向给药的目的，例如蛋白类药物双重脉冲口服给药系统［４６］；有机酸诱导型结肠靶向给药系统（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ ＯＣＤＤＳ），即利用水通过渗透作用穿过包衣膜进入释药系统内，溶解药物和有机酸，溶解的有机酸使包衣膜内渗透压增大，促使药物释放达到靶向给药目的，例如普萘洛尔有机酸片［４７］；自调式结肠靶向给药系统（ｓｅｌｆ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＯＣ－ＤＤＳ），该系统主要针对结肠癌的靶向给药而设计，即先利用羧肽酶和结肠癌细胞结合制备成前体药物，前体药物经水解后释放出药物杀灭癌细胞，达到靶向给药的目的，如甲氨蝶呤类前体药物；结肠巨噬细胞和Ｍ细胞靶向给药系统（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ－ｍｉｃｒｏｆｏｌｄ ｃｅｌｌ ＯＣＤＤＳ），即直接靶向于结肠巨噬细胞和Ｍ细胞给药，通过含糖皮质激素的新型微球可以达到直接靶向给药的效果，如地塞米松聚（ＤＬ－乳酸）微球［４８］。
特异性结肠靶向给药系统具有更专一的靶向定位性，对于特定部位的给药具有更好的效果，但也限制了该系统的应用范围，同时在特殊材料的选择上也要求甚高，总体来说该系统虽然目前研究还处于起步阶段但对一些顽固性肠类疾病的治疗具有良好的应用前景。
２ ＯＣＤＤＳ的制备技术
为了达到口服结肠靶向给药的目的，研究者采用各种药物制剂手段来制备口服结肠靶向给药系统，包括前体药物技术、包衣技术、胶囊技术、微粒技术和骨架技术等。２．１ 前体药物技术
前体药物技术是将药物活性成分由一个可被结肠内细菌酶裂解的化学键连接到配基载体上形成前体药物，一般采用化学合成的方法来制备。常用于ＯＣＤＤＳ前体药物的配基有偶氮类、糖苷类、葡糖甘酸类、葡聚糖类、氨基酸类［４９］和环糊精类［５０］。以此类配基为载体通过不同的化学合成方法，得到的前体药物分子量高、亲水性强、生物膜的通透性低，且不易被吸收、在胃和小肠中因缺乏相应的降解酶而不易被降解。以前体药物葡聚糖－氟灭酸酯为例，Ｌｅｅ等［１１］采用二步合成法（图４），第一步：Ｎ，Ｎ－羰基二咪唑（ＣＤＩ）和氟灭酸加入到无水二甲亚砜（ＤＭＳＯ）中，室温、机械搅拌反应，得到羰基咪唑－氟灭酸中间体；第二步：将第一步的反应产物滴加到葡聚糖溶液中，同时加入三乙胺（ＴＥＡ）作为催化剂，室温、机械搅拌反应结束后经乙醇沉淀、洗脱，真空干燥，即可得到葡聚糖－氟灭酸酯。
化学合成是前体药物制备的主要方法，在合成反应中常常要用到有毒有机溶剂，如三乙胺等，制备的前体药物中有毒试剂的残留问题将直接影响到药剂的应用。因此，无毒、特异性可降解载体的选择，简便、安全的合成路线，将直接影响到ＰＯＣ－ＤＤＳ制备的生产成本和临床应用。
２．２ 包衣技术
包衣技术始于２０世纪５０年代，药物包衣可以避免药物活性成分与其他成分间的化学反应而降低药效，特殊材料的包衣材料还可以起到缓释等目的，如今已经发展成为药物制剂的主要制备技术之一。利用胃肠道ｐＨ的变化，应用ｐＨ依赖型聚合物、偶氮类聚合物或多糖类化合物，
制备成一定厚
度的包衣，控制药物在胃和小肠中不释放或减少其过早释放，达到靶向给药。
常用的药物包衣技术有流化床法和锅包衣法。流化床法（Ｗｕｒｓｔｅｒ法）是利用空气悬浮的原理
而设计，将需要包衣的固体颗粒置于流化床中，通入流化空气使颗粒做循环运动，然后将熔融或溶解的包衣液通过容器的底部、顶部或侧面的喷头雾化，在反应器中与循环运动的颗粒接触，经多次循环和空气干燥，固体颗粒表面被包覆，得
到包衣制剂［
５１］
。该方法适应性强，包衣效果好，适用于多种药物和材料的包衣。近些年来，因为基于传统重力的流化床技术存在缺陷，研究者开
发了离心流化床技术（图５）
［５２］
，该技术具有操作范围广、传热速率高、可显著改善颗粒流化质
量等优势，具有重要的应用价值。锅包衣法是将包衣的材料加入到旋转的包衣锅内，充分润湿，在热空气的作用下，通过不断的旋转和干燥，加入的药物颗粒逐渐被包覆，该方法设备简单、操作方
便、成本低廉［
５３］
。图６ ＮａＣＳ结构示意图及其制备的胶囊
Ｆｉｇ．６ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｓｃｈｅｍｅ ｏｆ ＮａＣＳ（ａ）ａｎｄ ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ
ｏｆ ｃａｐ
ｓｕｌｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ＮａＣＳ－ｃｈｉｔｏｓａｎ（ｂ）
２．４ 微粒技术
微粒技术是通过一定的物理化学方法，结合一定类型的药剂辅料，将药物制备成粒径均一的微球或微胶囊的技术。常用的微球或微胶囊的粒径范围一般在１～２５０μｍ之间。微粒制剂是目前口服缓
释和控释制剂的常用剂型，具有不受胃肠道食物输送节律影响、释药规律重现性好等特点。微粒技术的常见方法有物理化学法，如复合凝聚法和复相乳
液法等［
４２，５９］
；物理机械法，如喷雾干燥法、超临界流体法等［
６０］；化学法，如乳液交联法等［６１］
。这里介绍几种基于ＮａＣＳ和壳聚糖为材料的微胶囊制备方法。
层层自组装技术［５６］
：Ｘｉｅ等［６
２］以生物相容性良好的聚阳离子化合物壳聚糖和聚阴离子化合物ＮａＣＳ为材料，利用壳聚糖上的氨基和ＮａＣＳ上的
磺酸基带相反电荷会发生离子化反应（
图７［６２］
），·
７１２· 第１期 吴庆喜等：口服结肠靶向给药系统和制备方法的研究进展
以此静电力作为形成复合膜的推动力，采用层层自组装技术制备得到了粒径约为５０μｍ、膜厚度为６
ｎｍ的ＮａＣＳ－壳聚糖微胶囊，具有潜在的结肠靶向
给药性能；微流控技术［６３］：朱丽英等［６４－
６５］以ＮａＣＳ
和壳聚糖为材料，通过微流控法制备得到了粒径为１００～２００μｍ、粒径分布系数小于６％的双层微球，并对双层微球的复合膜材料进行了降解性能的研究，证实其能被结肠菌群／酶所降解达到靶向释药的目的，为其在制剂学方面的发展提供了理论参考。
伴随着现代生命科学、材料科学和纳米科学以及相关技术的不断发展，微粒技术领域也不断拓
宽，出现了包括纳米粒［４６］、脂质体［６６］和微丸［６７］
等
新型给药载体，此类载体可以改变药物在体内分布、降低毒性、提高疗效和生物利用度等优点，也逐渐地被应用于ＯＣＤＤＳ的制备中。
２．５ 骨架技术
利用多糖可形成凝胶和生物可降解的特性，将其作为骨架辅料用于骨架性药物制剂的制备技术。常用的多糖有壳聚糖、果胶、海藻酸钠和瓜尔豆胶
等［
６８］
。多糖类溶于水后形成凝胶含有大量水分，会导致小分子亲水性药物的过早释放，因此该方法一般用于水难溶性药物制剂的制备。然而实际应用中也可以通过对多糖进行改性降低其水溶性，例如可将果胶改性后形成其不溶于水的钙盐果胶钙，以果胶钙为骨架材料制备成吲哚美辛骨架片，到达结肠后在果胶酶的作用下迅速降解释药。
研究者以瓜尔豆胶为材料制备了阿苯达唑骨架
片［
６９－
７０］，以糊精为材料制备了布洛芬骨架片［７１］，以壳聚糖和硫酸软骨素为材料，通过壳聚糖中的氨基和硫酸软骨素中的羧基反应形成聚合电解质为骨
架，制备了吲哚美辛骨架片［７２］
等多糖类骨架制剂
。
图７ ＮａＣＳ和壳聚糖通过层层离子化反应形成聚合电解质复合物示意图
Ｆｉｇ．７ Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ ｄｉａｇ
ｒａｍ ｏｆ ＰＥＣ ｒｅａｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ＬｂＬ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｂｅｔｗｅｅｎ ＮａＣＳ ａｎｄ ｃｈｉｔｏｓａｎ·
８１２·化 工 学 报 第６
４卷
骨架技术制备方法简便，工艺成本低廉，载体多选用生物可降解类材料，无毒、无污染，因此也是ＯＣＤＤＳ的常用制备方法。
３ 总结与展望
口服结肠靶向给药系统（ＯＣＤＤＳ）因具有很强的靶向性，即可以在靶向病变部位给药，提高药物的生物利用度，减少药物的副反应；可以实现对蛋白质和多肽类药物的口服给药，避免针剂注射等给药方式可能引起的交叉感染和病人的不依从性；同时，通过与时间药理学相结合，对某些受时间节律性影响的疾病，如哮喘、晨僵等可以达到良好的治疗效果，因此具有广泛的研发和应用前景。
然而也必须看到，现在已经研制的各种ＯＣ－ＤＤＳ依然存在着诸多的缺陷和不足。例如应用于ＰＯＣＤＤＳ中的诸多配基在被降解后依然可能存在毒副作用；ｐＨＯＣＤＤＳ和ＴｄＯＣＤＤＳ在应用中受到个体差异的限制和个体饮食习惯与内环境变化的影响；ＢｔＯＣＤＤＳ、ＰｃＯＣＤＤＳ和ＢａＯＣＤＤＳ虽然相对安全、无毒副作用，但是在高效载体材料的选择上受到很大的限制。综上，ＯＣＤＤＳ的制备依然存在着较多的设计壁垒和挑战，诸如，如何避免载体材料在胃肠道上端低ｐＨ的条件下被降解，从而导致过早释药或引起药物渗漏；如何保证载体材料的靶向性降解释药以及缓释或控释给药，因此新型载体材料的开发尤为重要。相对而言，作者认为简单复合型结肠靶向给药系统汇聚了两种或以上单一机理给药系统的优点，降低了内外环境可能引起的干扰因素，能够高效安全地靶向给药，因此将会成为今后口服结肠靶向给药系统研究的热点领域。同时要非常关注给药系统中的两个关键问题，载体材料和制备技术，研制生物相容性好、性质符合要求的载体材料将会对各种模式的给药体系提供材料支撑，而有效的制备技术将会大大降低成本和达到靶向给药的目的。
伴随着现代药剂学的发展和制剂工艺手段的不断改进，新的设计理念和制备方法将会不断涌现，例如基于多元剂型而设计的多元微粒给药系统（ｍｕｌｔｉ－ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ ＤＤＳ），根据该系统采用挤出滚圆法结合包衣技术而制备的高载药量的５－ＡＳＡ多元微粒制剂，无论在生物利用度还是在制备工艺上，都要优于单一形式的给药剂型［７３］。综上，ＯＣＤＤＳ的系统研究将有利于创新研究思路、拓宽研究领域，最终为肠类及相关疾病的治疗提供新的手段。
