在工业社会快速发展的时代，重金属的使用是必不可少的，例如铅、锰、镉等，由于这些重金属的使用，使环境中的重金属含量不断上升，严重危害到了人们的健康。其中铅就是一种广泛存在于环境中的重金属，铅对身体的损害是多方面的，能对身体的很多系统造成损伤，例如血液系统、肾脏、中枢神经系统、生殖系统、外周神经系统等，这其中危害最大的就是对神经系统的损伤[1]。在对神经系统造成损伤的情况下，对儿童的神经系统作用最为明显。因为婴幼儿和儿童的神经系统还处在发育阶段，并不完善，此时的血脑屏障选择透过性能不强，则铅极容易通过血脑屏障，对儿童的神经系统造成损伤，影响智力的发育。并有研究表明产前的铅暴露会影响胎儿的形成，以及今后的新生儿的身高和体重。而且研究表明铅对儿童的影响并没有浓度下限，即只要少许的铅存在就会对儿童的神经造成一定的损伤，研究表明当儿童血液中的铅含量每上升100ug/L，智商就会下降1～2分[2]。近些年来关于铅神经中毒机制已经有了大量的研究，本文将对部分研究进行综述。
1、铅对神经递质的影响
电压门Ca2+通道可以控制神经递质的释放和再吸收，而在铅中毒后，此控制则会受受到影响，神经递质的基础性释放则会被增强，而激活状态下的释放则会受到抑制[3]。在细胞受到刺激之后，Ca2+就会内流与钙调蛋白相结合，结合了Ca2+的钙调蛋白的三维构象则发生改变被激活，激活的钙调蛋白又会激活下游的调节蛋白，例如钙调蛋白依赖激酶Ⅱ。在神经系统中钙调蛋白依赖激酶Ⅱ发挥着非常重要的作用，其可以调节突触前神经递质的释放以及突触后效应产生，钙调蛋白依赖激酶Ⅱ可使突触蛋白Ⅰ(SpⅠ) 磷酸化，从而促进突触小泡与突触前膜的结合，释放神经递质。但在铅中毒后，铅会代替Ca2+与钙调蛋白结合形成复合物，促进神经递质的基础性释放，从而引发神经毒性。
在对铅中毒进行体外实验发现，铅能激活钙调蛋白，从而使突触小泡蛋白发生磷酸化，进而介导乙酰胆碱在突触囊泡内的释放，可体内的实验却发现铅能减少乙酰胆碱的释放，而且实验还表明神经行为的损伤与乙酰胆碱的释放呈正比关系[4]。在对铅暴露的大鼠进行研究后发现其很多地方的乙酰胆碱酯酶的活力被降低，例如在大鼠小脑、海马和大脑皮层的乙酰胆碱酯酶活性明显被降低，从而使乙酰胆碱的水平间接性被提高，并发现胆碱酯酶活性的降低与铅的剂量呈正相关。在大鼠的齿状回、海马区以及皮层细胞的胆碱酯酶含量也被降低，这表明铅可以影响大脑的胆碱能系统[5]。
2、铅与中枢神经细胞的凋亡
在铅进入血脑屏障以后，就会在脑子组织内发生蓄积，并且当血液中的铅含量下降时脑组织内的铅含量也不会发生太大的改变。长期的铅积累会导致中枢神经细胞的凋亡。研究发现在铅中毒的大鼠海马细胞凋亡明显多于正常的大鼠，而且发现在年幼大鼠的海马细胞凋亡较成年大鼠更为明显，这与幼年小鼠不完善的血脑屏障有关[6]。并且在铅中毒的大鼠中发现促凋亡蛋白Bax及Bax/Bc-l2的含量明显上升，但凋亡抑制蛋白的含量却没有发改变，这说明铅可以促进海马神经元的凋亡，而且此现象在幼年大鼠中也更为明显。在对视网膜细胞进行体外铅中毒研究后发现，当铅浓度达到10nmol/L时，即可导致视杆细胞和两极细胞的凋亡。在大鼠发育期进行铅中毒试验后发现低浓度铅暴露就可以导致视杆细胞和两极细胞的凋亡，且这种现象与年龄呈依赖型关系，即细胞越年轻，细胞凋亡的现象越是明显，所有发育期的视网膜对铅中毒更为敏感。而引起下包凋亡的因素则有很多，其中最可能的就是铅中毒后引起细胞内钙离子浓度的变化，促进线粒体释放细胞色素C，从而诱发细胞凋亡。
3、铅对血脑屏障的影响
在血浆与脑细胞之间由毛细血管壁与神经胶质细胞形成的屏障，和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障被称为血脑屏障，这些屏障能够选择性的阻止某些物质进入脑组织，对维持中枢神经系统的稳定有着非常重要的作用。铅会靶向用于其星型胶质细胞，铅中毒后星型胶质细胞中的浓度将达到神经细胞中的24倍，这被认为是一种保护机制[7]。铅可以从很多方面去影响星型胶质细胞的功能。如增殖、细胞周期、功能蛋白的合成等。铅在星型胶质细胞中并不能被代谢降解掉，所以在前暴露时星形胶质细胞收到的损伤非常严重，这会对血脑屏障造成较大的破坏。血脑屏障中的星形胶质细胞不仅起到屏障的作用，而且还可以合成多种营养因子，这对神经的发育是非常重要的。刘文波等[8]发现在铅中毒后本不能通过血脑屏障的镧盐颗粒则可以进入神经网络，并引起血脑屏障的结构和功能的改变。并且有研究发现铅中毒的时间越长，葡聚糖的透过量越大。造成这种结果的原因可能是因为与紧密连接的相关蛋白如ZO-1、claudin-5等的含量降低有关，而相关蛋白的表达量的下降也可能是由于铅中毒引起的。当血脑屏障遭到破坏后，其通透性则会发生改变导致一些有毒物质更易进入神经系统，造成进一步的损伤。
