第三十九章大环内脂内及其他抗生素
第一节大环内酯类抗生素
一、概述
1、大环内酯类抗生素是一类由链霉菌产生的含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。
2、大环内酯类抗生素迄今为止已有三代,第一代大环内酯类抗生素可口服,体内分布广,对大多数革兰阳性菌、某些革兰阴性菌和厌氧菌均有效,可用于对β-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的治疗,以红霉素为代表。但第一代为抑菌剂,其弱点是抗菌谱窄,不耐酸,胃肠道反应和肝损害多见。
3、与第一代比较,第二代半合成大环内酯类具有抗菌谱广、生物利用度高、半衰期长、对酸稳定、不良反应少、抗生素后效应明显等优点,代表药有阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素。
4、第三代大环内酯类抗生素,称为酮内酯类抗生素,这类抗生素具有抗菌活性强,较少产生耐药性,具有较好的临床应用前景。
5、大环内酯类抗生素按照化学结构分为:
（1）14元大环内酯类红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。
（2）15元大环内酯类阿奇霉素。
（3）16元大环内酯类麦迪霉素、醋酸麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素等。
6、本类药的共同特点是:
①抗菌谱窄,比青霉素略广,主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌、军团菌、衣原体和支原体等;②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性
③在碱性环境中抗菌活性较强,治疗尿路感染时常需碱化尿液
④口服后不耐酸,酯化衍生物可增加口服吸收
⑤血药浓度低,组织中浓度相对较高,痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度,但透过血脑屏障量少
⑥主要经胆汁排泄,进行肝肠循环
⑦毒性低微。
7、口服后的主要副作用为胃肠道反应,静脉注射易引起血栓性静脉炎。
大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。
8、主要耐药机制为:
①抗菌药物作用靶位改变:RNA甲基化酶对细菌核糖体50S亚基23S rRNA进行特定核苷酸残基的甲基化,从而导致对大环内酯类、林可酰胺、链阳菌素B的耐药
②外排系统作用增强:RND家族中的外排泵AdeABC表达增加,导致药物积聚减少,介导细菌对14和15元环大环内酯类和链阳菌素B的耐药,但对林可酰胺敏感(MS型耐药)
③大环内酯磷酸转移酶、红霉素酯酶和大环内酯糖基转移酶使大环内酯类药物结构改变。
二、常用大环内酯类药物
红霉素erythromycin
红霉素为红霉素链霉菌所产生,是大环内酯类抗生素中最早应用到临床的药物。
[抗菌作用及机制]
1、系快速抑菌剂,抗菌谱与青霉素相近,特点是对青霉素产生耐药性的菌株,对红霉素敏感。红霉素对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌(包括耐药菌)、表皮葡萄球菌、链球菌等抗菌作用强;对部分革兰阴性菌如奈瑟菌属、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁菌、军团菌等高度敏感;
对某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体属、衣原体属和螺杆菌也较敏感。
2、作用机制主要是与细菌核糖体50S亚单位相结合,抑制肽酰基转移酶,影响核糖体的移位过程,妨碍肽链增长,抑制细菌蛋白质的合成。
[药动学]
1、红霉素不耐酸,易被破坏,口服吸收少,故临床一般服用其肠衣片或酯化物。
2、静脉给药可获较高的血药浓度，血浆蛋白结合率约为73%,体内分布较广,在胆汁中的浓度可达血药浓度的10~40倍以上。
3、不易透过血脑屏障,但当脑膜有炎症时,则可进人脑脊液。可透过胎盘屏障,但浓度较低。可以通过乳汁分泌。
4、主要在肝脏代谢,经胆汁排泄,部分在肠道中被吸收。T1/2为1.5小时。
[临床应用]
1、临床常用于治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者,还用于上述敏感菌所致的各种感染,也能用于厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体所致的呼吸道、泌尿生殖道感染。
2、对白喉患者,以红霉素及白喉抗毒素联用疗效显著。眼膏剂主要用于治疗沙眼、结膜炎及角膜炎。
[不良反应]
1、口服或静脉给药均可引起胃肠道反应,有些患者不能耐受而不得不停药。
2、少数患者可发生肝损害,表现为氨基转移酶升高、肝大及胆汁淤积性黄疽等，一般于停药后数日可自行恢复。
3、个别患者可有过敏性药疹、药热、耳鸣、暂时性耳聋等。部分患者静脉给药后偶可引起血栓性静脉炎。
阿奇霉素azithromycin
1、大环内酯类抗生素中唯一半合成的15元大环内酯环化合物。其独特的结构使其比红霉素的降解速度明显减慢,对酸的稳定性大大增强
2、快速抑菌剂,在高浓度时也有杀菌作用,具有抗生素后效应和一定的免疫调节作用。抗菌机制与红霉素相同,但抗菌谱较红霉素广,能抑制多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌,尤其是对某些革兰阴性杆菌如流感嗜血杆菌具有良好的抗菌活性,其对流感嗜血杆菌的抗菌作用比红霉素及罗红霉素高4~8倍,对卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌等的抗菌作用是红霉素的2~4倍。但对各种葡萄球菌、链球菌、肺炎链球菌的抗菌作用比红霉素略弱。
3、阿奇霉素对胃酸稳定,虽然口服生物利用度仅37%,但组织分布广,血浆蛋白结合率低,口服或静脉滴注阿奇霉素后,其半衰期可长达35~48小时,是大环内酯类中最长者,每日用药一次即可。
4、该药在肝脏代谢,主要以原形经粪便排泄,少部分经尿排泄。
5、主要用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染,以及男女性传播疾病中由沙眼衣原体所致的单纯性生殖器感染。亦可用于由非多重耐药淋病奈瑟菌所致的单纯性生殖器感染及由杜克嗜血杆菌引起的软下疳。对红霉素、克林霉素或其他任何大环内酯类药物过敏者禁用。
6、不良反应主要有胃肠道反应,如恶心、呕吐、腹泻等,过敏反应，如皮疹,偶见肝功能异常。美国FDA2013年发布警告称阿奇霉素可导致心脏活动异常,或导致致命性心律失常。
地红霉素dirithromycin
1、14元环大环内酯类抗生素,为红霉胺的前体药物。其抗菌谱与红霉素相似,对大多数革兰阳性杆菌其抗菌活性低于红霉素2~4倍,但对百日咳鲍特菌的抗菌作用强于红霉素4倍。
2、地红霉素有较红霉素优异的药动学性质:对酸稳定,对胃刺激较小;口服后平均消除半衰期约44小时;组织浓度比血药浓度高20~40倍;在体内经非酶水解,迅速转化成具有同样活性的
红霉胺,不产生无活性代谢产物,主要由粪便与胆汁排泄,只有少量成分经尿排泄。
3、地红霉素在体内能维持较长时间的高浓度,适用于12岁以上患者,用于治疗由流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起的慢性支气管炎急性发作,由卡他莫拉菌、肺炎链球菌引起的急性支气管炎,由嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎,由化脓性链球菌引起的咽炎和扁桃体炎,由金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感菌体)、化脓性链球菌引起的单纯性皮肤和软组织感染。
4、不良反应较少,主要为腹痛、头痛、恶心、腹泻、呕吐、消化不良等。12岁以下儿童、孕妇和哺乳期妇女用药的安全性和有效性尚未确立。禁用于对地红霉素、红霉素和其他大环内酯类抗生素严重过敏的患者，不应用于可疑或潜在菌血症患者
克拉霉素clarithromycin
1、半合成的14元环大环内酯类抗生素,又名甲红霉素,是红霉素的衍生物,化学名称为6-0-甲基红霉素。
2、抗菌谱与抗菌机制与红霉素相似,对金黄色葡萄球菌、链球菌、流感嗜血杆菌等的抗菌活性比红霉素强。对胃酸稳定,口服吸收迅速,生物利用度(F)为55%。
3、食物可稍延缓吸收,但不影响生物利用度。体内分布广泛,且组织中的药物浓度明显高于血药浓度。
4、主要经粪及尿排出，消除半衰期为4.4小时。临床应用与红霉素相同,与质子泵抑制剂、甲硝唑或阿莫西林联合应用作为根治胃幽门螺杆菌感染的方案之一。对红霉素或其他任何大环内酯类药物过敏者禁用。
5、常见不良反应有胃肠道反应、过敏反应、暂时性氨基转移酶升高,停药后可恢复。
第二节林可霉素类抗生素
1、包括林可霉素(洁霉素)和克林霉素(氯洁霉素)。
2、林可霉素由链丝菌产生;克林霉素是林可霉素7位0H为氯离子取代的半合成品。两者具有相同的抗菌谱和抗菌机制。
3、但由于克林霉素抗菌活性更强,口服吸收好且疗效高,不良反应较林可霉素低,故临床较为常用。
[抗菌作用及机制]
1、两药的抗菌谱与红霉素类似,克林霉素的抗菌活性比林可霉素强4~8倍。
2、最主要特点是对各类厌氧菌有强大抗菌作用。对需氧革兰阳性菌有显著活性,对部分需氧革兰阴性球菌、人型支原体及沙眼衣原体也有抑制作用。但肠球菌、革兰阴性杆菌、肺炎支原体对本类药物不敏感。
3、抗菌机制与大环内酯类相似,能与核糖体50S亚基结合,抑制肽酰基转移酶,使蛋白质肽链的延伸受阻。因此,林可霉素类与大环内酯类可互相竞争结合部位,出现拮抗作用,不宜合用。[药动学]
