大环内酯类药物的性质、特点及应用
作者：王秀茹
来源：《兽医导刊》 2018年第10期
大环内酯类药物是由链霉菌产生的一类化学结构与抗菌作用类似的抗生素。作为当前畜禽兽医临床四大主体抗生素之一，与β- 内酰胺类、氟喹诺酮类和酰胺醇类，占据了畜禽食品动物用药的近乎70% 的化药市场份额。这几年，随着养殖量的增加和规模化、集约化养殖更注重疫病防控，这四大主体抗生素市场份额也在逐年增长。
世界上第一个大环内酯类抗生素，是20 世纪中期在美国首先被发现和应用于临床的，它就是我们非常熟悉的红霉素。它对革兰氏阳性球菌和支原体的独特作用，使得其一度成为下呼吸道感染和软组织损伤的替代治疗药物。
然而，由于红霉素存在的几方面重大缺陷，如在胃酸内不稳定、消除半衰期短、吸收不规则、胃肠道刺激、抗菌谱窄，以及其它大环内酯类抗生素与其的交叉耐药性等，限制了红霉素在疫病防控临床的更广的使用，造成了当前其尴尬的市场地位。
一、大环内酯类药物的性质
大环内酯类抗生素，由于其主要化学结构的相近，通常都具有一些共同的化学性质特点。首先，它们通常都是无色至类白色的弱碱性化合物。当然，有些企业为了使其水溶，把其做成了磷酸盐、酒石酸盐等易溶解于水的修饰物。这虽然解决了碱性大环内酯类药物的水溶性，是畜禽大群饮水使用方便；但是，由于修饰后的大环内酯类局部分子结构的改变，也使碱性大环内酯类药物化学性质也发生了改变；使其由修饰之前的碱性化合物，变成了酸性或兼具酸性的化合物。这样，也一定程度上改变了碱性原药的药理和功效，如替米考星（碱性，不溶于水）与磷酸替米考星（酸性，溶于水），在针对猪蓝耳病的防控效果方面，磷酸替米考星就几乎没有作用。
二、大环内酯类药物的分类
按照药物分子的化学结构划分。大环内酯类分别分14 元环、15 元环和16 元环大环内酯药，如红霉素就属于14 元环的大环内酯类药物，泰乐菌素属于15 元环的大环内酯类药物，替米考星属于16 元环的大环内酯类药物。
按照药代动力学性质特点划分。第一代，是天然抗生素，如红霉素；第二代，是半合成抗生素，如替米考星；第三代，是新一代酮内酯类药物，如泰利霉素（非兽用）。
三、大环内酯类药物的特点
1. 第一代大环内酯类药物，抗菌谱较窄，对部分革兰氏阳性菌和支原体作用较强；对胃酸不稳定，口服生物利用度低，难溶于水等；而且，部分畜禽有消化道的不良反应隐患。由于与其它大环内酯类药物存在交叉耐药性，所以有诱导耐药性产生的缺点。
2. 第二代大环内酯类药物，比第一代增强了流感嗜血杆菌、脑膜炎莫拉菌等革兰氏阴性菌的抗菌作用；同时，又增强了对厌氧菌、空肠弯曲菌、衣原体、分支杆菌等病原体的作用。对葡萄球菌的抗菌活性，与红霉素相近；在某些动物，略强于红霉素；对诱导产生的某些耐红霉素菌株，亦有抗菌活性。
3. 第三代大环内酯类药物，由于分子化学结构比第一代和第二代大环内酯类药物有了比较大的创新，因此我们称其为酮内酯类药物。它们具有抑制耐药菌作用，且无诱导耐药产生的缺陷；而且，与第一代和第二代大环内酯类药物相比，其酸性条件下仍具有较好的稳定性。并且，这一代的大环内酯类药物的抗菌活性也大幅增强。其对革兰氏阳性菌、部分阴性菌和支原体具
有强大的抗菌活性，对产β- 内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌也有较好的
抗菌活性，对支原体、非典型分支杆菌、衣原体等具有良好的抗菌作用。
四、兽用大环内酯药物的应用
首先，兽用大环内酯类抗菌素是一类具有十四、十五、十六元的都有大环内酯环这一共同
化学结构的抗菌药。该类抗菌素已经从早期的硫氰酸红霉素、吉他霉素、酒石酸泰乐菌素，如
今发展到了泰拉菌素、替米考星；未来将有更新的品种被研发面世，所以，畜禽养殖一线的广
大兽医和兽药使用者，应该对该类不断了解和在实践中不断总结，以提高对该类抗菌素的认识。这样，才不会用错、不会滥用，以及持续提高用药的效果和技能。
1. 兽用大环内酯类抗菌药，对恩诺沙星、氟苯尼考、甲砜霉素和盐酸林可霉素等有拮抗作用。其发生拮抗的机理主要是：因两药或多药竞争药物的同一个结合位点。这便造成，另外一
个配伍药物不能找到作用靶点，而不能有效发挥抗菌作用造成降效。因此，兽医治疗临床在联
合用药、开具治疗处方时，要尽量避免把两者混合在一起共同同时使用。
2. 兽用大环内酯类抗菌药均为速效抑菌剂。他们若与青霉素类抗菌药一起配伍同时使用，则会干扰青霉素类的快速杀菌效能。因此，当兽医临床抗菌治疗需要起到快速杀菌作用、控制
细菌蔓延时，如气囊炎等治疗时，两者最好不要一起共同使用。
3. 兽用大环内酯类抗菌药与氨茶碱同用时，将会使动物机体对氨茶碱的肝清除减少，导致氨茶碱的血药浓度升高和毒性反应增加。这一现象，在两药共同使用6 d 后比较容易发生。因此，若是两药必须合用时，氨茶碱的剂量应予调整。其中尤以硫氰酸红霉素最为严重。若是酒
石酸泰乐菌素、泰拉菌素和替米考星等，则对肝药酶代谢影响不大，与氨茶碱几无影响，一般
不需调整氨茶碱的使用剂量（但需延长给药时间）。
4. 养殖使用的酸化剂和酸性添加剂、一些酸性比较强的中药口服药品、酸性的VC、一些
酶制剂及卡巴匹林钙等酸性动物用品，能使硫氰酸红霉素在酸性环境中轻易被破坏，致使硫氰
酸红霉素的药效大幅降低或丧失。还有哪些酸性的中兽药，如含五味子的合剂、含乌梅的合剂、含山楂的合剂等，这些中药产品与硫氰酸红霉素一起给畜禽同时服用，也很易使硫氰酸红霉素
失去抗菌活性。因此，畜禽养殖临床在使用上述这些成分的同时，最好不要给动物内服硫酸氢
红霉素可溶性粉及含有这个成分的兽药制剂产品，以防药物被破坏而致使治疗无效、减效或失败。
5. 兽用大环内酯类抗菌药与含镁离子、铝离子药物及含钙较高的成分, 如添加剂用的硅酸盐类成分、蒙脱石、石膏等同时使用，会降低兽用大环内酯类抗菌素的生物利用度和血药浓度。并且，食物也会影响硫氰酸红霉素、酒石酸泰乐菌素、替米考星等的吸收。因此，兽医临床治
疗使用时，最好在饲前一小时或饲后两小时后，再给予畜禽内服该类药物。
6. 兽用大环内酯类药物与耳毒性的一些药物，如氟尼辛葡甲胺、卡巴匹林钙、链霉素等共同使用时，特别是对哪些畜禽肾功能减退的患病动物，可能会增加动物的耳毒性不良反应。