4、铅对超氧化物歧化酶的影响
超氧化物气化酶（SOD）是一种能够催化超氧化物通过歧化反应转化为过氧
化氢和氧气的酶。是亚种重要的抗氧化剂，能够提高机体的免疫力并延缓衰老，对细胞具有保护作用。大鼠脑组织中的脂质代谢在铅暴露时会被改变，SOD的活力则会受到抑制，脂质的过氧化作用增强。有研究表明超氧化物气化酶的含量与NO的含量有关，NO含量越高，SOD的含量越低。这可能是由于铅诱导一氧化氮合酶产生NO,从而生更多的氧化自由基，纸质的过氧化反应进一步也被增强，SOD的活性被降低，SOD活力的下降会使体内存在更多的氧化自由基，如此形成一种恶性的循环，对神经细胞造成严重的神经毒性。有研究发现铅不仅能够抑制SOD活性，同时能抑制谷胱甘肽的活力，增强细胞的脂质过氧化反应，导致神经元受损，海马、纹状体等区域的细胞密度也被降低。此种现象在幼年大鼠中相对于成年大鼠更为明显。
5、铅对NO的影响
一氧化氮是一种重要的逆行信使分子，是形成和维持LTP 的重要物质，而LTP则是代表学习能力的重要指标。但NO在体内性质非常活泼，半衰期短，所以很难检测，于是研究者们多用一氧化氮合酶作为指标去反应NO的含量。赵正言等[9],从大鼠孕期就开始给予铅暴露，直至出生小鼠断乳后一周，然后检测出生后各阶段的一氧化氮合酶活性，发现在出生后的21d和28d的小鼠海马、小脑、大脑皮层中的一氧化氮合酶活性发生明显的下降，结果表明铅可以影响通过一氧化氮合酶的活性从而影响NO的合成。但安兰敏等[10]在对成年大鼠的腹腔中注入醋酸铅之后，海马神经元中的一氧化氮合酶的含量却升高，
23]研究发现, 醋酸铅腹腔注射染毒成年大鼠后, 其海马神经元中nNOS 表达升高, 而皮层神经元中nNOS 无明显变化, 提示铅可增加海马中nNOS 含量。iNOS 在铅处理组大鼠海马、皮层的表达明显上升, 且有良好的剂量-反应关系, 说明铅可促进iNOS 蛋白在神经细胞内合成。iNOS 被激活后活力可持续20 h, 合成大量的NO 可诱导神经细胞凋亡, 导致神经系统的各种功能损害及对学习记忆产生不良影响。但也有文献报道, 醋酸铅饮水染毒发育大鼠可使其脑组织nNOS 活力和含量下降,提示铅对不同成长阶段大鼠脑组织中nNOS 的影响不同, 或铅染毒方式不同对脑组织中nNOS 影响不同, 尚需进一步探讨[24]
药物毒理学简答总结 第三章 一、简述肝损伤的类型及主要代表药 1.肝细胞死亡：对乙酰氨基酚、烷化剂 2.脂肪肝：丙戊酸、四环素 3.小管胆汁淤积：第一代头孢菌素、环孢素 4.胆道损害：亚甲基二本胺 5.肝纤维化：甲氨蝶呤、维生素A 6.血管损伤：达卡巴嗪 7.过敏性肝炎：氯丙嗪、氟烷 8.肝肿瘤：雄激素类、亚硝酸盐 二、肝脏是药物毒性靶器官的原因 1.血供丰富（1.5L/min） 2双重血供（门静脉2/3） 3.肝脏是重要代谢器官 4.肝血窦结构特殊 5.胆汁形成排泄 三、简述肝损伤的类型和主要代表药 第四章 一、.药物引起肾脏损伤的类型有哪些 ①性肾小管坏死 药物：氨基糖苷类、一、二代头孢、多粘菌素、过量阿司匹林、过量对乙酰氨基酚、金属离子、两性霉素B、麻醉药 ②小球肾炎和肾病综合征 药物：非甾体类抗炎药、锂盐、含巯基药物、阿霉素、丝裂霉素C、金属、汞制剂、吲哚美素、保泰松、利福平、磺胺类、海洛因 ③质性肾炎 药物：青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类、利福平、非甾体抗炎药、磺胺类、普萘洛尔、干扰素等 ④阻性肾脏衰竭（原因：结晶在肾小管沉积）药物：呋塞米、抗癌药、磺胺类 ⑤疮样综合征圈6其它：锂盐 药物：异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、氯丙嗪、利血平、奎尼丁、金制剂