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ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｄｒｕｇ ｏｆ ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ，ａｎ ａｎｔｉ－
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·
９
１
２
·
第１期 吴庆喜等：口服结肠靶向给药系统和制备方法的研究进展
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ｐｏｌｙｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｓ ａｓ ｃａｒｒｉｅｒｓ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｄｒｕｇｓ：ｃａｒｂｏｍｅｒ，
Ｅｕｄｒａｇｉｔ ｌ－１００ａｎｄ ｓ－１００［Ｊ］．Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，
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［１５］ Ｐａｒａｋｋａｌ Ｄ，Ｔｈｏｒｐｅ Ｍ，Ｐａｖｅｒ Ｓ，Ｅｈｒｅｎｐｒｅｉｓ Ｅ，Ｈａｎｎｏｎ Ｂ．Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｄｙｎａｍｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ
ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｍｕｌｔｉｍａｔｒｉｘ ｓｙｓｔｅｍ ５－
ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ（５－ａｓａ），ｌｉａｌｄａ（ｔｍ）ｗｉｔｈ ｐＨ－
ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ，ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ５－ａｓａ（ａｓａｃｏｌ（ｔｍ））［Ｊ］．
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ｍｅｌｏｘｉｃａｍ ｆｒｏｍ Ｅｕｄｒａｇｉｔ（ｒ）ｆｓ ３０ｄ－ｃｏａｔｅｄ ｐｅｌｌｅｔｓ［Ｊ］．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００６，３２２（１／
２）：１０４－１１２
［１７］ Ｍａｌｃｈｏｗ Ｈ，Ｇｅｒｔｚ Ｂ．Ａ ｎｅｗ ｍｅｓａｌａｚｉｎｅ ｆｏａｍ ｅｎｅｍａ（ｃｌａｖｅｒｓａｌ ｆｏａｍ）ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｓｔａｎｄａｒｄ ｌｉｑｕｉｄ ｅｎｅｍａ ｉｎ
ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｃｔｉｖｅ ｄｉｓｔａｌ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ
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ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ｔｗｅｅｎ ｍｏｎｏｍｅｒ ｎｅｔｗｏｒｋｓ：ｓｗｅｌｌｉｎｇ ｓｔｕｄｉｅｓ
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ｓｏｌｕｂｌｅ ｄｒｕｇ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，２０１１，６６（６）：４６５－４６６［２０］ Ｌｉｕ Ｈｕｉ（刘辉），Ｐａｎ Ｗｅｉｓａｎ（潘卫三）．Ｔｈｅ ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｏｒａｌ ｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．
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ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｉｍｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈ［Ｊ］．Ｌａｔｉｎ Ａｍｅｒｉｃａｎ
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Ｐｅｔｅｒｓ Ｇ Ｈ，Ｃｌａｕｓｅｎ Ｍ Ｈ．Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ
ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｆｏｒ ｅｎｚｙｍｅ ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ［Ｊ］．
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ｒｅｌｅａｓｅ ｆｒｏｍ ５－ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｐｅｌｌｅｔｓ ｃｏａｔｅｄ ｗｉｔｈ
ｍｉｘｔｕｒｅｓ ｏｆ ｈｉｇｈ－ａｍｙｌｏｓｅ ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（ｒ）ｉｎｔｅｎｄｅｄ
ｆｏｒ ｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０１０，３６（２）：１６１－１７２
［３０］ Ｐａｔｅｌ Ｍ Ｍ，Ａｍｉｎ Ａ Ｆ．Ｒｅｃｅｎｔ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ ｍｉｃｒｏｂｉａｌｌｙ ａｎｄ／ｏｒｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｄｒｉｖｅｎ ｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ
［Ｊ］．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ
Ｓｙｓｔｅｍｓ，２０１１，２８（６）：４８９－５５２
［３１］ Ｈｕ Ｚ Ｐ，Ｍａｗａｔａｒｉ Ｓ，Ｓｈｉｍｏｋａｗａ Ｔ，Ｋｉｍｕｒａ Ｇ，ＹｏｓｈｉｋａｗａＹ，Ｓｈｉｂａｔａ Ｎ，Ｔａｋａｄａ Ｋ．Ｃｏｌｏｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ ｏｆ
ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｏｌｏｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｃａｐｓｕｌｅｓ
ｐｒｅｐａｒｅｄ ｂｙ ａ ｃｏａｔｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，５２（１０）：
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［３２］ Ｂａｒａｋａｔ Ｎ Ｓ，Ａｌ－Ｓｕｗａｙｅｈ Ｓ Ａ，Ｔａｈａ Ｅ Ｉ，Ｙａｓｓｉｎ Ａ．Ａ ｎｅｗｐｒｅｓｓｕｒｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｏｌｏｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｃａｐｓｕｌｅ ｆｏｒ
ｃｈｒｏｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｃｔｕｒｎａｌ ａｓｔｈｍａ［Ｊ］．
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，２０１１，１９（５）：３６５－３７２
［３３］ Ｅｌｚａｔａｈｒｙ Ａ Ａ，Ｅｌｄｉｎ Ｍ，Ｓｏｌｉｍａｎ Ｅ Ａ，Ｈａｓｓａｎ Ｅ Ａ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｇｉｎａｔｅ－ｃｈｉｔｏｓａｎ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｂｅａｄｓ ａｓ ａ ｄｒｕｇ
ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ
［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００９，１１１
（５）：２４５２－２４５９
［３４］ Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ Ａ，Ｔｉｒｏｓｈ Ｂ．Ｍｕｃｕｓ ｇｅｌ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ａｎｄ ｔｕｒｎｏｖｅｒｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ－ｔｒａｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ
ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｓｔｉｍｕｌｕｓ ａｎｄ ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｏｎ［Ｊ］．