大环内酯类的功能主治 1. 什么是大环内酯类药物？ 大环内酯类药物是一类结构上含有大环内酯骨架的化合物。这类药物由多个连 环的原子团组成，具有广谱的抗菌活性，被广泛用于临床上治疗多种感染性疾病。 2. 大环内酯类药物的主要功能 大环内酯类药物具有下列主要功能： 2.1 抗菌作用 大环内酯类药物能够抑制细菌的生长和繁殖，通过与细菌细胞内的核糖体结合，阻断蛋白质的合成，从而抑制细菌的生物体代谢过程，达到杀灭或抑制细菌生长的目的。 2.2 抗感染作用 由于大环内酯类药物对多种细菌具有活性，因此可以广泛用于治疗各种感染性 疾病，如呼吸道感染、皮肤感染、泌尿系统感染等。 2.3 免疫调节作用 大环内酯类药物还具有一定的免疫调节作用，可以增强机体的免疫力，促进免 疫细胞的活性和功能，增强机体对病原微生物的抵抗能力。 3. 大环内酯类药物的主治 大环内酯类药物主要用于以下疾病的治疗： 3.1 上呼吸道感染 •慢性咽炎：大环内酯类药物可以抗菌，抑制咽部感染的病原菌生长，减轻炎症症状。 •喉炎：大环内酯类药物能够抑制病原微生物的代谢活性，减轻炎症反应。 •鼻窦炎：大环内酯类药物通过抑制细菌蛋白质合成，抑制病原菌的生长，减少鼻窦炎的病原体数量。 3.2 下呼吸道感染 •细菌性肺炎：大环内酯类药物可以杀灭肺部感染的病原细菌，减轻炎症反应，缩小病变范围。
•慢性阻塞性肺疾病急性加重：大环内酯类药物通过抑制细菌蛋白质合成，减轻病原微生物的代谢活性，缓解炎症反应，改善病情。 3.3 皮肤感染 •疖：大环内酯类药物可抑制病原菌在皮肤疖内的生长，减轻炎症病变。 •蜂窝组织炎：大环内酯类药物可通过抗菌作用，杀灭病原微生物，减轻炎症反应。 3.4 泌尿系统感染 •膀胱炎：大环内酯类药物可以通过杀灭感染性膀胱炎的病原菌，减轻膀胱炎症状。 •尿道感染：大环内酯类药物通过抑制病原菌的生长和繁殖，缓解尿道感染的症状。 3.5 其他感染性疾病 大环内酯类药物还可以用于治疗其他感染性疾病，如中耳炎、结膜炎等。 4. 使用注意事项 当使用大环内酯类药物时，需要注意以下事项： •严格按照医生的指导进行用药。 •不要随意更改用药剂量和使用时间。 •服药期间应避免与其他药物相互作用。 •如果出现过敏反应，应立即停药并就医。 •孕妇、哺乳期妇女和儿童在使用前应咨询医生。 结论 大环内酯类药物具有广谱的抗菌活性，可用于治疗多种感染性疾病。然而，在 使用药物时必须谨慎，遵循医生的建议，以避免不良反应和药物滥用。如有任何疑问，请咨询医生。
大环内酯类抗生素概述 国家基本药物目录中，大环内酯类抗生素列出2种：红霉素（口服常释剂型、注射剂）、阿奇霉素（口服常释剂型、颗粒剂）。 多为碱性亲脂性化合物。对革兰氏阳性菌及支原体抑制活性较高。 大环内酯类抗生素作用机制 通常为抑菌药，个别在高浓度时为杀菌药。通过与细菌核糖体50S亚基的23S结构的特殊靶位和核糖体蛋白质相结合，阻断转肽酶的作用，干扰mRNA作用，从而选择性抑制细菌蛋白质的合成。(如下图所示)： 大环内酯类抗生素共同特点 细菌对大环内酯类、青霉素类及头孢菌素类之间无明显交叉耐药性，故多用于后两者的耐药菌感染。 无严重不良反应，毒、副作用较低，可用于对青霉素过敏的患者。
磺胺类抗生素概述 国家基本药物目录中，磺胺类抗生素列出1种：复方磺胺 甲唑（Compound Sulfamethoxazole口服常释剂型） 磺胺类是合成的抑菌药，抗菌谱广，对大多数革兰氏阳性和许多革兰氏阴性细菌有效。作用机制：磺胺类通过竞争性抑制叶酸代谢循环中的对氨基苯甲酸而
抑制细菌性增殖。如下图所示： 共同特点： 1、抗菌谱广，对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、志贺菌属、大肠杆菌、伤寒 杆菌、产气杆菌以及变形杆菌等有良好的抗菌活性。此外对少数真菌、衣原体也有效。 2、细菌对多种磺胺药间有交叉耐药性。 3、磺胺药中有可供局部应用和肠道不易吸收而口服易吸收者，后者吸收完全，血药浓度高，组织分布广。 4、由于磺胺类药主要经肝代谢灭活，形成乙酰化物的溶解度降低，因此，易引起血尿、结晶尿及肾损害，其不良反应还有恶心、呕吐、皮疹、发热、溶血性贫血、粒细胞减少、肝脏损害等，故肝肾功能差的尿路感染患者应慎用。
第三十九章大环内脂内及其他抗生素 第一节大环内酯类抗生素 一、概述 1、大环内酯类抗生素是一类由链霉菌产生的含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。 2、大环内酯类抗生素迄今为止已有三代,第一代大环内酯类抗生素可口服,体内分布广,对大多数革兰阳性菌、某些革兰阴性菌和厌氧菌均有效,可用于对β-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的治疗,以红霉素为代表。但第一代为抑菌剂,其弱点是抗菌谱窄,不耐酸,胃肠道反应和肝损害多见。 3、与第一代比较,第二代半合成大环内酯类具有抗菌谱广、生物利用度高、半衰期长、对酸稳定、不良反应少、抗生素后效应明显等优点,代表药有阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素。 4、第三代大环内酯类抗生素,称为酮内酯类抗生素,这类抗生素具有抗菌活性强,较少产生耐药性,具有较好的临床应用前景。 5、大环内酯类抗生素按照化学结构分为: （1）14元大环内酯类红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。 （2）15元大环内酯类阿奇霉素。 （3）16元大环内酯类麦迪霉素、醋酸麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素等。 6、本类药的共同特点是: ①抗菌谱窄,比青霉素略广,主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌、军团菌、衣原体和支原体等;②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性 ③在碱性环境中抗菌活性较强,治疗尿路感染时常需碱化尿液 ④口服后不耐酸,酯化衍生物可增加口服吸收 ⑤血药浓度低,组织中浓度相对较高,痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度,但透过血脑屏障量少 ⑥主要经胆汁排泄,进行肝肠循环 ⑦毒性低微。 7、口服后的主要副作用为胃肠道反应,静脉注射易引起血栓性静脉炎。 大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。 8、主要耐药机制为: ①抗菌药物作用靶位改变:RNA甲基化酶对细菌核糖体50S亚基23S rRNA进行特定核苷酸残基的甲基化,从而导致对大环内酯类、林可酰胺、链阳菌素B的耐药 ②外排系统作用增强:RND家族中的外排泵AdeABC表达增加,导致药物积聚减少,介导细菌对14和15元环大环内酯类和链阳菌素B的耐药,但对林可酰胺敏感(MS型耐药) ③大环内酯磷酸转移酶、红霉素酯酶和大环内酯糖基转移酶使大环内酯类药物结构改变。 二、常用大环内酯类药物 红霉素erythromycin 红霉素为红霉素链霉菌所产生,是大环内酯类抗生素中最早应用到临床的药物。 [抗菌作用及机制] 1、系快速抑菌剂,抗菌谱与青霉素相近,特点是对青霉素产生耐药性的菌株,对红霉素敏感。红霉素对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌(包括耐药菌)、表皮葡萄球菌、链球菌等抗菌作用强;对部分革兰阴性菌如奈瑟菌属、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁菌、军团菌等高度敏感;