1、克林霉素较林可霉素的口服吸收为好,生物利用度为87%,且不受食物影响。
2、血浆蛋白结合率高(90%),组织分布广,在骨组织尤其是骨髓中浓度高,但不透过血脑屏障,其t1/2约为2.5小时,主要在肝代谢灭活,约90%经尿排出。
[临床应用]
1、可静脉滴注、肌内注射和口服给药。克林霉素主要用于厌氧菌引起的腹腔和妇科感染(常需与氨基糖苷类联合以消除需氧病原菌)。
2、还用于敏感的革兰阳性菌引起的呼吸道、关节和软组织、骨组织、胆道等感染及败血症，心内膜炎等,是金黄色葡萄球菌引起的骨髓炎的首选治疗药物。
[不良反应]
1、肌内注射后,在注射部位偶可出现轻微疼痛、硬结及无菌性脓肿。
2、长期静脉滴注应注意静脉炎的出现。偶见恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻等胃肠道反应,1%~2%的患者可出现假膜性肠炎,多见于林可霉素。
3、少数患者可出现药物性皮疹,偶见剥脱性皮炎。偶可引起一过性氨基转移酶升高、粒细胞减少、血小板减少等。
第三节四环素类抗生素
1、四环素类药物是由放线菌产生的一类广谱抗菌药,具有共同的基本母核,仅取代基有所不同。
2、本类药物是酸、碱两性物质,在酸性溶液中较稳定,在碱性溶液中易降解,故临床一般用其盐酸盐。
3、四环素类可分为天然品与半合成品两类。天然品有四环素、金霉素、土霉素和地美环素等，半合成品有美他环素、多西环素和米诺环素,亦称第二代四环素类抗生素。
4、金霉素性质不稳定，不良反应多见,仅限于眼科外用。
5、常用者为四环素、土霉素、米诺环素及多西环素等。
[抗菌作用及机制]
1、本类药物在抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用等方面相似,属快速抑菌剂,在高浓度时也有杀菌作用。
2、抗菌谱广,对革兰阳性菌、革兰阴性需氧菌和厌氧菌有效,对立克次体、螺旋菌、支原体、衣原体也有抑制作用,还能间接抑制阿米巴原虫,但对铜绿假单胞菌、真菌、病毒无效。其对革兰阳性菌的作用优于革兰阴性菌,但肠球菌属对其耐药。多年来，由于四环素类的广泛应用,临床常见病原菌包括葡萄球菌等革兰阳性菌及肠杆菌属等革兰阴性杆菌对四环素多数耐药,并且同类品种之间存在交叉耐药。
3、本类药主要为药物与细菌核糖体30S 亚单位在A位特异性结合,阻止氨基酰tRNA在该位置上的连结,从而阻止肽链延伸和细菌蛋白质合成。其次四环素类还可引起细胞膜通透性改变,使胞内的核苷酸和其他重要成分外漏,从而抑制DNA复制。
[耐药性]
四环素类药物之间存在交叉耐药性,耐药机制包括以下三个方面:
(1)主动外排系统增强:革兰阳性菌和革兰阴性菌中都有外排泵基因,而且大部分外排泵基因都具有四环素抗性。四环素外排泵蛋白属于(MFS)家族,主动外排系统增强导致四环素外排增加,细胞内药物浓度降低,从而产生耐药性。
(2)药物靶点被保护:细菌产生核糖体保护蛋白。核糖体保护蛋白与核糖体结合后引起核糖体空间构象的改变,导致四环素不能与核糖体结合,从而产生耐药性。
(3)产生灭活四环素的钝化酶:tet(X)是目前唯一一种研究较为透彻的可使四环素结构发生变化的四环素抗性基因,携带tet(X)基因的细菌会产生灭活或钝化四环素的酶,对四环素的结构进行化学修饰,导致灭活。
[临床应用]
1、对立克次体感染引起的斑疹伤寒和羌虫病等,首选四环素类药物;对支原体感染,如支原体肺炎和泌尿生殖系统感染等,首选四环素类或大环内酯类;对螺旋体感染(回归热等),首选四环素类或青霉素类;对衣原体感染,如鹦鹉衣原体引起的鹦鹉热、肺炎衣原体引起的肺炎、沙眼衣原体引起的性病性淋巴肉芽肿和沙眼等也常为首选药。
2、四环素类药物还可首选用于鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌感染引起的消化性溃疡、肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿。使用四环素类药物时首选多西环素。
四环素tetracycline
[抗菌特点]
1、抗菌谱广,为广谱速效抑菌药,对革兰阳性菌的抑制作用强于革兰阴性菌,但对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和头孢菌素类,对革兰阴性菌的作用不如氨基糖苷类和氯霉素类。
2、对结核分枝杆菌、伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌、铜绿假单胞菌、真菌、病毒无效。[药动学]
1、口服易吸收,但不完全;由于四环素类为金属螯合剂,因而含金属离子的食物和药物均可妨碍其吸收。分布广泛,血浆蛋白结合率低,易渗人胸腔、腹腔、乳汁中,并能沉积于骨及牙组织内,但不易透过血脑屏障。
2、经肝浓缩排人胆汁,形成肝肠循环,胆汁中药物浓度为血药浓度的10~20倍。四环素主要以原形经肾小球滤过排出,故尿药浓度较高。消除t1//2为6~9小时。
[临床应用]
1、由于其他高效抗菌药的不断出现,以及四环素耐药菌株的日益增加和本药特殊的不良反应,四环素已不再作为治疗细菌性感染的首选药。
[不良反应]
(1)胃肠道反应:口服后直接刺激胃肠道而引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻等症状，与食物同服可以减轻。
(2)二重感染:正常人的口腔、鼻咽、肠道等都有微生物寄生,菌群间维持平衡的共生状态。长期应用广谱抗菌药,使敏感菌受到抑制,而不敏感菌乘机在体内繁殖生长,造成二重感染,又称菌群交替症。合并应用肾上腺皮质激素、抗代谢或抗肿瘤药物更易诱发二重感染。
常见的二重感染有:
①真菌病:致病菌以白假丝酵母最多见。表现为口腔鹅口疮、肠炎可用抗真菌药治疗。
②葡萄球菌引起的假膜性肠炎:此时葡萄球菌产生强烈的外毒素,引起肠壁坏死、体液渗出、剧烈腹泻,导致失水或休克等症状,有死亡危险。此种情况必须停药并口服万古霉素。
(3)对骨、牙生长的影响:四环素类能与新形成的骨、牙中所沉积的钙相结合。婴幼儿使用可导致乳牙釉质发育不全并出现黄色沉积,出现四环素牙。妊娠期和哺乳期妇女、8岁以下儿童禁用。
(4)肝毒性:大剂量静脉给药或长期口服四环素可出现肝毒性,可致肝细胞变性。特别是原有肝功能不全和妊娠后期的妇女更易产生肝毒性。
(5)肾毒性:四环素对肾功能正常者较安全,但肾功能不全者用药后可加重氮质血症,使肾功能损害加重。
(6)变态反应:四环素引起的变态反应较少见,皮肤变态反应可见多形红斑、湿疹、固定红斑,可诱发光敏性皮炎。四环素所致的过敏性休克、哮喘、紫癜等偶有发生。
(7)周围血象的改变:长期使用可导致粒细胞减少,出现异常淋巴细胞、粒细胞毒性颗粒和血小板减少性紫癜。
多西环素doxycycline
1、又称强力霉素,属长效半合成四环素类,是四环素类药物的首选药。抗菌谱和四环素相似,但抗菌作用强2~10倍,具有强效、速效、长效的特点,且对土霉素、四环素耐药的金黄色葡萄球菌有效。
2、可口服和静脉注射给药。
3、口服吸收迅速且完全,不易受食物影响。大部分药物随胆汁进人肠腔排泄,肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在,很少引起二重感染。
4、少量药物经肾脏排泄,肾功能减退时粪便中药物的排泄增多,故肾衰竭时也可使用。由于显著的肝肠循环,消除t1/2长达14~22小时,每日用一次药即可。
5、临床应用同四环素。此外,特别适合肾外感染伴肾衰竭者以及胆道系统感染，由于药物分
布广泛,也用于酒渣鼻、痤疮、前列腺炎和呼吸道感染如慢性气管炎、肺炎。
7、常见不良反应有胃肠道刺激症状,除恶心、呕吐、腹泻外,尚有舌炎、口腔炎和肛门炎,应餐后服用。口服药物时,应以大量水送服,并保持直立体位30分钟以上,以避免引起食管炎。静脉注射时,可能出现舌麻木及口腔异味感。易致光敏反应。其他不良反应少于四环素。长期使用苯妥英或巴比妥类药物的患者,多西环素的消除可缩短至7小时。
米诺环素minocycline
1、又称二甲胺四环素,是长效、高效的半合成四环素,其抗菌谱与四环素相似,抗菌作用为四环素类中最强。对四环素或青霉素类耐药的A群链球菌、B群链球菌、金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌,对米诺环素仍敏感。
2、口服吸收迅速,2~3小时血药浓度达峰值,药物在体内长时间存留于脂肪组织,经尿与粪排泄量为本类药中最低者,t1/2为16~18小时。主要用于治疗酒渣鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病,以及上述耐药菌引起的感染。
3、除四环素类共有的不良反应外,米诺环素产生独特的前庭反应，表现为恶心、呕吐、眩晕、运动失调等症状。首剂服药可迅速出现,女性多于男性。停药24~48小时后症状可消失。用药期间不宜从事高空作业、驾驶和机器操作。二重感染也较易发生,肝肾毒性较少见。
第四节氯霉素类抗生素
氯霉素chloramphenicol
1、由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素,曾广泛用于治疗各种敏感菌感染,后因对造血系统有严重不良反应,临床应用受到极大限制。
[抗菌作用]
1、属快速抑菌剂,高浓度时也呈杀菌作用,对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌和淋病奈瑟菌甚至在较低浓度时即可产生杀菌作用。
2、抗菌谱广,但对革兰阴性菌的作用强于革兰阳性菌。对革兰阴性菌中的伤寒沙门菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌和百日咳鲍特菌的作用比其他抗生素强,对立克次体感染如斑疹伤寒也有效,对革兰阳性球菌如葡萄球菌、肺炎链球菌、链球菌有一定抗菌作用,但作用弱于青霉素类和四环素类;对厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜梭菌、放线菌及乳杆菌、梭杆菌等也有相当作用。对衣原体、钩端螺旋体、立克次体作用强。