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［３５］ Ｓａｋｈａｌｋａｒ Ｈ Ｓ，Ｈａｎｅｓ Ｊ，Ｆｕ Ｊ，Ｂｅｎａｖｉｄｅｓ Ｕ，Ｍａｌｇｏｒ Ｒ，Ｂｏｒｒｕｓｏ Ｃ Ｌ，Ｋｏｈｎ Ｌ Ｄ，Ｋｕｊｉａｋａ Ｄ Ｔ，Ｇｏｅｔｚ Ｄ Ｊ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ
ａｄｈｅｓｉｏｎ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｏ
ｃｏｌｉｔｉｃ ｖｅｎｕｌｅｓ［Ｊ］．Ｆａｓｅｂ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００５，１９（３）：７９２［３６］ Ｌｉ Ｚｈｏｎｇｋｕｎ（李仲昆），Ｚｏｕ Ｈｅｌｉｎｇ（邹禾苓），ＷａｎｇＨｅｎｇ（王珩），Ｊｉｎ Ｍｅｉ（靳梅），Ｌｉ Ｂｉｎｇ（李冰）．Ｔｈｅ
ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ ｃａｐｓｕｌｅｓ ｆｏｒ ｃｏｌｏｎ ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ
ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ（中国医院药学杂志），２００２，２２
（１２）：７５８－７５９
［３７］ Ｍａｈａｊａｎ Ｎ，Ｓａｋａｒｋａｒ Ｄ，Ｍａｎｍｏｄｅ Ａ，Ｐａｔｈａｋ Ｖ，ＩｎｇｏｌｅＲ，Ｄｅｗａｄｅ Ｄ．Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ
ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ［Ｊ］．Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１１，４（２）：３４９－３５６
［３８］ Ｒａｏ Ｓ Ｓ，Ｒｉｔｓｃｈｅｌ Ｗ Ａ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ／ｉｎ ｖｉｖｏｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｏｌｏｎｉｃ ｒｅｌｅａｓｅ ｃａｐｓｕｌｅ ｏｆ ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ［Ｊ］．
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９２，８６（１）：
３５－４１
·
０
２
２
·化 工 学 报 第６４卷
［３９］ Ｓｅｍｄｅ Ｒ，Ａｍｉｇｈｉ Ｋ，Ｄｅｖｌｅｅｓｃｈｏｕｗｅｒ Ｍ Ｊ，Ｍｏｅｓ ＡＪ．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｐｅｃｔｉｎ ｈｍ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（ｒ）ｒｌ／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（ｒ）ｎｅ
ｆｉｌｍ－ｃｏａｔｉｎｇ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎｔｅｎｄｅｄ ｆｏｒ ｃｏｌｏｎｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ
［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０００，１９７
（１－２）：１８１－１９２
［４０］ Ｂｏｔｔ Ｃ，Ｒｕｄｏｌｐｈ Ｍ Ｗ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ａ Ｒ Ｊ，Ｓｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒ Ｓ，Ｓｋａｌｓｋｙ Ｂ，Ｐｅｔｅｒｅｉｔ Ｈ Ｕ，Ｌａｎｇｇｕｔｈ Ｐ，Ｄｒｅｓｓｍａｎ Ｊ Ｂ，Ｓｔｅｉｎ
Ｊ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｏｖｅｌ ｐＨ－ａｎｄ ｔｉｍｅ－ｂａｓｅｄ ｍｕｌｔｉｕｎｉｔ
ｃｏｌｏｎｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］．Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍｃｏｌ
Ｔｈｅｒ．，２００４，２０（３）：３４７－３５３
［４１］ Ｋｒｉｓｈｎａｍａｃｈａｒｉ Ｙ，Ｍａｄａｎ Ｐ，Ｌｉｎ Ｓ Ｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐＨ－ａｎｄ ｔｉｍｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｒａｌ ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｔｏ ｏｐｔｉｍｉｚｅ
ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｔｏ ｉｌｅｕｍ ａｎｄ ｃｏｌｏｎ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００７，３３８（１／２）：２３８－２４７［４２］ Ｃｈｉｃｋｐｅｔｔｙ Ｍ Ｓ，Ｂａｓｗａｒａｊ Ｒ，Ｋｕｍａｒ Ｇ Ｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆｎｏｖｅｌ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｔｉｍｅ ａｎｄ ｐＨ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂａｓｅｄ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ
ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ｔｏ ｔｈｅ ｃｏｌｏｎ［Ｊ］．
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，２０１１，８（５）：５６６－５７４
［４３］ Ｊｏｓｅ Ｓ，Ｐｒｅｍａ Ｍ Ｔ，Ｃｈａｃｋｏ Ａ Ｊ，Ｔｈｏｍａｓ Ａ Ｃ，Ｓｏｕｔｏ Ｅ Ｂ．Ｃｏｌｏｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ
ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｔａｂｌｅ ａｎｇｉｎａ［Ｊ］．Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ｂ－
Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，２０１１，８３（２）：２７７－２８３
［４４］ Ｎｕｎｔｈａｎｉｄ Ｊ，Ｈｕａｎｂｕｔｔａ Ｋ，Ｌｕａｎｇｔａｎａ－Ａｎａｎ Ｍ，Ｓｒｉａｍｏｒｎｓａｋ Ｐ，Ｌｉｍｍａｔｖａｐｉｒａｔ Ｓ，Ｐｕｔｔｉｐｉｐａｔｋｈａｃｈｏｒｎ Ｓ．
Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｉｍｅ－，ｐＨ－，ａｎｄ ｅｎｚｙｍｅ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｏｌｏｎｉｃ
ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ ｓｐｒａｙ－ｄｒｉｅｄ ｃｈｉｔｏｓａｎ ａｃｅｔａｔｅ ａｎｄ
ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００８，６８（２）：２５３－
２５９
［４５］ Ｍａｋｈｏｆ Ａ，Ｔｏｚｕｋａ Ｙ，Ｔａｋｅｕｃｈｉ Ｈ．ｐＨ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｎａｎｏｓｐｈｅｒｅｓ ｆｏｒ ｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ
ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｉｔｉｓ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００９，
７２（１）：１－８
［４６］ Ｄｅｌ Ｃｕｒｔｏ Ｍ Ｄ，Ｍａｒｏｎｉ Ａ，Ｐａｌｕｇａｎ Ｌ，Ｚｅｍａ Ｌ，ＧａｚｚａｎｉｇａＡ，Ｓａｎｇａｌｌｉ Ｍ Ｅ．Ｏｒａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｔｗｏ－ｐｕｌｓｅ ｃｏｌｏｎｉｃ
ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ／ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ
ｅｎｈａｎｃｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１１，１００（８）：３２５１－３２５９
［４７］ Ｂｏｌｏｕｒｃｈｉａｎ Ｎ，Ｄａｄａｓｈｚａｄｅｈ Ｓ．ｐＨ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｆｒｏｍ ｈｐｍｃ－ｂａｓｅｄ ｍａｔｒｉｃｅｓ ｕｓｉｎｇ
ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄｓ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ－Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ，２００８，１６（３）：１３６－１４２
［４８］ Ｎａｋａｓｅ Ｈ，Ｏｋａｚａｋｉ Ｋ，Ｔａｂａｔａ Ｙ，Ｕｏｓｅ Ｓ，Ｏｈａｎａ Ｍ，Ｕｃｈｉｄａ Ｋ，Ｍａｔｓｕｓｈｉｍａ Ｙ，Ｋａｗａｎａｍｉ Ｃ，Ｏｓｈｉｍａ Ｃ，Ｉｋａｄａ
Ｙ，Ｃｈｉｂａ Ｔ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ
ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｍｍｕｎｅ－ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｙ
［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０００，２９２（１）：１５－２１
［４９］ Ｋｏｎｇ Ｈ，Ｋｉｍ Ｈ，Ｄｏ Ｈ，Ｌｅｅ Ｙ，Ｈｏｎｇ Ｓ，Ｙｏｏｎ Ｊ Ｈ，ＪｕｎｇＹ，Ｋｉｍ Ｙ Ｍ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｎ－ａｒｏｍａｔｉｃ ａｃｙｌ－ａｍｉｎｏ
ａｃｉｄ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｏｎ ｔｈｅｉｒ ｄｅｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｅｃａｌ ｃｏｎｔｅｎｔｓ
ｏｆ ｒａｔｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ａ ｃｏｌｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｄｒｕｇ
ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｒａｔｅ ａｔ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｓｉｔｅ［Ｊ］．
Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ＆Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，２０１１，３２（６）：
３４３－３５４
［５０］ Ｕｄｏ Ｋ，Ｈｏｋｏｎｏｈａｒａ Ｋ，Ｍｏｔｏｙａｍａ Ｋ，Ａｒｉｍａ Ｈ，ＨｉｒａｙａｍａＦ，Ｕｅｋａｍａ Ｋ．５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ／ｂｅｔａ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ
ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：ｄｒｕｇ ｒｅｌｅａｓｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｎｄ ｒａｔ ｃｅｃａｌ
ｍｅｄｉａ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，
２０１０，３８８（１／２）：９５－１００
［５１］ Ｌｕｓｔｒｉｋ Ｍ，Ｄｒｅｕ Ｒ，Ｓｉｂａｎｃ Ｒ，Ｓｒｃｉｃ Ｓ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆｔｈｅ ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ ｃｏａｔｉｎｇ ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ｏｆ ｐｅｌｌｅｔｓ ｃｏａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ
ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｗｕｒｓｔｅｒ ｃｈａｍｂｅｒ ａｎｄ ａ ｓｗｉｒｌ ｇｅｎｅｒａｔｏｒ－
ｅｑｕｉｐｐｅｄ Ｗｕｒｓｔｅｒ ｃｈａｍｂｅｒ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ
ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１２，１７（３）：２６８－２７６
［５２］ Ｚｈｏｕ Ｊｉｎ（周进），Ｈｕａｎｇ Ｗｅｉｘｉｎｇ（黄卫星），Ｇｕａｎ Ｙｉｈａｏ（官益豪），Ｈｅ Ｊｕａｎｊｕａｎ（何娟娟）．Ｔｈｅ ａｐｐｌｉｅｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ
ａｎｄ ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ ｂｅｄ［Ｊ］．
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第１期 吴庆喜等：口服结肠靶向给药系统和制备方法的研究进展
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ａｓａ ｍｕｌｔｉ－ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ ｕｓｉｎｇ ａ ｆａｃｔｏｒｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ
［Ｊ］．Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１２，
４５（１／２）：１５８－１６８
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·化 工 学 报 第６４卷
新型给药系统(DDS)的发展综述 摘要本文概述了缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统、无针粉末喷射给药系统，和其他给新型给药系统的研究现状。 关键词新型给药系统缓控释给药系统靶向给药系统纳米给药系统透皮给药系统粘附给药系统无针粉末喷射给药系统其他给药系统 给药系统系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。新型药物传递系统（DDS）的研发具有周期短、成本低的特点，已经成为研发机构进行药物创新的重要选择。可分为缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统，和其他给药系统。 一、缓控释给药系统(sustained and controlled drug delivery system) 近年来，随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅速发展，一个研究药物传递系统的理论和技术的新领域一药物控制释放系统逐渐成为技术研究的热门。目前，缓控释给药系统按其给药途径可分为注射剂、口服固体、液体制剂。 1．口服缓、控释制剂发展状态 口服缓控释固体制剂的品种国内以涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组胺药、解热镇痛药、抗炎抗风湿药、糖尿病药、止痛药、抗哮喘药、抗癫痫药、全身用抗病毒药、抗贫血制剂、维生
素类。国外涉及的新的品种有激素类药物，如FDA批准麦考酚酸缓释片；喹若酮类抗生素，环丙沙星控释片；干扰素，澳大利亚生产的干扰素口含片等。 口服液体控释系统(简称OLCRS)是一种通过液体混悬或乳剂形式供口服给药的控释制剂，这种制剂可直接以液体形式服用，也可以f 临时调配成液体形式服用，分散的微粒可以是微囊、微球、或乳滴，分散介质可以是水、糖浆或其他可供药用的油性液体。OLCRS是针对幼儿、老人和吞咽困难患者用药的一类新型口服控释系统。它具有流动性好，可以分剂量，很少受胃排空速率影响，掩盖味道，减少给药次数，降低毒副反应及便于服用等优点。目前，已有美沙芬、可待因一扑尔敏、苯丙胺茶碱、伪麻黄碱等药物的OLCRS。 2．缓释及控释注射剂 缓释及控释注射剂其显著优点是可以减少注射次数，消除频繁注射给患者带来的精神上的烦恼和肉‘体上的疼痛。可分为溶液型，混悬型、凝胶型、微囊型、微球型、脂质体型注射剂。主要适宜的药物有抗精神类药物、抗菌素类药物、多肽、蛋白质类药物、疫苗类药物、抗癌药物等。 缓控释制剂根据不同的原理制备：胃内漂浮型、渗透泵型、骨架型、蚀解式、肠道定位、双层缓控释片等。 缓控释材料有醋酸纤维素，乙基纤维素（水分散体），甲基丙烯酸共聚物，硅酮弹性体，PVAP，HPMCP，HPMCAS，交联海藻酸盐等新型材料。
靶向给药系统的研究进展纳米技术的应用 李天一 12级药学四班 2012515101