二、肾是药物毒性靶器官的原因 1.血流丰富 2.肾小管浓缩 3.尿液PH变化 4.也可进行生物转化 5.免疫复合物易沉着 第五章 一、请例举临床上常见的心血管毒性药物 抗心律失常药： 奎尼丁，利多卡因等，是心脏传导速率减慢，早期心律失常，心动过缓，传导阻滞等； 洋地黄毒苷，地高辛等影响动作电位延续时间，AV传导减慢； 儿茶酚胺类药物如多巴酚丁酚，扎莫特罗等导致心动过速，心肌细胞死亡； 支气管扩张药：如肾上腺素，异丙肾上腺素等导致心动过速； 抗肿瘤药：如多柔比星等导致心肌病，心力衰竭； 抗病毒药：如利巴韦林等导致心肌病。 二、药物对心血管损伤类型 1.心力衰竭 2.心律失常（冲动形成异常冲动传导异常） 3.心肌炎与心肌病 4.心包炎 5.心脏瓣膜病 6.高血压 7.低血压 8.血管炎 三、.药物对心血管系统的毒性作用的机制有哪些 ①干扰离子通道和离子稳定：干扰Na离子通道、K离子通道、Ca离子通道、影响细胞内Ca 离子稳定 ②改变冠脉流量和心肌能量代谢 ③细胞凋亡与坏死，可诱导心肌凋亡药物：可卡因、罗红霉素、异丙肾上腺 第六章 一、试述药物对呼吸系统的毒性作用 1、呼吸抑制 （1）吗啡：急性中毒致死的主要原因 （2）巴比妥类：抑制呼吸中枢 （3）筒箭毒碱：阻断呼吸及神经肌肉接头的N2受体，引起呼吸麻痹。 2、哮喘 （1）解热镇痛抗炎药：某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。 （2）β-受体阻断药:阻断支气管平滑肌上β2受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （3）拟胆碱药:毛果芸香碱、乙酰胆碱等可兴奋支气管平滑肌上的M受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （4)麻醉性药物：氯胺酮、普鲁卡因胺、利多卡因可引起支气管痉挛，引发哮喘 (5)其他：青霉素、头孢、磺胺类、喹诺酮类、多粘菌素B、新霉素、四环素等抗菌药，疫苗、抗毒素、血清等生物制品（机制：1型变态反应）
第1章绪论 1、什么就是药物毒理学？它主要包括哪两方面得研究？ 药物毒理学就是研究药物与机体得有害交互作用及作用规律得科学，它既研究药物对机体得有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用得药物得处置动态变化及规律，包括产生毒性作用得药物在体内随时间发生得量与质得变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。 第2章药物毒效动力学 详见教材 第3章药物毒代动力学 详见教材 第4章药物对肝脏得毒性作用 1、药物引起肝损伤得类型主要有哪些？其常见得药物就是什么？ ⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化与肝硬化⑹肝脏肿瘤。 常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如她汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。 2、药物肝脏损伤得作用机制： ①药物在肝脏得代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症与免疫反应。 第5章药物对肾脏得毒性作用
1、药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。 （一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球就是肾单位中药物暴露得起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管与集合管损伤（近端小管就是药物致肾损伤得最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B。 2、常见得具有潜在肾毒性得药物有哪些？ ⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素得肾毒性最强，链霉素得肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征得镇痛剂肾病，就是一种不可逆得病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药与脱水药⑻生物制剂⑼中药。 3、肾脏易受药物损伤得原因就是什么？ ⑴药物代谢方面：肾脏就是绝大多数药物与（或）其代谢物得最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富，使肾皮质成为肾毒性药物得首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜得蛋白成分使其容易受药物免疫机制得损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部