3、但对铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、病毒、真菌等均无效。
[抗菌作用机制]
1、细菌细胞的70S核糖体是合成蛋白质的主要细胞成分,它包括50S和30S两个亚基。氯霉素通过可逆地与50S亚基结合,阻断转肽酰酶的作用,干扰带有氨基酸的氨基酰-tRNA终端与50S亚基结合,从而使新肽链的形成受阻,抑制蛋白质合成。
[耐药性]
1、细菌对氯霉素有发展缓慢的耐药性,某些金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、D群链球菌和革兰阴性杆菌可产生氯霉素乙酰转移酶,使氯霉素转化为无抗菌活性的代谢物而对之耐药。此酶为一种胞内酶,由质粒或染色体基因编码。某些细菌的一些菌株也因改变了细菌胞壁通透性,使氯霉素不能进人菌体而耐药。
[药动学]
1、口服吸收迅速而完全,0.5小时可达有效治疗浓度,2~3小时达血药峰浓度。
2、血浆蛋白结合率为50%~60%,体内分布广泛,脑脊液中的浓度较其他抗生素为高,血浆消除t1/2约为2.5小时,有效血药浓度可维持6~8小时。体内90%的药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失活。代谢产物和10%的原形药物由肾排泄。
3、肌内注射吸收慢,血药浓度较低,仅为口服同剂量的50%~70%,但维持时间较长。注射用氯
霉素为琥珀酸钠盐,水中溶解度大,在组织内水解产生氯霉素。
[临床应用]
因有严重不良反应,目前临床已严格控制使用。用药期间应定期检查血象。
(1)伤寒和其他沙门菌属感染:为敏感菌株所致伤寒、副伤寒的选用药物,由沙门菌属感染的胃肠炎一般不宜应用本药,如病情严重,有合并败血症可能时仍可选用;在成人伤寒、副伤寒沙门菌感染中,以喹诺酮类药物为首选(孕妇及小儿不宜用该类药)。
(2)细菌性脑膜炎:耐氨苄西林的b型流感嗜血杆菌脑膜炎或对青霉素过敏患者的肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、敏感的革兰阴性杆菌脑膜炎,可作为选用药物之一。
(3)脑脓肿:尤其耳源性,常为需氧菌和厌氧菌混合感染。
(4)严重厌氧菌感染:如脆弱类杆菌所致感染,尤其适用于病变累及中枢神经系统者,可与氨基糖苷类抗生素联合应用治疗腹腔感染和盆腔感染,以控制同时存在的需氧和厌氧菌感染。(5)无其他低毒性抗菌药可替代时治疗敏感细菌所致的各种严重感染:如由流感嗜血杆菌、沙门菌属及其他革兰阴性杆菌所致败血症及肺部感染等,常与氨基糖苷类合用。
(6)立克次体感染:Q热、恙虫病和斑疹伤寒等立克次体重度感染的孕妇、8岁以下儿童、四环素类药物过敏者可选用。
(7)细菌性眼部感染:可作为眼科的局部用药,治疗敏感菌引起的眼内感染、全眼球感染沙眼和结膜炎。但对衣原体感染无效。
不良反应
(1)骨髓造血功能抑制:对骨髓造血功能的抑制可分为可逆和不可逆两种。可逆骨髓造血功能抑制表现为各类血细胞减少,其中粒细胞首先下降,这一反应与剂量和疗程有关。一旦发现,应及时停药,可以恢复;不可逆的骨髓造血功能抑制表现为再生障碍性贫血,虽然少见,但死亡率高。可能与人体线粒体70S亚基与细菌50S亚基结构相似,氯霉素也可抑制人体线粒体的蛋白合成,从而产生毒性。
(2)灰婴综合征:新生儿与早产儿剂量过大时可发生。最初发病24小时内表现为呕吐、拒哺、呼吸不规则而快、腹部膨胀等,病情危重。以后24小时,病儿软弱,转为灰色,体温下降,循环衰竭等。死亡率约为40%。较大的儿童和成人在用药剂量过大或肝功能不全时也可发生。但恢复者常无后遗症。灰婴综合征的发生原因与新生儿和早产儿肝脏的葡萄糖醛酸转移酶缺乏,肾排泄功能不完善,使氯霉素的代谢、解毒过程受限制,导致药物在体内蓄积有关。因此,早产儿及出生两周以下新生儿应避免使用。
(3)二重感染:与其他广谱抗菌药一样发生,长期或大剂量使用氯霉素可导致肠道菌群紊乱,造成二重感染的发生。
(4)其他:氯霉素可导致胃肠道反应、肝脏损害、皮疹及血管神经性水肿等过敏反应。在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏的患者易诱发溶血性贫血。
第五节其他抗生素
利奈唑胺linezolid
1、第一个应用于临床的新型嗯唑烷酮类合成抗菌药物,2000年获得美国FDA批准上市,2006年批准在我国使用,为“特殊使用”类别管理的抗菌药物。
[抗菌作用及机制]
1、对革兰阳性球菌具有良好的抗菌作用包括对甲氧西林敏感或耐药的金黄色葡萄球菌、万古霉素敏感或耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链球菌均显示良好的抗菌作用,对厌氧菌亦具有抗菌活性。
2、在治疗耐药革兰阳性球菌感染方面比糖肽类、β-内酰胺类抗生素更有效。
3、利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂,低浓度为抑菌剂,高浓度为杀菌剂,具有抗生素后效应。
利奈唑胺与细菌核糖体50S亚基结合,阻止mRNA 与30S亚基、fMET-tRNA和起始因子的结合,从而阻止70S起始复合物的形成及肽键形成,抑制细菌蛋白质的合成。该机制抑制葡萄球菌和链球菌合成毒力因子如凝血酶、溶血素、蛋白A作用特别强。利奈唑胺与其他抑制蛋白质合成的药物作用靶点不交叉,不影响肽基转移酶活性,只是作用于翻译系统的起始阶段。[耐药性]利奈唑胺的作用部位和方式独特,不易与其他抑制蛋白质合成的抗菌药发生交叉耐药,在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。
目前发现的耐药机制包括以下几方面:
(1)靶位改变:细菌核糖体大亚基23SrRNA的氨基酸突变,导致药物不能与靶位结合;或者细菌产生rRNA甲基转移酶,使核糖体大亚基23SrRNA的A2503位发生甲基化作用,也导致药物不能与靶位结合。
(2)药物积聚减少:药物外排系统表达增加,导致药物外排增加、菌体内积聚减少。
[药动学]
1、可静脉和口服给药。口服吸收快而完全，一般进食对药物吸收无影响,绝对生物利用度约为100%。
2、给药后约12小时达血药峰浓度,但高脂食物可延迟达峰时间,峰浓度也下降17%。分布广泛,血浆蛋白结合率约为31%,骨、肺、脑脊液中浓度高。
3、利奈唑胺有肾清除和非肾清除两种清除途径,非肾脏清除率约占总清除率的65%。从尿液排出的药物原形和无活性代谢产物分别约为35%和50%，另有约10%的利奈唑胺代谢物从肠道排出。静脉和口服给药半衰期分别为4.5小时和5.5小时。
[临床应用]
1、在美国批准的适应证为治疗耐万古霉素的粪肠球菌感染、医源性肺炎、社区获得性肺炎、非复杂性的皮肤及软组织感染、复杂性的皮肤和软组织感染
2、万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁仍应是国内治疗耐药革兰阳性菌严重感染的首选药物,而利奈唑胺应仅在上述药物的疗效不明显时、药敏试验结果显示确为耐万古霉素菌所致感染或患者不能耐受万古霉素等药物的毒副作用时才考虑使用。
[不良反应]
(1)胃肠道反应:较常见。
(2)骨髓抑制:表现为贫血,呈时间和剂量依赖性。导致贫血的机制可能与氯霉素相似。
(3)血小板减少:可能与免疫反应有关。
(4)视神经和周围神经病变:机制不清。
(5)乳酸酸中毒;长期使用才出现,可能与线粒体损伤有关。
第三十九章大环内脂内及其他抗生素 第一节大环内酯类抗生素 一、概述 1、大环内酯类抗生素是一类由链霉菌产生的含有14、15和16元大环内酯环的具有抗菌作用的抗生素。 2、大环内酯类抗生素迄今为止已有三代,第一代大环内酯类抗生素可口服,体内分布广,对大多数革兰阳性菌、某些革兰阴性菌和厌氧菌均有效,可用于对β-内酰胺类抗生素过敏或耐药患者的治疗,以红霉素为代表。但第一代为抑菌剂,其弱点是抗菌谱窄,不耐酸,胃肠道反应和肝损害多见。 3、与第一代比较,第二代半合成大环内酯类具有抗菌谱广、生物利用度高、半衰期长、对酸稳定、不良反应少、抗生素后效应明显等优点,代表药有阿奇霉素、罗红霉素和克拉霉素。 4、第三代大环内酯类抗生素,称为酮内酯类抗生素,这类抗生素具有抗菌活性强,较少产生耐药性,具有较好的临床应用前景。 5、大环内酯类抗生素按照化学结构分为: （1）14元大环内酯类红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等。 （2）15元大环内酯类阿奇霉素。 （3）16元大环内酯类麦迪霉素、醋酸麦迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素等。 6、本类药的共同特点是: ①抗菌谱窄,比青霉素略广,主要作用于需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌、军团菌、衣原体和支原体等;②细菌对本类各药间有不完全交叉耐药性 ③在碱性环境中抗菌活性较强,治疗尿路感染时常需碱化尿液 ④口服后不耐酸,酯化衍生物可增加口服吸收 ⑤血药浓度低,组织中浓度相对较高,痰、皮下组织及胆汁中明显超过血药浓度,但透过血脑屏障量少 ⑥主要经胆汁排泄,进行肝肠循环 ⑦毒性低微。 7、口服后的主要副作用为胃肠道反应,静脉注射易引起血栓性静脉炎。 大环内酯类抗生素之间有部分交叉耐药性。 8、主要耐药机制为: ①抗菌药物作用靶位改变:RNA甲基化酶对细菌核糖体50S亚基23S rRNA进行特定核苷酸残基的甲基化,从而导致对大环内酯类、林可酰胺、链阳菌素B的耐药 ②外排系统作用增强:RND家族中的外排泵AdeABC表达增加,导致药物积聚减少,介导细菌对14和15元环大环内酯类和链阳菌素B的耐药,但对林可酰胺敏感(MS型耐药) ③大环内酯磷酸转移酶、红霉素酯酶和大环内酯糖基转移酶使大环内酯类药物结构改变。 二、常用大环内酯类药物 红霉素erythromycin 红霉素为红霉素链霉菌所产生,是大环内酯类抗生素中最早应用到临床的药物。 [抗菌作用及机制] 1、系快速抑菌剂,抗菌谱与青霉素相近,特点是对青霉素产生耐药性的菌株,对红霉素敏感。红霉素对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌(包括耐药菌)、表皮葡萄球菌、链球菌等抗菌作用强;对部分革兰阴性菌如奈瑟菌属、流感嗜血杆菌、百日咳鲍特菌、布鲁菌、军团菌等高度敏感;