大环内酯类药物的性质、特点及应用 作者：王秀茹 来源：《兽医导刊》 2018年第10期 大环内酯类药物是由链霉菌产生的一类化学结构与抗菌作用类似的抗生素。作为当前畜禽兽医临床四大主体抗生素之一，与β- 内酰胺类、氟喹诺酮类和酰胺醇类，占据了畜禽食品动物用药的近乎70% 的化药市场份额。这几年，随着养殖量的增加和规模化、集约化养殖更注重疫病防控，这四大主体抗生素市场份额也在逐年增长。 世界上第一个大环内酯类抗生素，是20 世纪中期在美国首先被发现和应用于临床的，它就是我们非常熟悉的红霉素。它对革兰氏阳性球菌和支原体的独特作用，使得其一度成为下呼吸道感染和软组织损伤的替代治疗药物。 然而，由于红霉素存在的几方面重大缺陷，如在胃酸内不稳定、消除半衰期短、吸收不规则、胃肠道刺激、抗菌谱窄，以及其它大环内酯类抗生素与其的交叉耐药性等，限制了红霉素在疫病防控临床的更广的使用，造成了当前其尴尬的市场地位。 一、大环内酯类药物的性质 大环内酯类抗生素，由于其主要化学结构的相近，通常都具有一些共同的化学性质特点。首先，它们通常都是无色至类白色的弱碱性化合物。当然，有些企业为了使其水溶，把其做成了磷酸盐、酒石酸盐等易溶解于水的修饰物。这虽然解决了碱性大环内酯类药物的水溶性，是畜禽大群饮水使用方便；但是，由于修饰后的大环内酯类局部分子结构的改变，也使碱性大环内酯类药物化学性质也发生了改变；使其由修饰之前的碱性化合物，变成了酸性或兼具酸性的化合物。这样，也一定程度上改变了碱性原药的药理和功效，如替米考星（碱性，不溶于水）与磷酸替米考星（酸性，溶于水），在针对猪蓝耳病的防控效果方面，磷酸替米考星就几乎没有作用。 二、大环内酯类药物的分类 按照药物分子的化学结构划分。大环内酯类分别分14 元环、15 元环和16 元环大环内酯药，如红霉素就属于14 元环的大环内酯类药物，泰乐菌素属于15 元环的大环内酯类药物，替米考星属于16 元环的大环内酯类药物。 按照药代动力学性质特点划分。第一代，是天然抗生素，如红霉素；第二代，是半合成抗生素，如替米考星；第三代，是新一代酮内酯类药物，如泰利霉素（非兽用）。 三、大环内酯类药物的特点 1. 第一代大环内酯类药物，抗菌谱较窄，对部分革兰氏阳性菌和支原体作用较强；对胃酸不稳定，口服生物利用度低，难溶于水等；而且，部分畜禽有消化道的不良反应隐患。由于与其它大环内酯类药物存在交叉耐药性，所以有诱导耐药性产生的缺点。 2. 第二代大环内酯类药物，比第一代增强了流感嗜血杆菌、脑膜炎莫拉菌等革兰氏阴性菌的抗菌作用；同时，又增强了对厌氧菌、空肠弯曲菌、衣原体、分支杆菌等病原体的作用。对葡萄球菌的抗菌活性，与红霉素相近；在某些动物，略强于红霉素；对诱导产生的某些耐红霉素菌株，亦有抗菌活性。
大环内酯类抗生素 一、概念及分类 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。疗效肯定，无严重不良反应。 按来源分类 天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin) 半合成药物（第二代）如阿奇霉素(azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin) 按结构分类 14元大环内酯类如红霉素 15元大环内酯类如阿奇霉素 16元大环内酯类如麦迪霉素 二、结构及性质 通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。 对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性 三、作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合，14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成
四、耐药机制 1. 产生灭活酶： 诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活 2. 靶位改变：甲基化 大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。 3. 摄入减少 细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少 4. 外排增加 通过基因编码产生外排泵 五、药代动力学 ?吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收 ?分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障 ?代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化 阿奇霉素胆汁排泄 六、常见的大环内酯类抗生素 1.红霉素（erythromycin） 结构： ●红色链丝菌产生 ●包括A、B和C 三者的差别 ●A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 ●B：C-12= -H C-3′= -OCH3 ●C：C-12= -OH C-3′= -OH 红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活性较弱， 只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。通常说的红霉素即指红霉素A，其他的两个组分被视为杂质。 体内过程： 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物，广泛分布于组织、体液中，难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄 临床应用： ?耐青霉素的轻、中度金葡菌感染 ?青霉素过敏替代 ?治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺 炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药。 呼吸道感染、软组织感染、幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎
大环内酯类( Macrolides)是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素、 分类 十四员大环的抗生素有红霉素和竹桃霉素 半合成的十五员环化合物阿奇霉素。 属十六员大环的有吉他霉素（柱晶白霉素）、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素等 大环内酯类作用于细菌细胞核糖体50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成，属于生长期抑菌剂。本类药物的抗菌谱包括葡萄球菌、化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌、产气梭状芽胞杆菌、布氏杆菌、军团菌、螺旋杆菌、钩端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等。 近年来，由于对本类药物的过度应用，造成了耐药菌株的日益增多。大环内酯类药物之间有较密切的交耐药性存在。不良反应有：(l)肝毒性在正常剂量下，肝毒性较小，但酯化红霉素则有一定的肝毒性，故只宜短期少量应用。同类药物也有肝毒性反应。主要表现为胆汁淤积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。 (2)耳鸣和听觉障碍静脉给药时可发生，停药或减量可恢复。 (3)过敏主要表现为药物热、药疹、荨麻疹等。 (4)局部刺激注射给药可引起局部刺激，故本类药物不宜用于肌内注射。静脉滴注可引起静脉炎，故滴注液宜稀(<0.1%)，滴入速度不宜过快。 (5)本类药物可抑制茶碱的正常代谢。两者联合应用，可致茶碱血浓度异常升高而致中毒，甚至死亡，因此联合应用
去甲万古霉素 一种无定形糖肽类抗生素，主要含万古霉素 抑制细菌细胞壁糖肽聚合物的合成，因而妨碍细胞壁的形成。对化脓性链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等有强力的抗菌作用。厌氧链球菌、难辨梭状芽胞杆菌、炭疽杆菌、放线菌、白喉杆菌、淋球菌对本品也甚敏感。绿色链球菌、牛链球菌、粪链球菌等也有一定的敏感性。革兰阴性杆菌、分枝杆菌、拟杆菌、真菌等对本品不敏感。 主要用于葡萄球菌（包括产酶株和耐甲氧西林株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠 道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。本品的结构特殊，与其他非同类的抗生素无交叉 耐药性。 (1)通常不作为第一线药物应用。作为一种二线药物，在常用抗菌药物无效或不能应用时（如伪膜性肠炎时）应用。 (2)输入速度过快可产生红斑样或荨麻疹样反应，皮肤发红（称为红人综合征），尤以躯干上部为甚。输入药液过浓可致血栓性静脉炎，应适当控制药液浓度和滴速。 (3)不可肌内注射，因可致剧烈疼痛。 (4)可引起口麻、刺痛感、皮肤瘙痒、嗜酸细胞增多、药物热、感冒样反应以及血压剧降、过敏性休克反应等。 (5)可致严重的耳中毒和肾中毒，大剂量和长时间应用时尤易发生。肾功能不全者禁用。 【药物相互作用】与许多药物可产生沉淀反应。含本品的输液中不得添加其他药物。 替考拉宁 对金葡菌，链球菌、李司德菌、肠球菌等革兰阳性菌和一些厌氧菌有抗菌作用。对所有革兰阴性菌、分枝杆菌、真菌等均无效。 用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐氨苄西林肠球菌所致的系统感染（对中枢感染无效）。 1．肾功能不全者应减量慎用，用药时监测肾功能。 2．孕妇和哺乳妇可否应用本品，尚待研究。 3．本品可与万古霉素（去甲万古霉素）有交叉过敏反应。对万古霉素过敏者慎用。 4．本品宜现配现用，若保存在4℃条件下，不可超过24小时。 【不良反应】与万古霉素近似而较轻。本品有肾毒性可引起血清肌酐短暂升高；有耳毒性反应；曾有引起白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板增多的报告；尚有头晕和消化道反应，肝功能一时性障碍，皮肤过敏反应以及肌内注射部位红肿等。 【药物相互作用】与耳毒性、肾毒性药物联用可导致毒性增强。 酰胺醇类 氯霉素
第二节大环内酯类抗生素 十四或十六元大环内酯药。环上羟基与氨基糖形成碱性苷。 化学性质：内酯键，苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低。 主要代表：红霉素 红霉素： 1. 是由红色链丝菌产生的抗生素。水溶性较小，只能口服，酸中不稳定，易被胃酸破坏。原因为：6位羟基，9位羰基。 2. 与乳糖醛酸成盐，溶解性增加可注射。 3. 广谱抗生素，对革兰阴、阳性菌效果良好，为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。 4.结构修饰后的耐酸衍生物：共4个。分别为： 琥乙红霉素：为红霉素5位氨基糖的2”琥珀酸单乙酯。胃酸中稳定，是无味红霉素。 克拉霉素：是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物。在酸中稳定。 罗红霉素：是红霉素C-9肟的衍生物。改善了药物的生物利用度，毒性低，在肺组织中 的浓度比较高，作用时间也优于红霉素。 阿奇霉素：将红霉素重排后得到的扩环产物，是第一个环内含氮原子的15元环的大环内酯抗生素。对革兰阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期长，药代动力好。 第三节氨基糖苷类抗生素： 特征：1.氨基糖与氨基醇形成苷。 2.氨基碱性，可形成盐。 3.多羟基，极性化合物，水溶性极高。 4.须注射给药。 5.多手性碳，有旋光性。 6.对肾、耳毒性(儿童毒性更大).