表观遗传学的应用及其意义 摘要：人们普遍认为基因决定生命过程中需要的各种蛋白质，决定着生命体的表现。随着科学家们的不断研究，研究人员发现了一些无法解释的现象，对于这些无法用经典的遗传学理论去解释的问题。遗传学中的出现了一个前沿领域：表观遗传学，为人们提供了解答这类问题的新思路。同时有助于肿瘤和一些疾病发病机制的研究。 关键词：表观遗传学发病机制肿瘤疾病 1.Prader-Willi综合症的表观遗传学发病机制 Prader-Willi综合症(PWS) 是一种遗传性的肥胖综合征 .临床以多食,性腺功能低下和生长激素缺乏为特征。是基因组印迹异常的疾病，PWS是由15q11-q13父源等位基因表达缺失造成。研究证实在SNURF-SNRPN基因等位的启动子及 外显子区域约35kb的区域存在一个印迹中心，其甲基化程度的改变可以调控该区域。发现与正常相比，CpG微点称完全甲基化改变，可能存在父源等位基因失活或母源等位基因的二倍体情况。PWS候选基因不能表达，造成下丘脑功能障碍。 2.系统性红斑狼疮(SLE)的表观遗传学发病机制 SLE患者T细胞的DNA甲基化转移酶活性降低，DNA甲基化转移酶1(Dnmt1)mRNA减少，T细胞基因DNA 普遍低甲基化。用组蛋白去乙酰化酶抑制剂处理T细胞后可使细胞的形态发生改变，诱导血红蛋白F的产生和调节T细胞细胞因子的表达。细胞因子的表达的异常将影响免疫耐受，表明了组蛋白乙酰化可能参与自身免疫的机制。因此，DNA低甲基化和组蛋白乙酰化具有协同作用.可能共同参与SLE的发病。 缺陷的T细胞ERK信号途径可能通过减少DNA甲基化转移酶的表达、调节DNA甲基化的方式和改变基因的表达来参与自身免疫的发展，这种机制可能会参与药物诱导SLE。 3.胰腺内分泌肿瘤(PETs) 的表观遗传学发病机制 最新研究结果发现散发型胰岛素瘤有微卫星不稳定现象以及高频微卫星不稳定现象，提示DNA错配修复系统的异常可能在散发型胰岛素瘤的发生中发挥一定的作用。有31%的散发型胰岛素瘤出现hMLM1基因启动子区甲基化；而且甲基化和hMLM1蛋白表达下降显著相关。该结果提示hMLM1基因启动子区的高甲基化可能是导致该基因表达下调的重要机制之一，可能会诱发胰岛素瘤。 结语：肿瘤细胞中DNA甲基化模式与正常细胞截然不同，广泛的低甲基化与区域性(CpG岛)的高甲基化共存是肿瘤细胞的特征.肿瘤不仅是遗传和环境所致的疾病同时也是一种表观遗传学疾病，肿瘤的表观遗传学改变通常是在肿瘤的早期，改变常出现于较少发生遗传学异常改变的肿瘤中。表观遗传学有助于对肿瘤预测和其他疾病的发病机制的研究。随着表观遗传学的不断发展，对肿瘤以及其他疾病的治疗将成为可能。
Liaoning Normal University 神经生物学综述 题目：β-淀粉样蛋白与老年痴呆症 学院：生命科学学院 专业：生物科学
β-淀粉样蛋白老年痴呆症 【摘要】老年痴呆症即阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种大脑慢性退行 性变性疾病。主要病理特征是脑内老年斑、神经纤维缠结及神经元丢失。β-淀粉样蛋 白(β-amyloid protein，Aβ)是老年斑的主要成分，在AD发病中起关键作用。Aβ具 有神经毒性作用，能损伤胆碱能神经元，引起神经细胞凋亡，产生过氧化损伤，激发炎 症反应等。随着对Aβ研究的不断深入，为AD的有效治疗带来了希望。 【关键词】老年痴呆症；β-淀粉样蛋白；前体蛋白；神经毒性；胆碱神经损伤；细胞 凋亡；氧应激；炎性反应 1．前言 随着人口老龄化发展．老年痴呆患者的数量也随之攀升。老年痴呆已成为继心血管疾病恶性肿瘤和中风之后威胁老年人生命的第四大疾病。目前，全世界约有5000多万老人患有不同程度的老年痴呆，预计到2050年，全世界痴呆患者人数将超过l亿，其中发达国家将高达6800万[1]。 据统计全球有AD患者1700万-2500万人，美国为200万-400万人。患病率为4％-6％，是仅次于心血管病、癌症和脑卒中之后的第四大导致死亡的疾病。