靶向给药系统的研究进展——纳米技术的应用 摘要：本文简介了靶向给药系统发展情况并对最新出现的靶向给药技术——磁性药物靶向，纳米生物机器人，纳米药物载体做了大体的介绍。 关键字：靶向给药系统纳米药物纳米机器人 近年来，科学技术迅速发展，同时新的技术也不断被应用到医药领域，出现了一大批新的药物制剂。这些新出现的药物制剂在质量和剂型上相比较以往产品有很大的优势。近年来，研究靶向给药系统的趋势大热。靶向给药系统(Drug delivery system)诞生于20世纪70年代，是一种新的制剂技术和工艺，是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织，靶器官，靶细胞的给药系统。 在传统的药物递送系统里，常规化疗药物可以静脉注射，也可以口服。药物从被注射的地方或者经胃肠吸收进入血液循环，运动到心脏再到全身其他区域，对于药物要靶向的小区域来说，这个方法的效率非常低，想达到希望浓度就导致要使用大剂量化疗剂，化疗剂在杀伤癌细胞的同时，也产生了全身严重的毒副作用，比如贫血、呕吐、精神萎靡、脱发、溃疡以及白血球数量下降而引发的炎症等，迫使患者停止治疗间。因此迫切需要研究如何采用最有效的方法和途径使药物进入并作用到身体的希望靶点。药物靶向递送治疗可以有效解决这些问题，它通过将药物尽可能有选择地运送到靶部位，提高靶部位的药物浓度，减少药物对全身正常组织毒副作用，来改善癌症治疗的效果。 药物靶向递送有多种分类，目前主要采用按靶向作用方式分类: 被动靶向，对靶细胞无识别能力气，但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床，并在该部位释药; 主动靶向，表面经修饰的药物载体可以不被吞噬系统识别，或连接有特定的配体，与靶细胞的受体结合; 物理靶向，应用外加温度或磁场等将药物载体控制靶到特定部位。被动靶向和主动靶向都是按照药物在体内的沉积来完成的，在靶向精确性、药物浓度方面还存在很多不足。因此，用于把药物定向到靶点物理靶向是一个很有前途的方法。 磁性药物靶向治疗是物理靶向药物递送的一种。常用的一种方法是磁性纳米粒子表面涂覆高分子，与药物结合后静脉注射到动物体内，在外加磁场下通过纳米微粒的磁性导航，使其移向病变部位，达到定向治疗的目的。这就是磁性纳米粒子在药物学中应用的基本原理。单纯使用身体外部磁场只能对于浅表部位病
1、2010年版《中国药典》（一部）“制剂通则”中收载的中药剂型数是（）种；而成方制剂和单味制剂( )种90 A 21, 458 B 21, 565 C 26, 565 D 26, 1062 2、中药药物剂型的选择，一般应依据下述原则综合考虑( ) A 根据疾病防治需要 B 根据药物性质 C 根据“用、产、带、运、贮”方便性需求 D 以上都是 3、（）是我国也是世界最早的一部全国性药典 A 《本草经集注》 B 《新修本草》 C 《本草纲目》 D 《医宗金鉴》 4、栓剂的特点不包括（） A 药物不受胃肠道pH、酶的破坏或影响较小，可减少肝脏首过效应。 B 可避免药物对胃黏膜的刺激。 C 适于不能口服或不愿口服给药的患者。 D 最常用的是直肠栓和阴道栓
5、缓释与控释的主要区别在于缓释制剂是按照时间变化先后多少地（）释放药物，而控释制剂是（）释药， A 非恒速，按零级速率规律恒速 B 按零级速率规律恒速，非恒速 C 非恒速，按一级速率规律 D 恒速，按一级速率规律 6、肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH（）磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。 A 6.5 B 6.8 C 7 D 7.5 7、不属于靶向制剂的是（） A 被动靶向制剂 B 主动靶向制剂 C 物理化学靶向制剂 D 生物靶向制剂 8、无针粉末喷射给药系的主要技术原理是利用高压气体喷射，使药物微粒（直径20-100nm）瞬时加速至超声速（约500-1000m／s），然后释放至皮下或黏膜部位，发挥药效作用。统适用于剂型小于（）mg 的药物。
A 2 B 4 C 6 D 10 9、影响药物分布的因素不包括（） A 药物与血浆蛋白结合 B 血液循环与血管通透性 C 组织结合与蓄积 D 药物溶解度 10、提出了“君、臣、佐、使”的组方原则的著作是（） A 《黄帝内经》 B 《汤液经》 C 《伤寒论》 D 《金匮要略》
口服结肠靶向给药系统研究进展、制备技术及展望 摘要：结肠靶向给药系统，是通过药物传输系统，控制药物不在上消化道释放，而在运送到回盲部或结肠后释放，使药物在结肠发挥局部或全身的治疗作用。该系统具有靶向定位性、可提高局部药物浓度、直接作用于病变部位、降低药物剂量、减少副反应等优点，因而备受研究者的关注。本文针对结肠的特点，阐述结肠给药系统的释药机理和关键技术，并综述了近年来的最近研究进展，为靶向给药系统新剂型的研究提供一定的参考。 关键词结肠靶向研究进展制备技术展望 The Development ,Preparation and Prospect of Oral Colon Targeted Drug Delivery System Abstract:The colon specific targeting drug delivery system is a drug delivery system that the drug does not release in alimentary tract but in colon，then it play partial or systematic effect of treatment in human body.It has the advantage of targeting orientation, increasing local drug concentration, acting on the lesion site directly, reducing drug dosage and side effect, etc.Aiming the characteristic of colon,the passage explain the drug release mechanism and key technologies of colonic delivery system, and review recent research progress in recent years, to provide a reference for the targeting of new dosage form of the drug delivery system. Key words:Colon targeting;Research development ;Preparation technology;Prospect 口服结肠定位给药系统（oral colon—specific drug delivery system，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段[1]。 溃疡性结肠炎等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24 h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。 1 口服结肠靶向给药系统释药机理及分类 结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分[2]。临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢
靶向给药系统的新进展 [摘要] 靶向给药系统是以药物能在疾病靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称，最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒达到治疗效果。近年来靶向给药的研究取得了令人鼓舞的进展，本文针对近几年靶向给药系统新剂型及其在各脏器的研究进展进行综述，以了解靶向给药在各脏器的应用现状。 [关键词] 靶向给药系统；剂型；生物利用度 靶向给药系统（targeted drug delivery system,TDDS），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位与病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。TDDS 可利用载体将药物选择性地聚集于作用不为达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物，被认为是抗癌药的适宜剂型。TDDS要求药物作用于靶组织、靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的一段时间以便发挥治疗作用，故理想的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、可生物降解。TDDS已在多种临床疾病的防治中显示出优势，如肝病、胃结肠疾病、皮肤、脑病及眼部疾病等。 1．靶向给药系统的剂型 靶向给药系统可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向3大类，剂型包括脂质体、脂质纳米粒（微乳、复乳、脂肪乳）、聚合物纳米粒（PLA、PLGA、壳聚糖、海藻酸等），微球、前体药物、结肠定位技术等。 1.1 脂质体 脂质体是目前研究较为成熟的靶向载体，具有优良的生物相容性和生物课降解性。 随着载体材料的改进和修饰，相继出现了多种类型的脂质体靶向制剂，如长循环脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体、pH和热敏感脂质体等.pH、温度敏感脂质体结合抗体、受体介导技术和磁性定位技术，制备兼具生物靶向和物理靶向的复合脂质体，可极大提高脂质体的靶向性。[1，2] 前体脂质体（proliposomes）系将磷脂、药物及附加剂等以适宜方法制成的、不具备完整脂质双分子层囊泡结构的一种液态或固态制剂，经稀释或水化即能转化成脂质体。 根据制剂中磷脂的存在状态，前体脂质体可分为3大类（见表1）。前体脂质体可在一定程度上克服传统脂质体聚集、融合及药物渗漏等稳定性问题，且制备工艺简单，易于大生产。另外，前体脂质体不仅可直接给药，在体内自动水化形成脂质体；也可稀释或水化后用于静脉注射或其他途径给药[3-5]，是具有良好发展前景的靶向给药载体。 近年来，前体脂质体科研论文及专利申请比重日益上升，被广泛用于紫杉醇、多西他赛、环孢素A、孕酮、克霉唑、鲑降钙素等药物开发。 表1前体脂质体研究近况 类别磷脂状态形态辅料I 技术 混合胶束前体脂质体胶束态液态膜材和药物加入到含表面活 性剂（甘胆酸盐和去氧胆酸盐 等）的溶液中