7.细菌产生纯化酶，易导致耐用性。 代表药“XX卡星，硫酸卡那霉素，硫酸庆大霉素” 阿米卡星 又名丁胺卡那霉素。卡那霉素半合成衍生物。 是卡那霉素引入羟基丁酰胺，对各种转移酶都稳定，不易耐药。 侧链a-羟基丁酰胺含手性碳，其构型为L-(一)型，活性强。 活性：L－（一）型活性>DL(±)型>D－（+）型 硫酸奈替米星：含有N－乙基，保护不被各种转移酶破坏，对耐药菌特别敏感，仍会被氨基糖苷乙酰化酶破坏。耳肾毒性发生率低，程度轻。 硫酸依替米星：新一代半合成氨基糖苷类抗生素，我国自主研发的一类新药，耳、肾毒性发生率和严重程度与奈替米星相似。 硫酸庆大霉素：c1、C1a、C2组成的混合物。广谱抗生素，易产生耐药性，对听觉和肾毒性较卡那霉素小。 第四节四环素类抗生素 1. 结构：具有氢化并四苯基结构的广谱抗生素，用于G+和G-菌引起的感染。对病毒与原虫也有效，易产生耐药性。 2. 性质：酸碱两性化合物。在酸性条件，有脱水反应。在碱性条件下，有开环反应。 差向异构化：酸性条件下，C4二甲氨基发生可逆性的异构化反应。 土霉素不易发生异构化。 3. 结构中羟基、烯醇基及羰基是负电子机团，因此易与金属离子络合。重点：与钙生成不溶性钙盐，四环素牙，8岁以下禁用。 盐酸多西环素：6位无羟基(有甲基)，稳定，广谱。 盐酸美他环素：6位甲基与6位羟基脱水的甲烯土霉素：立克依体、支原体、衣原体。盐酸米诺环素：四环素脱去6位甲基和羟基，7位引入二甲氨基。活性最好的四环素类药物。
大环内酯类抗生素介绍 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素是一类均具有14 ~ 16元大环内酯环状化学结构的抗生素。包括：第一代大环内酯类： 14元环：红霉素 16元环：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素 14元环：罗红霉素、克拉霉素 第二代大环内酯类：15元环：阿奇霉素 16元环：罗他霉素 （一）第一代大环内酯类红霉素（Erythromycin）红霉素是于1952年从红链丝菌的培养液中提取的14元环大环内酯类抗生素 [体内过程] 1. 吸收：红霉素为碱性不耐酸，口服用肠溶片在小肠崩解吸收，酯化物制剂有相当的耐酸能力亦易于吸收； 2. 分布：广泛分布于各种组织及体液中，尤以胆汁中分布浓度高，但不易透过血脑屏障； 3. 消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄，肝功能不全者药物排泄速度减慢。 [抗菌作用] 1. 抗菌谱： ① 红霉素对金葡菌、表葡菌、链球菌及革兰阳性杆菌均有强大的抗菌活性； ② 对某些革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌及布鲁杆菌有较强抗菌作用； ③ 对军团菌、弯曲杆菌亦有较强抗菌作用； ④ 本品对各种厌氧菌亦有相当的抗菌活性，但革兰阴性厌氧杆菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属除外； ⑤ 对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、衣原体也有抑制作用， 2. 抗菌机理 作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，阻止转肽作用和mRNA位移，抑制细菌蛋白质的合成。 [耐药性] 细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在不完全交叉耐药性：对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药； 耐药机制： ① 改变靶位结构：23S核糖体RNA腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制； ② 细菌胞膜对药物的通透性降低：药物渗入菌体内减少； ③ 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外； ④ 细菌产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶等使红霉素失活。 大环内酯类抗生素 目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克
大环内酯类药物，使用需注意这些细节 大环内酯类药物是一类分子结构中含有14-16碳内酯环的抗菌药物，其有抗菌、调节下呼吸道菌群平衡、免疫调节、抗炎症、提高上消化道动力、减少胃食管反流至气道、对生物被膜有负向调节、抑制气道黏液高分泌作用及有激素节省效应、抗病毒效应，临床主要用于感染性疾病的治疗。其根据代数，主要可分为三代，即第一代红霉素及其酯类衍生物，第二代阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素等，第三代泰利霉素、喹红霉素等；根据化学结构，可分为14元环大环内酯类药物（如红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、泰利霉素、喹红霉素等）、15元环大环内酯类药物（如阿奇霉素等）、16元环大环内酯类药物（如螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素等）。 目前常用大环内酯类药物主要是阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等。那么，临床使用大环内酯类药物时需注意些什么呢？ 一．阿奇霉素口服制剂的服用方法 阿奇霉素口服后吸收迅速，生物利用度约为40%，食物能减少胶囊剂的吸收，片剂或混悬剂的吸收则不受影响。 药物剂型服用方法 阿奇霉素胶囊剂空腹服用 片剂、干混悬剂（如希舒 美） 可与食物同服 二．与β内酰胺类抗菌药物的联用 β-内酰胺类抗菌药物是繁殖期杀菌剂，大环内酯类药物为速效抑菌剂，传统认为速效抑菌剂可快速抑制细菌细胞内蛋白质合成，使细菌处于静止状态，使繁殖期杀菌剂如β-内酰胺类抗菌药物的杀菌效应
减弱，而出现拮抗作用，因此不宜联用。但从作用机制及大环内酯类药物抗菌外作用两方面来看，大环内酯类药物可与β内酰胺类抗菌药物联用，联用有互补、协同功效，临床可用于呼吸系统疾病或消化系统疾病如Hp感染的治疗。 作用机制：大环内酯类药物的抗菌活性主要是抑制细菌蛋白质的合成，而β-内酰胺类抗菌药物是与细菌的细胞外膜上青霉素结合蛋白结合，使细胞壁合成受阻。 大环内酯类药物抗菌外作用：大环内酯类药物可抑制细菌生物被膜的形成，当生物被膜被其破坏后，有利于β-内酰胺类抗菌药物渗透，达到杀灭菌膜内部细菌的作用。 三．QT间期延长 大环内酯类药物可引起QT间期延长，并可能致尖端扭转性室速，甚至室颤或猝死，虽罕见但为致死性。初始使用大环内酯类药物如阿奇霉素时，应充分评估心血管不良反应的风险，尤其是合并未得到良好治疗和控制的心血管疾病者，对基础心血管病风险较高者包括充血性心力衰竭、脑血管病和周围血管病者应避免使用。 四．药物相互作用 大环内酯类药物（除阿奇霉素外）如红霉素、克拉霉素、泰利霉素通常对CYP3A4/5或P-gp有较强的抑制作用，并可能会干扰其他药物对肝细胞色素P450酶的作用。 联用药物药物相互作用 抗酸剂口服阿奇霉素时同服含铝或镁的抗酸剂可降低药物的吸收速度，但不能减少药物的吸收程度，阿奇霉素应在抗酸剂服用前至少1h或服用后2h使用。 钙通道阻滞剂（CCB）CCB如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等主要经CYP3A4