大环内酯类、林可霉素类及其他抗生素 一、A1 1、万古霉素的抗菌作用机制是 A、阻碍细菌细胞壁的合成 B、干扰细菌的叶酸代谢 C、影响细菌胞浆膜的通透性 D、抑制细菌蛋白质的合成 E、抑制细菌核酸代谢 2、红霉素的最常见不良反应是 A、肾损害 B、心脏毒性 C、胃肠道反应 D、二重感染 E、耳毒性 3、下面对红霉素的描述，错误的是 A、口服可吸收 B、支原体感染首选 C、主要经胆汁排泄 D、对螺旋体和支原体有抑制作用 E、金葡菌对其不易产生耐药性 4、阿奇霉素属于 A、青霉素类 B、大环内酯类 C、四环素类 D、氨基苷类 E、头孢类 5、作用原理与叶酸代谢无关的是 A、甲氧苄啶 B、磺胺嘧啶 C、柳胺磺吡啶 D、克林霉素 E、磺胺甲噁唑 6、治疗广谱抗生素所致假膜性肠炎可选用 A、氨苄西林 B、头孢唑啉 C、诺氟沙星 D、万古霉素 E、磷霉素
7、具有肝肠循环且对胆道感染有较好疗效的药物是 A、甲氧苄啶 B、克林霉素 C、红霉素 D、青霉素 E、万古霉素 8、大环内酯类对下列哪类细菌无效 A、军团菌 B、革兰阴性球菌 C、革兰阳性菌 D、衣原体和支原体 E、大肠埃希菌和变形杆菌 9、关于万古霉素，描述错误的是 A、可用于耐青霉素的金葡菌引起的严重感染 B、可引起假膜性肠炎 C、作用机制是阻碍细菌细胞壁的合成 D、属于快速杀菌药 E、与其他抗生素间无交叉耐药性 10、下列不是影响细菌细胞壁合成的抗生素是 A、青霉素类 B、头孢菌素类 C、万古霉素 D、林可霉素 E、杆菌肽 11、可用于治疗厌氧菌感染的抗菌药是 A、克林霉素 B、青霉素 C、磺胺嘧啶 D、红霉素 E、头孢唑啉 12、易渗入骨组织中治疗骨髓炎的有效药物是 A、红霉素 B、吉他霉素 C、克林霉素 D、阿奇霉素 E、罗红霉素 13、主要不良反应有耳毒性，及早停药后听力减退可恢复的药物是 A、红霉素 B、罗红霉素 C、万古霉素
大环内酯类及其他抗生素 一、大环内酯类 大环内酯类抗生素是一类具有14～16元大内酯环结构的抗生素。 红霉素 【抗菌作用】 与青霉素相似，对革兰阳性菌作用较强，敏感菌有葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等；革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌等；除脆弱类杆菌和梭杆菌以外的厌氧菌；对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等亦有抑制作用。 抗菌机制：与细菌核糖体50S亚单位结合而抑制细菌蛋白质的合成。为快速抑菌剂，应避免与β-内酰胺类合用，以免发生拮抗作用。 【临床应用】 用于对青霉素过敏患者或对青霉素耐药的革兰阳性菌包括金葡菌、肺炎球菌和其他链球菌引起的感染；对军团菌病、弯曲杆菌肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎和结膜炎、红癣、痤疮、白喉带菌者可作为首选药应用；百日咳、厌氧菌和需氧菌引起的口腔感染。 【不良反应】 1．胃肠道反应红霉素局部刺激性强，口服可出现恶心、呕吐、腹胀、腹泻等胃肠道反应；静脉给药可引起血栓性静脉炎，故红霉素静滴时药物浓度不宜超过1mg/ml。 2．肝毒性以酯化型红霉素最常见，主要表现为胆汁淤积、黄疸、转氨酶升高等，停药后可恢复。 3．过敏反应偶见皮疹、药热。 罗红霉素 对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素近似，对肺炎支原体、衣原体作用较强，但对流感杆菌的作用较红霉素弱。 主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、耳鼻咽喉等部位感染。 不良反应以胃肠道反应为主，偶见皮疹、皮肤瘙痒、头痛、头昏等。 阿奇霉素 抗菌谱与红霉素相仿，但对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、弯曲菌、支原体属、衣原
体属、军团菌有较强作用。 抗菌机制：阻碍细菌转肽过程，抑制菌体蛋白质合成，还可破坏细菌细胞壁的完整性，增强白细胞的吞噬功能而杀菌。 食物会影响阿奇霉素的吸收，故应空腹口服。 用于敏感菌所致的中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎等呼吸道感染；皮肤和软组织感染；沙眼衣原体或非多重耐药淋球菌所致的单纯性生殖系统感染。 不良反应发生率较红霉素低，主要为轻中度胃肠道反应，偶见肝功异常与轻度中性粒细胞减少症。 克拉霉素 对革兰阳性菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用最强，对沙眼衣原体、肺炎支原体、流感杆菌及厌氧菌的作用亦强于红霉素。 主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染的治疗。 主要不良反应为胃肠道反应，偶可发生皮疹、皮肤瘙痒及头痛等。 二、林可霉素类 林可霉素类主要包括林可霉素（洁霉素）和克林霉素（氯洁霉素）。 【抗菌作用】 对葡萄球菌、各型链球菌、肺炎球菌等革兰阳性球菌具强大抗菌作用，对白喉杆菌、破伤风杆菌敏感。 抗菌机制：抑制蛋白质合成。 【临床应用】 主要用于金葡菌引起的骨髓炎及关节感染；链球菌引起的咽喉炎、中耳炎、肺炎等感染；厌氧菌引起的腹膜炎、盆腔感染、脓肿等；弓形虫病和衣原体感染。 【不良反应】 1．胃肠道反应口服或肌注均可产生胃肠反应。 2．伪膜性肠炎。 3．其他肝功异常及静脉炎等。 三、万古霉素类 主要有万古霉素和去甲万古霉素 【抗菌作用】 抗菌机制：阻碍细菌细胞壁的合成。对耐药的革兰阳性球菌如金葡菌、溶血性链球菌、
大环内酯类抗生素 一、概念及分类 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14元或16元大环。疗效肯定，无严重不良反应。 按来源分类 天然药物（第一代）如红霉素(erythromycin) 、麦迪霉素(medecamycin)、吉他霉素(kitasamycin)、交沙霉素(josamycin) 、乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin) 半合成药物（第二代）如阿奇霉素(azithromycin)、罗红霉素(roxithromycin)、克拉霉素(clarithromycin) 按结构分类 14元大环内酯类如红霉素 15元大环内酯类如阿奇霉素 16元大环内酯类如麦迪霉素 二、结构及性质 通过在大环上的羟基和1-3个去氧氨基糖缩合碱性苷。此类药物的碱性较弱，大约为pH8，游离的碱不溶于水，其葡糖糖酸盐和乳糖酸盐的水溶解度较大，其他盐的水溶性降低。 对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性 三、作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合，14元阻断肽酰基t-RNA移位，16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，从而阻碍蛋白质合成
四、耐药机制 1. 产生灭活酶： 诱导细菌产生酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活 2. 靶位改变：甲基化 大环内酷耐药菌可合成甲基化酶，使位于核糖体505亚单位的235rRNA的腺嚷吟甲基化，导致抗生素不能与结合部位结合。因大环内酷类抗生素、林可酞胺类抗生素及链阳菌素的作用部位相仿，所以耐药菌对上述3类抗生素常同时耐药，称为MLS(macro-lide，lineosamide，streptogramins)耐药。 3. 摄入减少 细菌改变膜成分或出现新成分，使摄入减少 4. 外排增加 通过基因编码产生外排泵 五、药代动力学 ?吸收：红霉素不耐酸po易破坏，克拉霉素、阿奇霉素稳定易吸收 ?分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障 ?代谢及排泄：肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化 阿奇霉素胆汁排泄 六、常见的大环内酯类抗生素 1.红霉素（erythromycin） 结构： ●红色链丝菌产生 ●包括A、B和C 三者的差别 ●A：C-12= -OH C-3′= -OCH3 ●B：C-12= -H C-3′= -OCH3 ●C：C-12= -OH C-3′= -OH 红霉素A为抗菌主要成分，C的抗菌活性较弱， 只有A的1/5，而毒性为A的5倍，B不仅活性低而且毒性大。通常说的红霉素即指红霉素A，其他的两个组分被视为杂质。 体内过程： 不耐酸、口服需用肠溶片及酯类化合物，广泛分布于组织、体液中，难通过血脑屏障主要经肝代谢，胆汁排泄 临床应用： ?耐青霉素的轻、中度金葡菌感染 ?青霉素过敏替代 ?治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺 炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药。 呼吸道感染、软组织感染、幽门螺杆菌肠炎、支原体肺炎