给药系统的研究和应用已经有很长的历史，但近年来，其发展速度很快。英国《药物研制信息》的最新报道，上世纪末，全球新型给药系统上市产品仅有数个，现在已有几十个产品上市。目前世界上有几百项正处于临床研究阶段的释药系统科研项目，其主要集中在泌尿生殖系统疾病、神经系统疾病和癌症治疗药物领域。其中泌尿生殖系统的在研项目大多是激素替代治疗药物；而抗癌药传统的给药方式引发的毒性问题是促使新型制剂研究大量出现的原因；在关于神经系统疾病的新型制剂研究项目中，主要是针对癌痛的镇痛药。涉及的其他领域还包括：抗关节炎药（研发目的是减少长期治疗引起的胃肠道副作用）；抗哮喘药（研发目的是使活性物质精确地到达气道部位）；抗心绞痛药（研发目的是控制冠状血管的扩张改善缺氧状况）；1型糖尿病治疗药物（研发目的是更好地模拟胰岛素的自然释放状态）。 口腔给药技术有望在偏头疼、关节炎、口腔疼痛治疗方面大有作为。加拿大Biovail公司正在开发一系列基于微丸技术的药物，以增加药物吸收和改善药物气味，并对这些药物进一步包衣制成控释、速释或缓释制剂。美国Nobex Corporation公司，其主要研究蛋白质、多肽和小分子药物的口腔给药，现有11个产品处于开发阶段。美国Emisphere公司正在开发载体辅助给药系统，即通过载体分子运送蛋白质通过生物膜。英国Provalis公司已经成功开发胰岛素口服活性制剂。美国Watson公司正在开发可输送大分子药物的口含片。 吸入给药系统研究热点集中在改进推进剂和胰岛素治疗两方面。将药物输送到气道取决于微粒的大小、吸入量以及推进剂。氯氟化碳（CFCs）逐渐被淘汰，促使人们去开发更新的、对环境更有利的技术。Medic-Aid公司开发的产品采用适应性气溶胶输送技术，既可通过电子检测患者的呼吸特征而精确地喷入药物，又能记录给药日期、剂量和设备使用的时间，增加了给药剂量的准确性。德国Boehringer Ingelheim公司的Respimat薄膜吸入器使用两个高速率液体喷气装置，喷药时两者能相汇于一点。Aradigm公司正在研发呼吸激活AERx喷雾器。英国史克-比切姆公司正在开展通过AERx系统输送吗啡以镇痛的试验。而诺和诺德公司正在开展通过该项技术输送胰岛素的研究。此外，美国Dura公司正在开发一种无需推进剂即可使药物直接进入肺部的干粉气雾剂。肺部吸入系统一般为小剂量的粉雾剂。胰岛素吸入治疗是开发热点。美国吸入治疗系统公司和辉瑞公司合作开发的胰岛素肺吸入剂已进入2期临床研究。研究结果表明，这一产品可有效控制1型糖尿病患者的血糖。诺和诺德公司也在研究胰岛素吸入治疗。 此外，吸入治疗系统公司还和Biogen公司应用前者的吸入释药技术合作开发用于治疗多发性硬化症的干扰素β-la。该药以前是经肌注方式给药。 鼻腔给药是相对较新的给药方式，其研发进展很快 致力于开发新型鼻腔给药制剂的科学家认为，鼻腔有良好的血液供应，较大的黏膜面积，经鼻腔给药有起效快，易被患者接受等优点。据美国专门从事鼻腔给药研究的CharanBehl 博士介绍，鼻腔给药制剂有可能在镇痛、治疗勃起障碍和疫苗方面展现更多的发展前景。目前美国只有27个鼻腔给药产品，其中17个产品是局部作用产品，10个产品是全身作用产品，而全身作用产品都是类固醇药物制剂。据统计，这27个产品所具有的市值超过15亿美
收稿日期:2007-10-16 作者简介:李胜方(1972) ),男,湖北汉川人,博士。 文章编号:1008-8245(2008)01-0035-05 多糖用作结肠靶向给药载体的研究进展 李胜方 刘先利 滕 雷 黄卫东 赵碧琳 邓祥义 (黄石理工学院化学与材料工程学院,湖北黄石435003) 摘 要:多糖能被结肠内的菌群降解,而被用作结肠靶向给药的载体。用作结肠靶向给药的多糖载体主要 有壳聚糖、果胶、瓜尔树胶、葡聚糖、菊粉、直链淀粉、环糊精和海藻酸等,其形式主要为多糖胶衣、多糖凝胶和多糖前药。文章综述了多糖在这几方面的研究进展。 关键词:结肠靶向;药物载体;多糖 中图分类号:R943 文献标识号:A Progress on Polysacc hari des for Col on -Specific Drug Delivery LI Shengfang LIU X i a nli TE NG L ei H UANG W eidong Z HAO B ilin DE NG X iangy i (Schoo l o f Che m i ca l andM a teria l s Eng i neer i ng ,H uangsh i Institute o f T echno l ogy ,H uang shiH ube i 435003)Abstrac t :Po lysacchar i des are used as co l on -spec ifi c drug deli ve ry carriers because they can be deg raded by en -zy m es produced by colon bacteria .Po l ysaccharides for co lon-spec ific drug deli very conta i n ch itosan ,dextrans ,guar gu m,pecti ns ,i nuli n ,cyc l odex trins ,a m y l ose and alg i nates etc .T he fo r ma ti on o f drug deli ve ry carriers i s coati ng ,hydrogels o r prodrugs .Stud i es i n th i s field a re rev i ew ed i n th i s pape r .K ey word s :co l on-specific ;drug carriers ;po l y sacchar i des 口服结肠靶向给药已引起了人们的广泛关注。目前,用于结肠靶向定位释药系统主要有pH 依赖型释药系统、时滞释药系统、压力控制系统和菌群触发型释药系统 [1] 。消化道p H 值的变化、病 人的病理状态、食物的组成以及个体差异等因素,限制了前三种释药系统的发展。菌群触发型系统由于能被结肠内的菌群降解而具有精确的定位性,其研究已成为结肠靶向研究领域的热点。用于结肠靶向给药的载体主要有偶氮聚合物和多糖。虽然偶氮聚合物具有结肠菌降解性,但其毒性限制了其应用 [2] 。多糖不但具有结肠菌降解 性,而且还具有来源丰富、价廉、安全、稳定及无毒的优点,用其作为结肠靶向给药的载体有着非常广阔的应用前景。本文介绍了近年来各种多糖作为结肠靶向给药的载体的研究进展。 1 多糖用作结肠靶向载体 1.1 壳聚糖 壳聚糖是一种高分子量的聚阳离子多糖,它是由天然的甲壳素通过碱脱乙酰化作用得到的衍生物,又称聚氨基葡萄糖。壳聚糖具有良好的生物性能,如无毒、生物相容性好、可生物降解等。然而壳聚糖只溶于弱的酸性溶液,在p H 高于7的溶液中会沉淀出来。由于壳聚糖在低的pH 范围内可溶,为了使其成功用于结肠定位释药,需要将壳聚糖完全包覆以防止胃酸对其溶解。当系统到达小肠时,随着p H 值的增加,包覆层溶解释放出壳聚糖核,壳聚糖核在结肠又会被结肠内的细菌活化降解,药物被释放出来。 第24卷 第1期2008年2月 黄 石 理 工 学 院 学 报J OURNA L O F HUANG S H I INST ITUT E OF TEC HNOLOGY V o.l 24 N o .1 Feb 2008
【摘要】通过检索大量国内外文献，从靶向给药系统分类、作用特点及其在眼科的应用（预防后发性白内障、防治年龄相关性黄斑变性、防治眼部肿瘤、抗炎治疗、靶向性基因治疗）两方面做探讨，研究靶向给药系统在眼科应用的发展现状，发现靶向给药系统潜力巨大，具有较广阔的开发及应用前景。 【关键词】靶向给药眼部 靶向给药系统（targeted drug delivery system,TDDS），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。TDDS 可利用载体将药物选择性地聚集于作用部位达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物，被认为是抗癌药的适宜剂型。TDDS要求药物作用于靶组织、靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的一段时间以便发挥治疗作用，故理想的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、可生物降解［1］。TDDS已在多种临床疾病的防治中显示出优势，如肝病、胃结肠疾病、皮肤、脑病及眼部疾病等。本文主要就靶向给药的分类、作用特点及其在眼科应用的研究进展作一综述。 1 TDDS的分类与作用特点 1.1 分类根据不同的标准，TDDS目前有以下几种分类方法：（1）按载体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物等；（2）按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂等。被动靶向制剂是目前应用最多、最主要的一类靶向制剂，其中最引人注目的是脂质体、毫微胶囊、毫微粒和微球制剂；（3）按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等；（4）按给药途径的不同可分为口腔给药系统、眼部给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统及皮肤给药系统等；（5）按靶向性机理可以分为物理靶向制剂、化学靶向制剂、免疫靶向制剂和双重、多重靶向制剂等。 1.2 作用特点被动靶向即自然靶向，药物以微粒（乳剂、脂质体、微囊、微球等）为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官［2］。被动靶向制剂的作用机制为：网状内皮系统具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小（直径2 7?μm）的微粒作为异物摄取于肝、脾；较大（直径7 30?μm）的微粒不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而直径小于50?nm的微粒可以通过毛细血管末梢进入骨髓。一般的微粒给药系统都具有被动靶向给药的性能。微粒给药系统包括脂质体、纳米球和纳米囊、微球或微囊细胞和乳剂等药物载体。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体。因以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故能作为药物的载体，并能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。近年来国外有学者研制出更新类型的脂质体——空间稳定脂质体，它是表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的类脂衍生物，其特点是在血液循环中存在时间更长，故又被称为长循环脂质体。纳米粒也被称为毫微粒，是作为一种固态胶体药物释放体系，并将药物溶解，夹嵌包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒。纳米粒具有被动靶向性，被动靶向的真正靶标是细胞内的溶酶系统。载体包裹的药物进入循环系统后，并不被直接释放入全身循环，而是被网状系统摄取，60％