药理学——大环内酯类、林可霉素及其他抗生素 一、大环内酯类 （一）分类 按化学结构： 14元环大环内酯类 天然：红霉素 半合成：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 15元环大环内酯类 半合成：阿奇霉素 16元环大环内酯类 天然：麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素 半合成：罗他霉素、交沙霉素 按发展阶段分： 第一代：红霉素、地红霉素、麦迪霉素、 交沙霉素、乙酰螺旋霉素 主要用于：治疗对β-内酰胺类抗生素过敏患者及耐青霉素金葡菌引起的严重感染。第二代：罗他霉素、罗红霉素、克拉霉素、 阿奇霉素、米欧卡霉素 增强抗菌活性及抗菌后效应，减少不良反应、延长t1/2、对酸稳定。 第三代：泰利霉素 对大环内脂-林克霉素-链霉素耐药菌株有效。 （二）大环内酯类的共同特点 【抗菌作用机制】 作用于细菌50S核糖体亚单位——抑制细菌蛋白质合成。 【体内过程】 天然大环内酯类抗生素： 吸收：碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片或酯化产物； 分布：广泛分布于各种组织和体液中，血中药物浓度低； 肝脏代谢，胆汁排泄，胆汁中浓度高，可有肝肠循环。 半合成大环内酯类抗生素： 对胃酸稳定，口服生物利用度高； 血浆t1/2长； 经胆汁和肾脏排泄。 如：依托红霉素； 琥乙红霉素 （三）常用代表药 1.红霉素 【抗菌谱】 ～与青霉素相比相似而略广，为抑菌药 ——相似—— G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌
G-球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体苍白密螺旋体、钩端螺旋体 ——略广—— 四体、军团菌、弯曲菌、弓形虫 【临床应用】 白衣空军百支曲 青败红战是首选 （1）主要用于治疗耐青霉素或对青霉素过敏者的金葡菌感染。 （2）在下列治疗中红霉素列为首选： 军团病、白喉带菌者、百日咳、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、空肠弯曲杆菌所致败血症或肠炎。 （3）可用于妊娠期、婴儿、新生儿，是妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。 【不良反应】 （1）胃肠道反应：最常见，口服或静脉给药均可引起 （2）肝损害： 酯化物（依托红霉素、琥乙红霉素）发生率高（40%） 肝功能不良、胆道梗阻禁用！！ （3）耳毒性（肾功能不良者发生多） 心脏毒性（静滴速度过快，特殊致死反应） 静脉注射给乳糖酸红霉素可发生血栓性静脉炎。 ※大环内酯类要点口诀： 红霉阿奇和麦迪，大环内酯亲兄弟 革兰阳菌革阴球，呼吸感染为首选 ★红霉素 大环内酯红霉素，碱性环境增效果； 青红合用不对路，盐析现象须记住， 林红竞争结合点，四红合用增肝毒。 2.罗红霉素 与红霉素相比，有强有弱！ ——对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素相仿 ——对流感嗜血杆菌的作用较红霉素弱 ——对嗜肺支原体、衣原体、军团菌的作用略强于红霉素 适用于敏感菌导致的上、下呼吸道感染及皮肤软组织感染。 也用于支原体、衣原体或不明原因导致的非淋球菌性尿道炎、宫颈炎的治疗。 不良反应发生率低，少数患者出现肝功能异常。 3.克拉霉素（甲红霉素） 抗菌活性为大环内酯类中最强者 对需氧G+球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强； 口服易吸收，组织分布广，但首过消除明显（55%）； 在组织中浓度明显高于血浆浓度，尤其是肺和扁桃体； 临床应用：主要用于敏感菌…； 防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡； 不良反应少，耐受性好。 4.阿奇霉素 半合成抗生素，抗菌谱最广。
《大环内酯类抗生素应用须知》 摘要大环内脂类抗生素因其毒性低微、口服方便、价格低廉而广泛应用于临床，但使用不当仍可引起肝毒性、胃肠道反应、局部刺激、过敏反应，对前庭和中枢神经系统也有不同程度的损害，因此使用大环内脂类药物必须掌握适应证，避免禁忌证，以减少其不良反应的发生。 关键词大环内脂类抗生素应用分类及作用 目前常用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。新大环内酯类主要有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等。该类药物对革兰阳性菌、阴性球菌、厌氧菌和支原体属、衣原体属、军团菌属等病原体具有较好的抗菌作用。新大环内酯类除对上述病原体的抗菌作用增强外，对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌具有明显的抗菌活性，并具有良好的抗生素后效作用，对胃酸稳定，生物利用度高，组织细胞内浓度高而持久，半衰期延长，口服吸收良好，体内分布广，有潜在的免疫调节功能，不良反应较天然品种少而轻，给药次数和剂量减少而不良反应亦相应地减少，倍受临床欢迎。另外，大环内酯类抗生素还具有潜在的抗炎、抗幽门螺旋杆菌和促胃肠动力作用。该类药物在临床上主要作为青霉素过敏患者的替代药物，用于呼吸道感染、猩红热及蜂窝织炎、白喉及白喉带菌者、军团菌病、衣原体属和支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染、口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳、皮肤软组织及眼耳鼻喉等感染的患者；新品种还可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染及幽门螺杆菌感染。 常见不良反应及预防 肝毒性在正常剂量时，对肝脏的毒害较小，长期大量应用可引起胆汁瘀积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。酯化后的红霉素如罗红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素等对肝脏的毒性更大，应短期减量使用，肝功能不全者慎用，若长期使用应定期做肝功能检查。 胃肠道反应胃肠道反应是大部分此类药物口服后表现最迅速和最直观的不良反应，可引起恶心、呕吐、食欲降低、腹痛、腹泻等，也可引起伪膜性肠炎，停药数日后即可恢复。应避免空腹用药，若反应严重但又必须使用此类药物，可在用药前半小时口服思密达或用药时加用维生素B 局部刺激注射给药可引起局部刺激，故此类药物不宜用于肌内注射，静脉注射可引起血栓性静脉炎，滴注液应稀释至0.1％以下，且缓慢静滴。