第三十七章大环内酯类和林可霉素类及其他 抗生素 对抗G+菌感染的抗生素，包括大环内酯类、林可霉素类和万古霉素等。 一、大环内酯抗生素 大环内酯抗生素是指具有一个12-16个碳骨架大内酯环附着一个或者多个脱氧糖结构的抗生素，包括14元环红霉素、甲红霉素、罗红霉素；15元环阿齐霉素和16元环的麦迪霉素、螺旋霉素、白霉素、交沙霉素、吉他霉素等。这些药物在药动学、抗菌作用等方面存在着一些共同的特征： 1、不耐酸，口服会被胃酸破坏，酯化衍生物可增加吸收；在碱性环境中作用强；——肠溶片。 2、体内分布广，均可达血药浓度，但不易透过血脑屏障；主要经胆汁排泄，进行肝肠循环，体内时间长； 3、抗菌谱窄，>PG，G+、G-球菌、厌氧菌、胎儿弯曲菌、军团菌、衣原体和支原体等；——耐青霉素感染或青霉素过敏者。 4、作用机理：抑制细菌蛋白质的合成。 5、细菌对本类药物易产生耐药性，药物之间存在着部分或完全交
叉耐药性，红耐药，螺旋耐药，但停药一段时间后会消失； 以红霉素作用应用广。 红霉素：1952年由美国Eli Lilly公司开发的第一个大环内酯类抗生素，从链丝菌的培养液里提取得到的。 特点： 1、味苦，不耐酸——口服胃酸破坏，抗菌活性低——肠溶片——在肠道崩解吸收——在碱性环境中抗菌活性较高+SB——尿路感染+SB碱化尿液。 现在临床上口服的红霉素养主要有以下几种制剂： 红霉素肠溶片：糖衣片 琥乙红霉素：红霉素琥珀酸乙酯（利君沙）——口服后在体液中分解出酯和红霉素碱吸收——干糖浆——小儿抗菌药——肝损害 无味红霉素：红霉素的丙酸酯——无苦味——适合儿童服用——对肝功能损害大 2、单用易产生抗药性，但不持久——停药数月后可恢复敏感性； 3、抗菌谱：与PG相似，略广， （1）对G+的强大的抗菌作用； （2）对G-菌菌的脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌、军团菌有效，
2018年执业药师《药学专业知识二》考点：大环内酯类抗生素2018年执业药师考试时间在10月13、14日，考生要好好备考，争取一次性通过考试！小编整理了一些执业药师的重要考点，希望对备考的小伙伴会有所帮助！最后祝愿所有考生都能顺利通过考试！更多精彩资料关注医学考试之家！ 大环内酯类抗生素 红霉素等14元环的大环内酯类抗菌药物为第一代;第二代新品种有克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等;在红霉素结构中引入酮基得到的大环内酯类衍生物为第三代，如泰利霉素。 一、药理作用与临床评价 (一)作用特点(重点) 红霉素易被胃酸破坏，口服吸收少，故临床一般服用其肠衣片或酯化物。 本类药物在低浓度时为抑菌剂，高浓度时可有杀菌作用，其抗菌谱包括革兰阳性球菌、革兰阴性球菌、部分革兰阴性杆菌(如流感嗜血杆菌、百日咳杆菌等)、非典型致病原(嗜肺军团菌、肺炎支原体、衣原体)和厌氧消化球菌。对产B一内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有一定抗菌活性。 第二代大环内酯类与第一代相比，增强对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌等革兰阴性杆菌的作用，同时对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、肺炎支原体、衣原体、分枝杆菌及弓形虫等的作用也有所增强。 (二)典型不良反应 主要不良反应为呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、抗生素相关性腹泻等，严重时患者难以耐受;红霉素、依托红霉素可出现肝毒性，常见在用药后10日出现肝肿大、腹痛、阻塞性黄疸、肝脏转氨酶AST及ALT升高等。静脉滴注速度过快可发生心脏毒性。 (三)禁忌证 1.对本类药过敏者。 2.部分心脏病患者。 (四)药物相互作用 1.与氯霉素或林可霉素合用，因竞争药物的结合位点，产生拮抗作用。
大环内酯类( Macrolides)是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素、 分类 十四员大环的抗生素有红霉素和竹桃霉素 半合成的十五员环化合物阿奇霉素。 属十六员大环的有吉他霉素（柱晶白霉素）、麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素等 大环内酯类作用于细菌细胞核糖体50S亚单位，阻碍细菌蛋白质的合成，属于生长期抑菌剂。本类药物的抗菌谱包括葡萄球菌、化脓性和草绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌、产气梭状芽胞杆菌、布氏杆菌、军团菌、螺旋杆菌、钩端螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等。 近年来，由于对本类药物的过度应用，造成了耐药菌株的日益增多。大环内酯类药物之间有较密切的交耐药性存在。不良反应有：(l)肝毒性在正常剂量下，肝毒性较小，但酯化红霉素则有一定的肝毒性，故只宜短期少量应用。同类药物也有肝毒性反应。主要表现为胆汁淤积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。 (2)耳鸣和听觉障碍静脉给药时可发生，停药或减量可恢复。 (3)过敏主要表现为药物热、药疹、荨麻疹等。 (4)局部刺激注射给药可引起局部刺激，故本类药物不宜用于肌内注射。静脉滴注可引起静脉炎，故滴注液宜稀(<0.1%)，滴入速度不宜过快。 (5)本类药物可抑制茶碱的正常代谢。两者联合应用，可致茶碱血浓度异常升高而致中毒，甚至死亡，因此联合应用
去甲万古霉素 一种无定形糖肽类抗生素，主要含万古霉素 抑制细菌细胞壁糖肽聚合物的合成，因而妨碍细胞壁的形成。对化脓性链球菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等有强力的抗菌作用。厌氧链球菌、难辨梭状芽胞杆菌、炭疽杆菌、放线菌、白喉杆菌、淋球菌对本品也甚敏感。绿色链球菌、牛链球菌、粪链球菌等也有一定的敏感性。革兰阴性杆菌、分枝杆菌、拟杆菌、真菌等对本品不敏感。 主要用于葡萄球菌（包括产酶株和耐甲氧西林株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的系统感染和肠 道感染，如心内膜炎、败血症、伪膜性肠炎等。本品的结构特殊，与其他非同类的抗生素无交叉 耐药性。 (1)通常不作为第一线药物应用。作为一种二线药物，在常用抗菌药物无效或不能应用时（如伪膜性肠炎时）应用。 (2)输入速度过快可产生红斑样或荨麻疹样反应，皮肤发红（称为红人综合征），尤以躯干上部为甚。输入药液过浓可致血栓性静脉炎，应适当控制药液浓度和滴速。 (3)不可肌内注射，因可致剧烈疼痛。 (4)可引起口麻、刺痛感、皮肤瘙痒、嗜酸细胞增多、药物热、感冒样反应以及血压剧降、过敏性休克反应等。 (5)可致严重的耳中毒和肾中毒，大剂量和长时间应用时尤易发生。肾功能不全者禁用。 【药物相互作用】与许多药物可产生沉淀反应。含本品的输液中不得添加其他药物。 替考拉宁 对金葡菌，链球菌、李司德菌、肠球菌等革兰阳性菌和一些厌氧菌有抗菌作用。对所有革兰阴性菌、分枝杆菌、真菌等均无效。 用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐氨苄西林肠球菌所致的系统感染（对中枢感染无效）。 1．肾功能不全者应减量慎用，用药时监测肾功能。 2．孕妇和哺乳妇可否应用本品，尚待研究。 3．本品可与万古霉素（去甲万古霉素）有交叉过敏反应。对万古霉素过敏者慎用。 4．本品宜现配现用，若保存在4℃条件下，不可超过24小时。 【不良反应】与万古霉素近似而较轻。本品有肾毒性可引起血清肌酐短暂升高；有耳毒性反应；曾有引起白细胞减少，中性粒细胞减少，血小板增多的报告；尚有头晕和消化道反应，肝功能一时性障碍，皮肤过敏反应以及肌内注射部位红肿等。 【药物相互作用】与耳毒性、肾毒性药物联用可导致毒性增强。 酰胺醇类 氯霉素
第二节大环内酯类抗生素 十四或十六元大环内酯药。环上羟基与氨基糖形成碱性苷。 化学性质：内酯键，苷键对酸碱不稳定，水解，活性降低。 主要代表：红霉素 红霉素： 1. 是由红色链丝菌产生的抗生素。水溶性较小，只能口服，酸中不稳定，易被胃酸破坏。原因为：6位羟基，9位羰基。 2. 与乳糖醛酸成盐，溶解性增加可注射。 3. 广谱抗生素，对革兰阴、阳性菌效果良好，为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药。 4.结构修饰后的耐酸衍生物：共4个。分别为： 琥乙红霉素：为红霉素5位氨基糖的2”琥珀酸单乙酯。胃酸中稳定，是无味红霉素。 克拉霉素：是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物。在酸中稳定。 罗红霉素：是红霉素C-9肟的衍生物。改善了药物的生物利用度，毒性低，在肺组织中 的浓度比较高，作用时间也优于红霉素。 阿奇霉素：将红霉素重排后得到的扩环产物，是第一个环内含氮原子的15元环的大环内酯抗生素。对革兰阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期长，药代动力好。 第三节氨基糖苷类抗生素： 特征：1.氨基糖与氨基醇形成苷。 2.氨基碱性，可形成盐。 3.多羟基，极性化合物，水溶性极高。 4.须注射给药。 5.多手性碳，有旋光性。 6.对肾、耳毒性(儿童毒性更大).