[5] 林爱琴.仙人掌多糖的分离纯化与结构表征的研究[D ].福州: 福建师范大学,2004. [6] 陶美华.仙人掌多糖的分离、纯化及抗糖尿病机制研究[D ].长 沙:湖南农业大学,2004. [7] 葛文,黄逸良.仙人掌中水溶性多糖的分离研究[J ].江西教育 学院学报:自然科学,2002,23(3):34235. [8] 高梦祥,张金霞.仙人掌多糖原汁提取工艺的研究[J ].食品与 机械,2004,20(5):14217. [9] 何火聪,郑荣珍,倪莉,等.两种仙人掌多糖总量测定方法的比 较分析[J ].福建轻纺,2003,1732174(10211):31235. [10]勒丹红,纪耀华,崔玉辉,等.仙人掌茎粗多糖提取与总糖含量 测定[J ].时珍国医国药,2000,11(3):1992200. [11]苟琳.仙人掌多糖的分离纯化及初步分析[J ].四川农业大学学 报,1997,15(2):1632165. [12]汲晨锋,邹翔,季宇彬.3种仙人掌多糖抗肿瘤作用的研究[J ]. 哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2004,20(2):1272130. [13]汲晨锋,邹翔,高世勇,等.MTT 法测定3种仙人掌多糖对人癌 细胞的作用[J ].哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2004,20 (4):3842386. [14]彭海生,张秀娟,贾绍华,等.仙人掌多糖对荷瘤小鼠肿瘤细胞 钙泵的影响[J ].哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2002,18 (2):6182620. [15]季宇彬,汲晨锋,邹翔,等.2种仙人掌多糖对S180小鼠红细胞 膜蛋白和膜脂流动性影响的研究[J ].中国中药杂志,2004.29 (10):9672969 [16]杨贝,庄延,邵雪玲.仙人掌多糖清除活性氧作用初探[J ].武汉 植物学研究,2004,22(2):1832185 [17]武毅,于晓风,曲绍春,等.仙人掌茎粗多糖的抗衰老作用研究 [J ].人参研究,2000,12(4):23225. [18]徐霞,许世华,对延慧,等.仙人掌提取物对小鼠抗疲劳、耐缺氧 能力的影响[J ].河南医科大学学报,2001,36(6):7302732. [19]刘洁,孙文娟,王杰,等.仙人掌粗多糖的药理实验研究[J ].长 春中医学院学报,1997,13(6):55. [20]Alarcon 2Aguilar F J ,Valdes 2Arzate A ,X olalpa 2M olina S ,et al.Hypo 2 glycem ic activity of tw o polysaccharides is olated from Opuntia ficus 2in 2 dica and O.streptacantha [J ].Proceedings of the W estern Pharmacolo 2 gy S ociety ,2003,46:1392142. 果胶在结肠靶向给药系统中的应用 菅晓娟,张文博,牛津梁,王岱娟 (天津大学药物科学与技术学院,天津300072) 摘 要:通过简单描述结肠的生理结构特点和果胶作为结肠制剂的特性,综述了凝胶化果胶、钙化果胶以及果胶与其它复合物形成的共聚物,作为结肠定位制剂药物载体的性质,和影响药物释放的因素及其优势,同时讨论了果胶在结肠靶向给药系统中的应用前景,并对利用果胶制备高水平的结肠靶向制剂提出了看法和建议。 关键词:果胶;凝胶化果胶;钙化果胶;果胶共聚物;结肠靶向给药 中图分类号:R975;R452 文献标识码:A 文章编号:100521678(2006)0320188204 Pectin 2based systems for colon 2targeting drug delivery system J I AN X iao 2juan ,ZH ANG Wen 2bo ,NI U Jin 2liang ,W ANG Dai 2juan (Shool o f Pharmaceuticals and Bitechnology ,Tianjin Univer sity ,Tianjin 300072,China ) 收稿日期:2005208208;修回日期:2005209216 作者简介:菅晓娟(19802),女,内蒙古包头人,硕士研究生,研究方向为PEG 修饰血液代用品的研究,E 2mail :xiaojuanjian @https://www.doczj.com/doc/7011358232.html,. cn 。 20世纪90年代以来,结肠靶向给药系统备受关注,具备以下优点[122]:有针对性地治疗结肠疾病;有利于多肽蛋白质类药物吸收;有利于减轻病人痛苦等。由此,多种靶向材料也相继开发出来,主要分为偶氮类和多聚糖类等。偶氮类有许多毒副作用;多聚糖类有很高水溶性和难成膜性等缺点[3],使得以上材料的应用受到限制。果胶虽属于多聚糖类 靶向材料,却具有pH 敏感性和易成膜性,能克服传统多聚糖类材料的不足。结肠中存在400多种有益菌群产生的特异性果胶降解酶只能降解果胶,所以由果胶作为载体的制剂具有很好的结肠靶向性,成为近几年的一个研究热点。 1 果胶作为结肠制剂的特性 果胶是存在于植物细胞壁中的多糖类大分子物质,相对分子质量约在10×104～30×104之间。它不仅来源丰富、无毒,而且具有生物相容、组织黏附等特性。其结构主要是由α21,42糖苷键连接的D 2半乳糖醛酸组成主链的酸性多糖,还包括一些不确定的糖,如L 2鼠李糖。果胶的酯化度(degree of esterification ,DE )和氨化度(degree of amidation ,DA )可以衡量
靶向给药系统 摘要： 靶向给药系统也被称作靶向治疗药物。本文主要针对靶向给药系统进行阐述。主要介绍靶向给药系统的优势与原理、各种靶向给药系统的类型等。 关键词：靶向给药系统，剂型，靶向给药 正文：靶向给药系统（ targeting drug delivery system，TDDS）又叫做靶向治疗制剂。通过局部给药或者通过血液循环选择性的将药物运送到靶细胞，靶组织，靶器官而发挥治疗作用。这样可以提高药物的作用部位的选择性，从而提高治疗效果降低药物的毒副作用。靶向给药系统的概念由Ehrlich在1906年提出。Florence在1993年创办了有关于靶向制剂的专业学术期刊“Journal of Drug Targeting”[1]。 在普通的药物治疗中，药物不仅仅在病变部位发生治疗作用，而且还与正常的组织器官产生相互作用，而产生毒副作用。因此为了提高药物的治疗效果需要提高药物的病变靶区的药物浓度。其主要优点有[2]：1将药物靶向的运送到靶组织提高了药物的疗效。靶向制剂主要利用了病变部位的独特性质，采用了特殊的载体将药物传递到病变的组织、器官、细胞，从而减少药物的非靶向部位的分布，因而提高了药物的作用的效果。2降低了药物对正常的细胞的毒性。靶向制剂可以减少正常组织的分布，减少具有毒性作用的药物对正常细胞的毒性作
用。3减少剂量，增加药物的生物利用度。4改善药物的分散性。5提高药物在体内的 作用时间，改善药物在体内半衰期短等缺陷等。 靶向给药系统的原理 （1）按靶向性机理可以分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制 剂和双重、多重靶向制剂等几类。 （2）按靶向源动力[3,4]可以分为主动靶向制剂（TDDS主动寻找靶区）、被动靶向制剂（TDDS被动地被选择摄取到靶区）、前体靶向药物。 主动靶向制剂是利用经过特殊修饰的药物载体把药物定向的运送的病变区而发挥靶向治疗的作用。主要有：受体介导的靶向给药系统，抗体介导的靶向给药系统等。受体介导的靶向给药系统是指利用体内某些器官和组织中的一些特殊的受体，能选择性地识别具特异性的配体来实现主动靶向给药。将药物以共价键连接到配体上，将药物输送到靶部位。抗体介导的靶向给药系统是利用抗体与抗原的特异性结合的原理而将将药物导向特定的靶部位。 被动靶向制剂是指将微粒给药系统作为药物载体将药物被动的输送到病变部位的给药系统[。微粒给药系统包括脂质体、纳米粒微球、微囊等药物载体。微粒给药系统实现被动靶向的原理在于：体内的网状内皮系统如肺、脾、肝和骨髓等组织中分布着大量的吞噬细胞，吞噬细胞可以将一定大小的微粒作为异物而吞噬摄取，其中较大的微粒由于不能滤过毛细血管床，而被机械截留于目标病变部位。如7-30 m的微粒可被动靶向肺部位，而小于50 nm的微粒