大环内酯类抗生素 大环内酯，或称巨环内酯，是一组其作用在于结构内的“大环”的药物(一般都是抗生素)，这个大环亦即是一连结一个或多个脱氧糖(多是红霉糖及去氧糖胺)的内酯环。内酯环可以是由14、15或16个单元组成。大环内酯属于天然产物中的多烯酮类。 发展历史最初使用的大环内酯是红霉素，它是礼来公司的研究队在菲律宾怡朗的土壤中，从红霉素链霉菌中抽取出来。并于1952年，在美国首次以“月桂酰(Ilosone?)”的商标出售。 [编辑] 药理作用[编辑] 运作原理大环内酯与细菌的核糖体50S次体进行可逆结合，阻止细菌的蛋白质生物合成，从而阻碍肽酰tRNA 的转移。这种作用是制菌性的，但在高浓度下亦有杀菌的效用。大环内酯倾向于白血球内积聚，所以能被运送至受感染的位点。由于细菌核糖体的构造与人类核糖体的不相同，所以大环内酯不会阻碍人体内的蛋白质生物合成。而其他同样利用核糖体的差异作出选择有毒性的药物有氯霉素、四环素及氨基糖苷类抗生素，但运作原理与结合的位点则各有差异。 另外，在微生物学中，大环内酯是属于抑菌的药物，但同时亦有阻止增生的效用，在高浓度下有杀菌的功效。如心内膜炎及脑膜炎等严重的病症亦会使用大环内酯来治疗。但是杀菌的说法仍然未有正式的医学基础，对此仍有不同的说法。无论是抑菌或杀菌，在临床时特别需要留意其效用，亦即与引发抗药性的程度、对病变部位的转移、抗菌 的种类数目、最低抑菌浓度(MIC)等复杂的要素有关。总括而言，大环内酯按临床的效用来说并非十分好的药物。 [编辑] 使用药物在使用抗生素治疗细菌感染时，会考虑用药的时间性，还是着重浓度的重要性。在使用大环内醋时基本上都是考虑用药时间性，因为只要达到最低抑菌浓度，大环内酯都能发挥理想效果，若再提升浓度都不会有太显著的效果。所以有部份的大环内酯，如克拉霉素，有徐放性制剂(即使用后会慢慢开始溶化，以加长用药的时间
第三十九章大环内酯类及其他抗生素 一、大环内酯类 大环内酯类抗生素是一类具有14～16元大内酯环结构的抗生素。 红霉素 【抗菌作用】 与青霉素相似，对革兰阳性菌作用较强，灵敏菌有葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等；革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌等；除脆弱类杆菌和梭杆菌之外的厌氧菌；对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等亦有抑制作用。 抗菌机制：与细菌核糖体50S亚单位结合而抑制细菌蛋白质的合成。为快速抑菌剂，应幸免与β-内酰胺类合用，以避免发生拮抗作用。 【临床应用】 用于对青霉素过敏患者或对青霉素耐药的革兰阳性菌包括金葡菌、肺炎球菌和其他链球菌引发的感染；对军团菌病、弯曲杆菌肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎和结膜炎、红癣、痤疮、白喉带菌者可作为首选药应用；百日咳、厌氧菌和需氧菌引发的口腔感染。 【不良反映】 1．胃肠道反映红霉素局部刺激性强，口服可显现恶心、呕吐、腹胀、腹泻等胃肠道反映；静脉给药可引发血栓性静脉炎，故红霉素静滴时药物浓度不宜超过1mg/ml。 2．肝毒性以酯化型红霉素最多见，要紧表现为胆汁淤积、黄疸、转氨酶升高等，停药后可恢复。 3．过敏反映偶见皮疹、药热。 罗红霉素 对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素近似，对肺炎支原体、衣原体作用较强，但对流感杆菌的作用较红霉素弱。 要紧用于灵敏菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、耳鼻咽喉等部位感染。 不良反映以胃肠道反映为主，偶见皮疹、皮肤瘙痒、头痛、头昏等。 阿奇霉素 抗菌谱与红霉素相仿，但对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、弯曲菌、支原体属、衣原体属、军团菌有较强作用。
第四十一章大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 [内容提示及教材重点] 大环内酯类抗生素目前使用的有红霉素、麦迪霉素、麦白霉素、乙酰螺旋霉素、交沙 霉素及吉他霉素等，共同特点为：1、抗菌谱窄，比青霉素略广，主要作用于需氧革兰阳 性菌和阴性球菌、厌氧菌，以及军团菌、胎儿弯曲菌、衣原体和支原体等；2、细菌对本 类各药间有不完全交叉耐药性；3、在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱 化尿液；4、口服后不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收；5、血药浓度低，组织中浓度相 对较高，痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度；6、不易透过血脑屏障；7、主要经胆 汁排泄，进行肝肠循环；8、毒性低微。口服后的主要副作用为胃肠道反应，静脉注射易 引起血栓性静脉炎。 一、红霉素 抗菌作用：对革兰阳性细菌有强大抗菌作用，革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流 感杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌等及军团菌也高度敏感，对某些螺旋体、肺炎支原体及螺 杆菌也有抑制作用，金葡菌对其可产生耐药性，大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。 抗菌机制：与细菌核蛋白体的50S亚基结合，抑制转肽作用及（或）信使核糖核酸（mRNA）移位，而抑制蛋白质合成。 临床应用：治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者，效力不及青霉素，且易产 生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。红霉素是白喉带菌者、支原体肺炎、沙眼 衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、弯曲杆菌所致败血症或肠炎及军团病的首选药。 二、林可霉素及克林霉素 抗菌作用：对金葡菌（包括耐青霉素者）、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌 及大多数厌氧菌都有良好抗菌作用。对革兰阴性菌大都无效。 抗菌机制与红霉素相同，能与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，使蛋白质 肽链的延伸受阻。红霉素与林可霉素能互相竞争结合部位，而呈拮抗作用，故不宜合用。 临床应用：用于急、慢性敏感菌引起的骨及关节感染。用于治疗厌氧菌也有较好疗效。两药中克林霉素尤为常用。 三、万古霉素及去甲万古霉素