7.细菌产生纯化酶，易导致耐用性。 代表药“XX卡星，硫酸卡那霉素，硫酸庆大霉素” 阿米卡星 又名丁胺卡那霉素。卡那霉素半合成衍生物。 是卡那霉素引入羟基丁酰胺，对各种转移酶都稳定，不易耐药。 侧链a-羟基丁酰胺含手性碳，其构型为L-(一)型，活性强。 活性：L－（一）型活性>DL(±)型>D－（+）型 硫酸奈替米星：含有N－乙基，保护不被各种转移酶破坏，对耐药菌特别敏感，仍会被氨基糖苷乙酰化酶破坏。耳肾毒性发生率低，程度轻。 硫酸依替米星：新一代半合成氨基糖苷类抗生素，我国自主研发的一类新药，耳、肾毒性发生率和严重程度与奈替米星相似。 硫酸庆大霉素：c1、C1a、C2组成的混合物。广谱抗生素，易产生耐药性，对听觉和肾毒性较卡那霉素小。 第四节四环素类抗生素 1. 结构：具有氢化并四苯基结构的广谱抗生素，用于G+和G-菌引起的感染。对病毒与原虫也有效，易产生耐药性。 2. 性质：酸碱两性化合物。在酸性条件，有脱水反应。在碱性条件下，有开环反应。 差向异构化：酸性条件下，C4二甲氨基发生可逆性的异构化反应。 土霉素不易发生异构化。 3. 结构中羟基、烯醇基及羰基是负电子机团，因此易与金属离子络合。重点：与钙生成不溶性钙盐，四环素牙，8岁以下禁用。 盐酸多西环素：6位无羟基(有甲基)，稳定，广谱。 盐酸美他环素：6位甲基与6位羟基脱水的甲烯土霉素：立克依体、支原体、衣原体。盐酸米诺环素：四环素脱去6位甲基和羟基，7位引入二甲氨基。活性最好的四环素类药物。
大环内酯类抗生素介绍 大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素是一类均具有14 ~ 16元大环内酯环状化学结构的抗生素。包括：第一代大环内酯类： 14元环：红霉素 16元环：乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素 14元环：罗红霉素、克拉霉素 第二代大环内酯类：15元环：阿奇霉素 16元环：罗他霉素 （一）第一代大环内酯类红霉素（Erythromycin）红霉素是于1952年从红链丝菌的培养液中提取的14元环大环内酯类抗生素 [体内过程] 1. 吸收：红霉素为碱性不耐酸，口服用肠溶片在小肠崩解吸收，酯化物制剂有相当的耐酸能力亦易于吸收； 2. 分布：广泛分布于各种组织及体液中，尤以胆汁中分布浓度高，但不易透过血脑屏障； 3. 消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄，肝功能不全者药物排泄速度减慢。 [抗菌作用] 1. 抗菌谱： ① 红霉素对金葡菌、表葡菌、链球菌及革兰阳性杆菌均有强大的抗菌活性； ② 对某些革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌及布鲁杆菌有较强抗菌作用； ③ 对军团菌、弯曲杆菌亦有较强抗菌作用； ④ 本品对各种厌氧菌亦有相当的抗菌活性，但革兰阴性厌氧杆菌如脆弱类杆菌、梭杆菌属除外； ⑤ 对螺旋体、肺炎支原体、立克次体、衣原体也有抑制作用， 2. 抗菌机理 作用于细菌核糖体50S亚基，抑制肽酰基转移酶，阻止转肽作用和mRNA位移，抑制细菌蛋白质的合成。 [耐药性] 细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在不完全交叉耐药性：对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药； 耐药机制： ① 改变靶位结构：23S核糖体RNA腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制； ② 细菌胞膜对药物的通透性降低：药物渗入菌体内减少； ③ 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外； ④ 细菌产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶等使红霉素失活。 大环内酯类抗生素 目前沿用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。大环内酯类新品种（新大环内酯类）有阿奇霉素、克
大环内酯类抗生素记忆口诀 1.头孢类抗生素分类： 一拉定唑林氨苄 二呋孟替克丙烯 三肟他啶哌曲松 四代吡肟骑匹马 五代洛林托罗加油普 内容解释： 一代四种： 头孢拉定、头孢加油唑林、头孢氨苄、头孢羟氨苄; 二代五种： 头孢呋辛、头孢孟多、头孢加油替啶、头孢克洛、头孢丙烯; 三代六种： 头孢噻加油肟、头孢克肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢哌酮、头孢曲松; 四代二种： 头孢加油吡肟、头孢匹罗; 五代三种： 头孢洛林、头孢托罗、头孢吡加油普。 2.四环素抗菌谱： 二菌四体一虫灵 内容解加油释：二菌指细菌和放线菌，四体指立克次体、加油支原体、衣原体、螺旋体，一虫指阿米巴原虫。 3.磺胺加油类抗菌谱： 二菌一体和一虫
外加结核与麻风 内容解释：二菌指细菌和加油放线菌，一体指衣原体，一虫指疟原虫。 注：磺胺类不良反应预防：碱加油化尿液多饮水，定期检查尿常规。 4.抗疟药： 控制疟疾用氯喹，根治须加伯氨喹。 进入疟区怎么办，乙胺嘧啶来防范。 伯氨喹啉毒性大，特异体质慎用它。 内容解释：氯喹是控制疟疾症状的首加油选药物，进行根治治疗，常用氯喹与伯氨喹联合治疗;疟疾加油可用乙胺嘧啶预防;伯氨喹啉毒性比其它抗疟药大，易发生疲乏、加油头昏、恶心、呕吐、腹痛、发绀及药热，停药后自行恢复。少数特异质者可发生急加油性溶血性贫血(因其红细胞缺乏葡萄糖6-磷酸脱氢酶)，立即停药，给予加油地塞米松或泼尼松可缓解，并静脉滴注5%葡萄糖加油氯化 钠注射液，严重者输血。 5.甲硝唑加油抗菌谱： 甲硝唑药作用灵，原虫滴虫厌氧菌; 肠内肠外阿米巴，效果良好加油首选它。 内容解释：甲硝唑对原虫、阴道毛滴虫、厌氧菌都有很好的抗菌作用。加油可抑制阿米巴原虫氧化还原反应，使原虫氮链发生断裂，肠外肠内阿米巴感染首加油选甲硝唑治疗。 6.青霉素抗菌谱： 窄谱杀菌青霉素，加油竞争菌体转肽酶; 粘肽合成受干扰，阳性细菌杀灭掉; 过加油敏反应危险大，一问二试三观察。 内容解释：青霉素作用机制是竞争性抑制加油转肽酶。使粘肽合成收到干扰;主要作用于G+细菌;加油其中，青霉素最危险的不良反应是过敏，必须严格规范操作：一问：加油询问过敏史;二试：用药前做皮肤过敏试验;三观察：用药加油后观察30分钟。 链葡螺放白肺炭
大环内酯类抗生素 大环内酯，或称巨环内酯，是一组其作用在于结构内的“大环”的药物(一般都是抗生素)，这个大环亦即是一连结一个或多个脱氧糖(多是红霉糖及去氧糖胺)的内酯环。内酯环可以是由14、15或16个单元组成。大环内酯属于天然产物中的多烯酮类。 发展历史最初使用的大环内酯是红霉素，它是礼来公司的研究队在菲律宾怡朗的土壤中，从红霉素链霉菌中抽取出来。并于1952年，在美国首次以“月桂酰(Ilosone?)”的商标出售。 [编辑] 药理作用[编辑] 运作原理大环内酯与细菌的核糖体50S次体进行可逆结合，阻止细菌的蛋白质生物合成，从而阻碍肽酰tRNA 的转移。这种作用是制菌性的，但在高浓度下亦有杀菌的效用。大环内酯倾向于白血球内积聚，所以能被运送至受感染的位点。由于细菌核糖体的构造与人类核糖体的不相同，所以大环内酯不会阻碍人体内的蛋白质生物合成。而其他同样利用核糖体的差异作出选择有毒性的药物有氯霉素、四环素及氨基糖苷类抗生素，但运作原理与结合的位点则各有差异。 另外，在微生物学中，大环内酯是属于抑菌的药物，但同时亦有阻止增生的效用，在高浓度下有杀菌的功效。如心内膜炎及脑膜炎等严重的病症亦会使用大环内酯来治疗。但是杀菌的说法仍然未有正式的医学基础，对此仍有不同的说法。无论是抑菌或杀菌，在临床时特别需要留意其效用，亦即与引发抗药性的程度、对病变部位的转移、抗菌 的种类数目、最低抑菌浓度(MIC)等复杂的要素有关。总括而言，大环内酯按临床的效用来说并非十分好的药物。 [编辑] 使用药物在使用抗生素治疗细菌感染时，会考虑用药的时间性，还是着重浓度的重要性。在使用大环内醋时基本上都是考虑用药时间性，因为只要达到最低抑菌浓度，大环内酯都能发挥理想效果，若再提升浓度都不会有太显著的效果。所以有部份的大环内酯，如克拉霉素，有徐放性制剂(即使用后会慢慢开始溶化，以加长用药的时间