第十七章药物新型给药系统与制剂新技术 第一节药物新型给药系统 一、缓释、控释制剂 缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。 控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。 1.缓释、控释制剂具有以下特点： （1）药物治疗作用持久、毒副作用小、用药次数显著减少。 （2）药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度的“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度治疗范围（治疗窗）之内以维持疗效。 2.不宜制成缓释、控释制剂的药物 （1）生物半衰期（t 1/2）很短（小于1h）或很长（大于24h）的药物。 （2）单服剂量很大（大于1g）的药物。 （3）药效剧烈、溶解度小、吸收无规律或吸收差或吸收易受影响的药物。 （4）在肠中需在特定部位主动吸收的药物。 3.缓释、控释制剂的释药原理 缓释、控释制剂的释药原理主要有控制溶出、扩散、溶蚀或扩散与溶出相结合，也可利用渗透压或离子交换机制。 4.缓释、控释制剂的类型 按照给药途径不同，缓释、控释制剂的类型主要有以口服给药为主的缓释、控释制剂，同时也包括眼用、鼻腔、耳道、阴道、直肠、口腔或牙用、透皮或皮下、肌内注射及皮下植入等缓释、控释制剂。 根据延缓、控制药物释放原理的不同，缓释、控释制剂的类型又可分为骨架分散型、膜控包衣型、乳剂分散型、注射用油溶液或混悬液以及缓释膜剂等。 常见的缓释制剂类型有： （1）骨架分散型缓释制剂：水溶性骨架、脂溶性骨架、不溶性骨架。 （2）膜控型缓释制剂：薄膜包衣缓释制剂、缓释微囊剂。 （3）缓释乳剂：水溶性药物制成W/O型乳剂可达到缓释目的。 （4）注射用缓释制剂：油溶液型和混悬型注射剂。 （5）缓释膜剂 常见的控释制剂类型有：（1）渗透泵式控释制剂（2）膜控释制剂（3）胃驻留控释制剂最佳选择题 以接近零级释药速度为主要特征的制剂是（） A.被动靶向制剂 B.前体药物制剂 C.磁性微球制剂 D.渗透泵控释片 E.膜控缓释胶囊 『正确答案』D 二、靶向制剂 （一）靶向制剂特点靶向制剂可使药物浓集于或接近靶组织、靶器官、靶细胞，提高疗效并显著降低对其他组织、器官及全身的毒副作用。 （二）靶向制剂类型 1.根据靶向制剂释药情况分类 （1）一级靶向制剂：系指进入靶部位的毛细血管床释药。 （2）二级靶向制剂：系指进入靶部位的特殊细胞（如肿瘤细胞）释药，而不作用于正常细胞。 （3）三级靶向制剂：系指作用于细胞内的一定部位释药。
抗肿瘤靶向给药系统的研究进展 发表时间：2016-06-20T10:49:46.980Z 来源：《健康世界》2016年第6期作者：黄敏华 [导读] 靶向给药系统越来越多地在生活中以及科研中起着明显的效果，在治疗肿瘤方面将更大地发挥其作用。 江苏省无锡市锡山区羊尖社区卫生服务中心 214000 摘要：目的综述及讨论近几年的靶向给药系统的研究进展。方法主要以数据库资源为主，查询了万方、维普、知网等知名数据库有关抗肿瘤靶向给药系统的相关资料。结果选取其中与自己课题研究方向密切的一些论文进行仔细阅读、讨论及总结。结论靶向给药系统越来越多地在生活中以及科研中起着明显的效果，在治疗肿瘤方面将更大地发挥其作用。 关键词：抗肿瘤；靶向给药系统；研究进展 靶向给药系统（TDS）指供助载体、配体或抗体将药物通过局部给药胃肠道、或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统.[1]最初的靶向制剂主要指抗癌制剂，随着科技的不断进步以及研究的不断深入，现在的研究领域已经不断的拓宽，并且有了突破性的进展。靶向制剂主要分为主动靶向制剂和被动靶向制剂。 1.主动靶向制剂 主动靶向转运系统是指药物能够主动寻找靶区的转运系统。最近一些年来，修饰微粒的表面使微粒表面上带有配体，这些配体与特定细胞具有亲和力，使微粒能够响应环境中的变化定位、定时释放药物。主动靶向的载体有抗体以及转铁蛋白等等.[2] 1.1受体介导的主动靶向 受体介导的主动靶向系统利用一些特殊的受体与配体的专一结合性质，将药物与配体制成了共轭物，将药物导入了特定的靶组织。叶酸受体是一种跨膜单链糖蛋白，它含有3种亚型：α-FR、β-FR 和γ –FR.[3]α-FR 主要在卵巢癌、肺癌、子宫癌和睾丸癌等上皮组织的恶性肿瘤细胞中过度表达[4]；β-FR 在胎盘、粒单核细胞系中成熟的粒细胞、被激活的单核或巨噬细胞及超过半数以上的髓系白血病细胞中过度表达;而γ -FR 主要在恶性白血病细胞过度表达.[2]从叶酸受体介导的抗肿瘤药物分子的设计上来说，主要需要注重两点：一是叶酸与叶酸受体结合的亲和力，如果亲和力越大，药物的选择性就越高。二是小分子药物与载体在细胞内是否容易分离分离。 1.2修饰的载体系统 药物载体经过修饰后可将疏水表面由亲水表面代替，利于其他的缺少的单核-巨噬细胞系统组织，另外，也可以利用抗体修饰，制作成定向细胞表面抗原的免疫靶向制剂。 1.2.1修饰的脂质体 在过去几十年中，对脂质体进行适当的修饰的目的是提高肿瘤部位药物浓度，降低正常组织对药物的吸收。但是近年来的研究主要关注的是受介导的脂质体，通过在脂质体分子上连接一种识别分子，配体与靶细胞表面相对应受体分子相互作用，从而将药物导入到肿瘤部位，以此来实现脂质体的主动靶向，此种受体介导脂质体增加了药物的特异性，减少对非靶组织器管损伤，提高疗效.免疫脂质体优点是在体内停留时间长，而且载药量大，随着人源化单克隆抗体技术不断成熟，免疫脂质体也在很快的发展。 1.2.2修饰的纳米乳、纳米粒及微球 纳米乳经过修饰后可以增加亲水性，可增加其在循环系统中的停留时间，同时延长半衰期。对纳米粒而言，普通纳米粒因集中在这些器官但是在血中的循环时间短，到达不了靶器官，长循环纳米粒通过表面修饰改变微粒的表面性质，以达效果无法产生长效作用。 1.3前体药物 前体药物是活性药物经化学修饰而成的药理惰性物质，在体内化学反应或酶反应，从而使活性的母体药物再生来发挥治疗作用。临床上常用的抗肿瘤药物大部分为小分子药物，具有代谢快，毒性大的特点，因而可将其结合在大分子材料上，以此改变药物的体内分布，另外在同一载体上键合靶向基因，使药物靶向于肿瘤组织。第一个进入 I、II 期临床研究的白蛋白前药是甲氨蝶呤白蛋白共轭物（MTX-HAS），由甲氨蝶呤与白蛋白的赖氨酸残基共轭结合而制成，荷瘤小鼠体内抑瘤率是游离甲氨蝶呤的1.3倍. Mitra将多柔比星与右旋糖酐共价结合得多柔比星右旋糖酐共轭物（DEX –DXR），并将其制备成粒径为（100 ± 10）nm 的水凝胶纳米粒，Balb/c 鼠皮下种植巨噬细胞瘤J774A.1 以评价该纳米粒的抗肿瘤作用，试验显示 DEX – DXR 纳米粒与游离多柔比星比较，既减少了毒副作用又增强了药物的抗肿瘤作用。Hong制备了转铁蛋白修饰的隐形纳米粒（Tf-PEG-NP），包裹 10-羟基喜树碱并与 PEG 以共价键结合得 PEG-羟基喜树碱共轭物（PEG-HCPT），该纳米粒粒径为 110 nm，药代动力学和体内分布实验显示，药物在血液及肿瘤中的滞留时间延长，对荷瘤小鼠的抑瘤率为 93． 43%。 2.被动靶向制剂 被动靶向是指通过减少与非靶器官、组织及细胞的非特异性相互作用来增加靶部位／非靶部位的药物水平比率.由于微粒表面性质和微粒粒径大小不同，靶向性也不同。一些微粒（0. 1~3Lm）可以被动靶向肝脾，较大的一些微粒（7~30Lm）可靶向肺部。被动靶向制剂是研究的最重要的一类靶向制剂。 2.1 脂质体 脂质体是磷脂和胆固醇组成的有类似生物膜的双分子层结构，具有细胞亲和性和靶向性、提高药物稳定性、降低毒副作用及缓释等优点，是最有前途和最成熟的载体之一. LS结构与细胞膜的结构相似，是由磷脂双分子定向排列形成的封闭微型泡囊。其被动靶向作用在许多动物模型上进行研究，如小鼠结肠癌、乳腺癌、以及人类癌症模型等等，并验证其体内靶向作用。 2.2乳剂 乳剂与脂质体的组织分布相似，可以选择在肿瘤炎症部位蓄积，乳剂在病变处的药物浓度可以为普通制剂的10~20倍，尤其是在复乳中的小油滴与癌细胞有更强的亲和力，能够成为良好的靶向给药系统.乳剂因其生物利用度高，生物相容性好，所以常作为抗肿瘤药物的载体。乳剂可以改善药物在人体内的分布的性能，来增强药物在淋巴系统以及消化系统的靶向性，从而提高来药物的抗肿瘤作用。 2.3 微粒 微粒包括微球和微囊，其特点是缓释长效和靶向作用。微球是以白蛋白或者明胶以及聚脂等为材料制作而成的球形载体给药系统，直
靶向给药系统研究进展 靶向给药系统研究进展Advanced on Targeting Drug Delivery System 姚瑶中南大学药学院药剂学系 Department of Pharmaceutics School of Pharmaceutical Science of Central South University 靶向给药系统研究进展 Advanced on Targeting Drug Delivery System内容提要概述类别靶向性质量评价靶向性原理典型的靶向制剂 2靶向给药系统Targeting Drug Delivery System TDDS 一、概述载体选择性浓集定位于靶器官药物特定靶向区域靶组织局部或全身靶细胞血液循环细胞内选择性定位浓集:提高药效/降低毒副作用要求:定向、定量、定时 3概述特点定位浓集，高效、低毒控制释药，血浓恒定顺应性提高理想的靶向制剂应具备的三大要素: 定位浓集、控制释药、无毒可生物降解 4靶向给药系统Targeting Drug Delivery System TDDS 靶向给药载体类型: (1)脂质体liposomes ( )乳剂 l i (2)乳剂 emulsion (3)微球 microspheres (4)微囊microcapsules 5 纳米粒nanoparticles …… 5概述靶向制剂研究应用: 细胞毒素药物药物稳定性低，溶解度小低吸收或生物不稳定性药物 t1/2 短，分布面广，缺乏特异性治疗 Ehrlich P在1906年提出; 随着分子指数低和生理屏障等 6TDDS 研究进展首先由 生物学、细胞生物学、材料科学的发展 ---细胞水平、分子水平上了解药物的作用 20世纪70年代末80年代初开始比较全面研究 TDDS ---制备、性质、体