第三十七章大环内酯类及林可霉素类抗生素 第一节大环内酯类抗生素 大环内酯类(macrolides)抗生素是一类因具有14-16元大环内酯环结构而得 名的抗生素。1952年红霉素问世,后相继发现麦迪霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、交沙霉素及吉他霉素,这些第一代药物可口服,体内分布广,对革兰阳性菌、某些革兰阴性杆菌和厌氧菌均有效,可用于对β内酰胺类过敏或耐药患者的治疗。但仅为抑菌剂,抗菌谱窄、不耐酸、胃肠道反应和肝损害多见是其致命弱点。20世纪70年 代先后问世的罗红霉素、克拉霉素、氟红霉素、阿奇霉素等第二代半 长、对酸稳定、合成药物,与第一代比较,具有抗菌谱广、生物利用度高、t 1/2 不良反应少、抗菌后效应明显等优点。由于耐药菌的不断出现,目前正在研究的不易耐药的酮基大环内酯类第三代药物受到普遍关注。 大环内酯类抗生素是快速抑菌剂,其抗菌机制为:能与细菌核糖体的50S亚基 结合,抑制转肽作用和抑制mRNA的位移,从而抑制细菌蛋白质的合成。由于林可霉素、克拉霉素和氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近,所以合用可发生拮抗而降低抗菌活性。该类药物之间可产生交叉耐药性,其耐药的机制主要是产生灭活酶使药物水解、磷酸化、乙酰化或核苷酸化而失活。 红霉素 红霉素(erythromycin)在酸性(PH<5)溶液中易分解失活。为避免口服被胃酸 破坏,制成肠溶片及酯化合物的盐类等耐酸制剂,如红霉素肠溶片、硬脂酸红霉素、琥乙红霉素、依托红霉素(无味红霉素)和可供静脉滴注的乳糖酸红霉素等。【体内过程】红霉素不耐酸,口服其耐酸制剂后在小肠上部吸收,可维持6-12h,约2h。其硬脂酸盐口服后3-4h达血药峰浓度。而琥乙红霉素服后0.5-2.5h
大环内酯的名词解释 随着人们对有机化学的研究不断深入，越来越多的有机化合物被发现并得到研究与应用。大环内酯就是其中一种具有重要意义的有机化合物。在本文中，我们将对大环内酯进行详细解释和介绍。 一、大环内酯的概念 大环内酯是一种结构特殊的有机化合物，其分子内部有一个或多个的环，且该环中的一个原子与酯基团形成酯的酯键。大环内酯分子结构复杂，常常具有生物活性，因此在药物研发、天然产物合成和材料科学等领域具有广泛的应用价值。 二、大环内酯的特性 1. 结构的多样性：大环内酯分子可以由不同数量的原子构成的环组成，因此其结构多样性很高。常见的大环内酯有五元环、六元环、七元环甚至更大的大环。 2. 生物活性：大环内酯分子中的环结构和酯基团常常是生物活性的关键结构。例如，许多天然药物中都含有大环内酯结构，如大环内酯类抗生素、激素类化合物等，它们对于细胞的生长、代谢等过程具有重要作用。 3. 合成的挑战性：由于大环内酯分子内部的环结构较大，合成大环内酯化合物常常具有一定的挑战性。在有机合成领域，开展大环内酯的高效合成成为了一个热点研究方向，科学家们通过开发新的合成方法和策略来解决合成大环内酯的难题。 三、大环内酯的应用领域 1. 药物研发：大环内酯类化合物在药物研发中具有重要地位。许多大环内酯类化合物作为药物成分被广泛应用于抗感染、抗肿瘤和免疫调节等领域。此外，大环内酯结构也可作为药物合成中的中间体，用于合成更复杂的化合物。
2. 天然产物合成：许多天然产物中含有大环内酯结构，这些天然产物对于研究生物过程、开发新药起到了重要作用。通过合成大环内酯化合物，科学家们不仅能够深入研究天然产物分子结构与活性之间的关系，还可以为天然产物的合成提供新的思路和方法。 3. 材料科学：由于大环内酯分子结构的特殊性，大环内酯可以用于合成具有特殊功能的材料。例如，通过大环内酯化合物的合成，可以制备出具有环状结构的高分子材料，这些材料在电子、光学等领域具有重要应用前景。 四、大环内酯的研究进展 在近年来，科学家们对大环内酯的研究有了许多重要进展。他们不仅发现了新的大环内酯化合物，还发展出了一系列高效的合成方法和策略。 1. 新型大环内酯化合物的发现：不断有新的大环内酯分子被发现，这些新的大环内酯具有不同的结构和生物活性，为大环内酯的研究与应用带来了新的可能性。 2. 合成策略的创新：科学家们通过创新合成方法和策略，提高了合成大环内酯类化合物的效率和选择性。例如，金属催化合成、生物催化合成等方法的发展为大环内酯的合成提供了新的思路。 3. 结构-活性关系的研究：通过分析不同结构的大环内酯分子与生物活性之间的关系，科学家们揭示了大环内酯的生物机制，这对于研究大环内酯类药物的设计与开发具有重要意义。 综上所述，大环内酯是一类具有重要意义的有机化合物，其结构多样性和生物活性使之在药物研发、天然产物合成和材料科学等领域具有广泛的应用前景。随着对大环内酯的研究不断深入，相信未来会有更多的新型大环内酯被发现，并应用于各个领域，为人类的生活带来更多的福祉。
除了抗菌没想到大环内酯类药物的作用竟有这么多 大环内酯类药物是具有大环内酯环基本结构的一类药物，也是大环内酯类药物家族中的一个重要类别，其代表药物为红霉素。近年来有越来越多的研究表明，除了抗菌以外，该类药物还具有不依赖于其抗菌作用和非甾体活性的抗菌外作用。 2017 年中国呼吸科专家组在查阅近年国内外重要文献的基础上，发布了《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》，系统阐述了该类药物的抗菌外作用在慢性呼吸疾病治疗中的重要或潜在价值。 本文为《大环内酯类药物的抗菌外作用与临床应用专家共识》读书笔记，完整版共识全文请查看《中华内科杂志》2017 年 7 月第 56 卷第 7 期。 大环内酯类药物概述 按化学结构，常见的大环内酯类药物包括：12 元环（如酒霉素）、14 元环（如红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素）、15 元环（如阿奇霉素），以及 16 元环（如螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素）等多种亚类。其中，14 元环、15 元环药物的抗菌外作用最明显。 大环内酯类药物主要作用于细菌核糖体50S 亚基，通过抑制蛋白质合成而发挥抗菌作用，临床常用于治疗肺炎链球菌等革兰阳性菌及流感嗜血杆菌等引起的呼吸道和软组织感染，且对嗜肺军团菌、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、幽门螺杆菌（克拉霉素）和部分立克次体也有效。 大环内酯类药物的抗菌外作用及其机制 除抗菌作用以外，具有抗菌外作用的大环内酯类药物还可产生以
下效应： 1. 通过抑制微生物粘附、阻断细菌毒性因子作用、减少细菌外毒素、生物膜或酶生成等机制，产生免疫调节作用； 2. 通过抑制中性粒细胞浸润及弹性蛋白酶产生、提高自然杀伤细胞活性、抑制炎性细胞及其细胞因子和炎性介质释放等机制，发挥抗炎作用； 3. 通过抑制气道黏液高分泌、促进支气管上皮细胞纤毛运动、改善多种慢性气道疾病的气道功能，减少呼吸道感染的反复发生。 4. 通过抑制细胞间黏附分子-1 上调而发挥抗病毒作用，并能抑制病毒感染触发的促炎细胞因子生成。 5. 红霉素等大环内酯类药物能升高组织蛋白去乙酰化酶2 水平，恢复吸烟患者的激素敏感性；克拉霉素可抑制 IL-17 和 TNF-α 活性，在激素不敏感性过敏性气道疾病中发挥抗炎作用，进而产生激素节省效应，减少激素依赖或抵抗性哮喘患者的激素用量。 大环内酯类药物抗菌外作用的临床应用 1. 弥漫性泛细支气管炎（DPB）：现已证实红霉素、克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等 14 元及 15 元环药物对 DPB 有效；而 16 元环药物对 DPB 无效。 （1）DPB 诊断确立后，应尽快口服大环内酯类药物，早期治疗效果较好。用药方案包括：红霉素，每日400/600 mg。如红霉素无效或无法耐受，可选择克拉霉素，每日200/400 mg（国内剂型为250 mg），或罗红霉素每日 150/300 mg。 （2）一般用药 2～3 个月可有明显疗效，建议疗程至少 6 个月，随后进行整体疗效评估，如果有效，应完成至少 2 年的持续治疗。 （3）经治 2 年后，如临床、肺功能及影像学表现明显改善，或病情稳定、日常活动无明显受限，可结束治疗；如果停止药后病情反复，可重新开始治疗； （4）对伴有广泛支气管扩张或呼吸衰竭的晚期患者，如果红霉素