《大环内酯类抗生素应用须知》 摘要大环内脂类抗生素因其毒性低微、口服方便、价格低廉而广泛应用于临床，但使用不当仍可引起肝毒性、胃肠道反应、局部刺激、过敏反应，对前庭和中枢神经系统也有不同程度的损害，因此使用大环内脂类药物必须掌握适应证，避免禁忌证，以减少其不良反应的发生。 关键词大环内脂类抗生素应用分类及作用 目前常用的大环内酯类有红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素。新大环内酯类主要有阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等。该类药物对革兰阳性菌、阴性球菌、厌氧菌和支原体属、衣原体属、军团菌属等病原体具有较好的抗菌作用。新大环内酯类除对上述病原体的抗菌作用增强外，对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌具有明显的抗菌活性，并具有良好的抗生素后效作用，对胃酸稳定，生物利用度高，组织细胞内浓度高而持久，半衰期延长，口服吸收良好，体内分布广，有潜在的免疫调节功能，不良反应较天然品种少而轻，给药次数和剂量减少而不良反应亦相应地减少，倍受临床欢迎。另外，大环内酯类抗生素还具有潜在的抗炎、抗幽门螺旋杆菌和促胃肠动力作用。该类药物在临床上主要作为青霉素过敏患者的替代药物，用于呼吸道感染、猩红热及蜂窝织炎、白喉及白喉带菌者、军团菌病、衣原体属和支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染、口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳、皮肤软组织及眼耳鼻喉等感染的患者；新品种还可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染及幽门螺杆菌感染。 常见不良反应及预防 肝毒性在正常剂量时，对肝脏的毒害较小，长期大量应用可引起胆汁瘀积、肝酶升高等，一般停药后可恢复。酯化后的红霉素如罗红霉素、琥乙红霉素、阿奇霉素等对肝脏的毒性更大，应短期减量使用，肝功能不全者慎用，若长期使用应定期做肝功能检查。 胃肠道反应胃肠道反应是大部分此类药物口服后表现最迅速和最直观的不良反应，可引起恶心、呕吐、食欲降低、腹痛、腹泻等，也可引起伪膜性肠炎，停药数日后即可恢复。应避免空腹用药，若反应严重但又必须使用此类药物，可在用药前半小时口服思密达或用药时加用维生素B 局部刺激注射给药可引起局部刺激，故此类药物不宜用于肌内注射，静脉注射可引起血栓性静脉炎，滴注液应稀释至0.1％以下，且缓慢静滴。
第三十九章大环内酯类及其他抗生素 一、大环内酯类 大环内酯类抗生素是一类具有14～16元大内酯环结构的抗生素。 红霉素 【抗菌作用】 与青霉素相似，对革兰阳性菌作用较强，灵敏菌有葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌等；革兰阴性菌如脑膜炎球菌、淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌等；除脆弱类杆菌和梭杆菌之外的厌氧菌；对军团菌属、胎儿弯曲菌、某些螺旋体、肺炎支原体、立克次体和衣原体等亦有抑制作用。 抗菌机制：与细菌核糖体50S亚单位结合而抑制细菌蛋白质的合成。为快速抑菌剂，应幸免与β-内酰胺类合用，以避免发生拮抗作用。 【临床应用】 用于对青霉素过敏患者或对青霉素耐药的革兰阳性菌包括金葡菌、肺炎球菌和其他链球菌引发的感染；对军团菌病、弯曲杆菌肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎和结膜炎、红癣、痤疮、白喉带菌者可作为首选药应用；百日咳、厌氧菌和需氧菌引发的口腔感染。 【不良反映】 1．胃肠道反映红霉素局部刺激性强，口服可显现恶心、呕吐、腹胀、腹泻等胃肠道反映；静脉给药可引发血栓性静脉炎，故红霉素静滴时药物浓度不宜超过1mg/ml。 2．肝毒性以酯化型红霉素最多见，要紧表现为胆汁淤积、黄疸、转氨酶升高等，停药后可恢复。 3．过敏反映偶见皮疹、药热。 罗红霉素 对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素近似，对肺炎支原体、衣原体作用较强，但对流感杆菌的作用较红霉素弱。 要紧用于灵敏菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、耳鼻咽喉等部位感染。 不良反映以胃肠道反映为主，偶见皮疹、皮肤瘙痒、头痛、头昏等。 阿奇霉素 抗菌谱与红霉素相仿，但对流感杆菌、卡他莫拉菌、淋球菌、弯曲菌、支原体属、衣原体属、军团菌有较强作用。
大环内酯类抗生素概述 国家基本药物目录中，大环内酯类抗生素列出2种：红霉素（口服常释剂型、注射剂）、阿奇霉素（口服常释剂型、颗粒剂）。 多为碱性亲脂性化合物。对革兰氏阳性菌及支原体抑制活性较高。 大环内酯类抗生素作用机制 通常为抑菌药，个别在高浓度时为杀菌药。通过与细菌核糖体50S亚基的23S结构的特殊靶位和核糖体蛋白质相结合，阻断转肽酶的作用，干扰mRNA作用，从而选择性抑制细菌蛋白质的合成。(如下图所示)： 大环内酯类抗生素共同特点 细菌对大环内酯类、青霉素类及头孢菌素类之间无明显交叉耐药性，故多用于后两者的耐药菌感染。 无严重不良反应，毒、副作用较低，可用于对青霉素过敏的患者。
磺胺类抗生素概述 国家基本药物目录中，磺胺类抗生素列出1种：复方磺胺 甲唑（Compound Sulfamethoxazole口服常释剂型） 磺胺类是合成的抑菌药，抗菌谱广，对大多数革兰氏阳性和许多革兰氏阴性细菌有效。作用机制：磺胺类通过竞争性抑制叶酸代谢循环中的对氨基苯甲酸而
抑制细菌性增殖。如下图所示： 共同特点： 1、抗菌谱广，对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、志贺菌属、大肠杆菌、伤寒 杆菌、产气杆菌以及变形杆菌等有良好的抗菌活性。此外对少数真菌、衣原体也有效。 2、细菌对多种磺胺药间有交叉耐药性。 3、磺胺药中有可供局部应用和肠道不易吸收而口服易吸收者，后者吸收完全，血药浓度高，组织分布广。 4、由于磺胺类药主要经肝代谢灭活，形成乙酰化物的溶解度降低，因此，易引起血尿、结晶尿及肾损害，其不良反应还有恶心、呕吐、皮疹、发热、溶血性贫血、粒细胞减少、肝脏损害等，故肝肾功能差的尿路感染患者应慎用。
大环内酯类（未来的抗菌药物研制方向） 红霉素是最早的大环内酯类，由美国礼来公司1952销售。阻止细菌蛋白质生成。窄谱，单比青霉素略宽。分两类沿用大环内酯类（红霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、交沙霉素等）和新型大环内酯类（阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等）第三代（泰利霉素、喹红霉素）属于抑菌药物，时间依赖性抗生素。骨组织浓度较高，可透过胎盘屏障，炎症时有一定量可透过血脑屏障，是少数几个可以透过前列腺的药物。胆汁肝脏代谢。 一、适应证（呼吸道及泌尿生殖道）作为β-内酰胺类抗生素过敏患者的替代品 1．红霉素（含琥乙红霉素、依托红霉素、乳糖酸红霉素）等沿用大环内酯类 需氧革兰氏阳性菌及部分阴性杆菌、支原体、衣原体、军团菌所致的结膜炎、咽炎、扁桃体炎、鼻窦炎、中耳炎及轻、中度肺炎、口腔感染、空肠弯曲菌肠炎、百日咳、白喉等。敏感β-溶血性链球菌引起的猩红热及蜂窝织炎 麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素，主要用于革兰阳性菌所致呼吸道、皮肤及软组织、眼耳鼻喉及口腔等感染的轻症患者。 2．大环内酯类新品种：除上述适应证外，阿奇霉素、克拉霉素尚可用于流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染，克拉霉素与其他药物联合，可用于治疗幽门螺杆菌感染。 二、不良反应主要为胃肠道反应和肝损害（红霉素酯化物最易引起肝肿大，胆汁淤积性黄疸，一般停药后可恢复）。 三、注意事项 1.禁用于对红霉素及其他大环内酯类过敏的患者。 2.红霉素及克拉霉素禁止与特非那丁合用，以免引起心脏不良反应。此外可抑制阿司咪唑、卡马西平、西沙必利、、西地那非、苯妥因、三唑仑、茶碱、丙戊酸等通过P450酶代谢的药物。尤其是静脉给药时。 3.肝功能损害患者如有指征应用时，需适当减量并定期复查肝功能。 4.肝病患者和妊娠期患者不宜应用红霉素酯化物，哺乳期患者用药期间应暂停哺乳。 5.在碱性环境中抗菌活性较强，治疗尿路感染时常需碱化尿液。 6.胃肠道反应明显，不要空腹服用，若必须使用可在用药前半小时口服“思密达”或用药时加用“维生素B6 ”，以减轻症状而不影响疗效。 7.易引起局部刺激，不易静脉注射。 8.罗红霉素禁止合用麦角胺。 阿奇霉素最早是辉瑞公司1990年推出，对肺炎支原体的作用是大环内酯类最强的。目前肺炎球菌对阿奇耐药严重。组织穿透能力强，用于呼吸道皮肤软组织泌尿生殖感染，口服阿奇首过效应明显，口服利用度37%，比较低。用4天停3天（抗生素后效应）7-10天为一疗程。滴注时间不少于60分，滴注浓度不得低于2mg/ml。
大环内酯类抗生素的发展和研究近况 大环内酯类抗生素的发展和研究近况 1 发展史 第一代大环内酯类抗生素于20世纪50-70年代相继问世，包括红霉素（1952 年）、竹桃霉素（oleandomycin, 1960年）、泰乐霉素（tylosin, 1961年）、马立霉素（maridomycin, 1971 年）和罗沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin, 1972 年）等。红霉素是第一个14 元环大环内酯类抗生素，1952 年由礼莱公司开发上市。红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。但红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反应较明显[1]。20 年后，16 元环大环内酯类抗生素罗沙米星和马立霉素相继上市，它们对革兰阳性菌的抗菌活性与14元环大环内酯类抗生素相似，但抗流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰阴性菌的活性更强，还可用于治疗由奈瑟菌、衣原体或溶脲脲原体引起的性传播疾病。国内在同期引进或仿制了麦地霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素和交沙霉素等大环内酯类抗生素。这些抗生素的抗菌活性虽均不如红霉素，但肝毒性和消化道不良反应较轻微，临床上主要用于口服治疗敏感菌所致呼吸道、五官和口腔等轻症感染。 [1] 董毅. 大环内酯类抗生素的研究进展［J］．国外医药合成药生化药制剂分册，2001，22(3): 134-136. [2] 孙路路. 第二代大环内酯类抗生素的临床应用评价［J］．中国医院用药评价与分析，2004，4(2): 79-83. 第二代大环内酯类抗生素主要于20世纪80年代上市，主要有克拉霉素（1986 年）、阿奇霉素（1986 年）、罗红霉素（1986 年）、罗他霉素（1988 年）和地红霉素（1988 年）。与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素不仅对酸稳定，而且抗菌谱扩大、抗菌活性增强，对支原体、衣原体和军团菌等胞内病原体作用强，同时口服吸收好、体内分布广、组织浓度高、半衰期长、不良反应少，临床应用十分广泛[2]。但第二代大环内酯类抗生素主要是
药理学——大环内酯类、林可霉素及其他抗生素 一、大环内酯类 （一）分类 按化学结构： 14元环大环内酯类 天然：红霉素 半合成：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素 15元环大环内酯类 半合成：阿奇霉素 16元环大环内酯类 天然：麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素 半合成：罗他霉素、交沙霉素 按发展阶段分： 第一代：红霉素、地红霉素、麦迪霉素、 交沙霉素、乙酰螺旋霉素 主要用于：治疗对β-内酰胺类抗生素过敏患者及耐青霉素金葡菌引起的严重感染。第二代：罗他霉素、罗红霉素、克拉霉素、 阿奇霉素、米欧卡霉素 增强抗菌活性及抗菌后效应，减少不良反应、延长t1/2、对酸稳定。 第三代：泰利霉素 对大环内脂-林克霉素-链霉素耐药菌株有效。 （二）大环内酯类的共同特点 【抗菌作用机制】 作用于细菌50S核糖体亚单位——抑制细菌蛋白质合成。 【体内过程】 天然大环内酯类抗生素： 吸收：碱性抗生素，不耐酸，口服多用肠溶片或酯化产物； 分布：广泛分布于各种组织和体液中，血中药物浓度低； 肝脏代谢，胆汁排泄，胆汁中浓度高，可有肝肠循环。 半合成大环内酯类抗生素： 对胃酸稳定，口服生物利用度高； 血浆t1/2长； 经胆汁和肾脏排泄。 如：依托红霉素； 琥乙红霉素 （三）常用代表药 1.红霉素 【抗菌谱】 ～与青霉素相比相似而略广，为抑菌药 ——相似—— G+球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌 G+杆菌白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌
G-球菌脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌 螺旋体苍白密螺旋体、钩端螺旋体 ——略广—— 四体、军团菌、弯曲菌、弓形虫 【临床应用】 白衣空军百支曲 青败红战是首选 （1）主要用于治疗耐青霉素或对青霉素过敏者的金葡菌感染。 （2）在下列治疗中红霉素列为首选： 军团病、白喉带菌者、百日咳、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、空肠弯曲杆菌所致败血症或肠炎。 （3）可用于妊娠期、婴儿、新生儿，是妊娠期治疗泌尿生殖系统衣原体感染的一线药。 【不良反应】 （1）胃肠道反应：最常见，口服或静脉给药均可引起 （2）肝损害： 酯化物（依托红霉素、琥乙红霉素）发生率高（40%） 肝功能不良、胆道梗阻禁用！！ （3）耳毒性（肾功能不良者发生多） 心脏毒性（静滴速度过快，特殊致死反应） 静脉注射给乳糖酸红霉素可发生血栓性静脉炎。 ※大环内酯类要点口诀： 红霉阿奇和麦迪，大环内酯亲兄弟 革兰阳菌革阴球，呼吸感染为首选 ★红霉素 大环内酯红霉素，碱性环境增效果； 青红合用不对路，盐析现象须记住， 林红竞争结合点，四红合用增肝毒。 2.罗红霉素 与红霉素相比，有强有弱！ ——对革兰阳性菌和厌氧菌的作用与红霉素相仿 ——对流感嗜血杆菌的作用较红霉素弱 ——对嗜肺支原体、衣原体、军团菌的作用略强于红霉素 适用于敏感菌导致的上、下呼吸道感染及皮肤软组织感染。 也用于支原体、衣原体或不明原因导致的非淋球菌性尿道炎、宫颈炎的治疗。 不良反应发生率低，少数患者出现肝功能异常。 3.克拉霉素（甲红霉素） 抗菌活性为大环内酯类中最强者 对需氧G+球菌、嗜肺军团菌，肺炎衣原体抗菌活性最强； 口服易吸收，组织分布广，但首过消除明显（55%）； 在组织中浓度明显高于血浆浓度，尤其是肺和扁桃体； 临床应用：主要用于敏感菌…； 防治幽门螺杆菌感染，治疗消化性溃疡； 不良反应少，耐受性好。 4.阿奇霉素 半合成抗生素，抗菌谱最广。
大环内酯类及其他抗菌药物 第六章大环内酯类及其他抗菌药物 Ⅰ本章考试大纲 Ⅱ考试大纲精解 一、大环内酯类抗生素共性 【抗菌作用】抑菌剂，抗菌谱与青霉素相似，但抗菌强度较弱。红霉素主要对大多数G+菌、厌氧球菌及部分G-菌有强大抗菌作用，对产β-内酰胺酶的葡萄球菌也有一定的抗菌活性。 【作用机制】与敏感菌的核糖体50S亚基不可逆结合，通过阻断转肽作用及mRNA的位移，选择性抑制蛋白质合成。 【临床应用】军团菌病；链球菌感染；衣原体、支原体感染；棒状杆菌感染。 易产生耐药性，但停药数月后可恢复敏感性。本类药物间有交叉耐药性。
【不良反应】一般很少引起严重不良反应。有胃肠道反应、肝损害、耳毒性、心脏毒性。 二、常用大环内酯类抗生素 1.红霉素：不耐酸，易被胃酸分解。口服一般为肠衣片或酯化产物。是治疗军团菌病、百日咳、空肠弯曲菌肠炎和支原体肺炎的首选药。常见胃肠道反应，长期使用可引起两重感染。 2.罗红霉素：抗菌谱与红霉素相似，但较之稳定性好，生物利用度高，每日给药2次即可。 3.克拉霉素：对酸稳定，口服吸收迅速完全，抗菌活性和抗菌谱较红霉素强而广，对红霉素敏感的链球菌和葡萄球菌较红霉素更强，耐药机制相似，首过消除大，生物利用度仅55%。 4.阿奇霉素：对酸稳定，胃肠道刺激性较小。在抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原体、衣原体活性方面优于红霉素、克拉霉素。口服吸收快，食物可显著降低其生物利用度（降低43%）。血浆蛋白结合率低。组织分布广，细胞内浓度高，t1/268h，每天仅给药一次。抗菌谱与克拉霉素相似，但对G-抗菌活性明显改善。对肺炎支原体的作用为本类药物中最强的。 三、克林霉素类及万古霉素