我国老龄人口以年均3．2％的速度递增．大大高于人口增长速度，60岁以上老年人口已超过1.3亿人以上。预计到2015年将达到2．16亿人，约占总人口的16．7％，年均净增老年人口800多万人。由北京等六城市的联合调查证明：我国AD发病率(4．2％)与西方国家接近。 老年痴呆症分为两类。一类为原发性脑萎缩即老年性痴呆，又称阿尔茨海默症(Alzheimer's disease， AD)，另一类为继发性的腩血管性痴呆(VD)，多由动脉硬化．高血压病合并脑梗塞或出血出现痴呆的一系列症状。其中阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是老年人最常见的一种慢性大脑退行性变性疾病。1907年首先由德国神经病理学家Alosis Alzheimer描述。临床表现为不同程度的记忆力丧失。语言困难，定向力障碍，认知力降低，人格及行为和情感活动异常，进行性智力障碍，以至于生活不能自理．完全果傻，最后全身衰竭。并发感染而亡。目前，防治老年痴呆已成为普遍关注的社会问题和世界医药重大的科研课题,其致病机理更是在世界范围内掀起了研究热潮。 与AD有关的主要高危因素包括高龄、低教育水平、居住农村、遗传因素、慢性感染、免疫缺陷、环境毒素、代谢异常及内分泌减弱等。其病理学特征主要表现为大脑皮层和海马区大量淀粉样老年斑块(senile plaques．SP)沉积、神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles。NFTs)及特定脑区选择性神经元和突触丢失[l-21。与之相应的AD病因学的研究形成了以β-淀粉样肽(Aβ）、tau蛋白及神经元缺失机制为主的三大研究领域。老年斑(SP)的主要成分是直径为5—10nm 的微丝组成的β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein，Aβ)。其他成分有载脂蛋白E(apolipo protein E，ApoE)和来自胶质细胞的一些蛋白成分如β-抗胰蛋白酶(ACT)、白细胞介素-1β(inter-leukin-1，IL-1β)和丁基胆碱脂酶等[3]。 2 AB的来源、分布和降解
第一章绪论 名解：毒理学(toxicology)、毒物、毒性、毒效应、LD50、LD100、LOA EL、NOAEL、毒效应普、生物学标志(biomarker)、剂量-量反应关系、剂量-质反应关系、急性毒作用带（Zac）、慢性毒作用带（Zch） 简答： 1、化学物对机体有选择性毒性的原因；P 15 2、简述毒理学研究领域；P1 3、简述卫生毒理学的研究方法；P4 4、剂量—反应的曲线类型有哪些；P13 5、毒理学中主要的毒性参数有哪些P16 第二章外源化学物在体内的生物转运与生物转化 名解：生物转运(biotransportation)、生物转化(biotransformation)、蓄积(accumulation)、消除半减期、代谢灭活、代谢活化、终毒物、首过效应(first-pass effect) 简答：1、列举Ⅱ相反应；P35 2、简述外源化学物吸收入机体的主要途径；P24 3、简述生物转化第一相反应的反应类型；P32 4、氧化反应的主要酶系是什么P32 第三章外源化学物毒作用影响因素及机制 名解：血/气分配系数、脂水分配系数、联合作用、相加作用、协同作用、拮抗作用 简答：1、简述影响毒作用的主要因素；P42
2、简述化学毒物产生毒性的可能途径；P53 3、简述联合作用的类型P50 第四章毒理学试验基础 名解：无特定病原体动物（SPF）、品系（strain） 简答：1、毒理学毒性评价试验的基本目的；P61 2、人体观察必须遵循的伦理学原则；P60 3、实验动物物种选择的基本原则； P62 4、毒理学试验设计应遵守哪些基本原则；P65 5、简述试验染毒的途径P67 第五章外源化学物的一般毒性作用 名解：急性毒性（acute toxicity）、蓄积作用、慢性毒性、亚慢性毒性简答：1、急性毒性试验的目的；P74 2、短期重复剂量、亚慢性和慢性毒性试验的目的：P83 3、简述急性毒性试验设计要素；P75 4、简述亚慢性和慢性毒作用的试验设计：P84 5、一般毒性作用包括哪几种类型P74 6、LD50的意义P78 第六章外源化学物致突变作用 名解：Ames test、碱基置换、移码突变、染色体畸变、基因突变 简答：1、简述遗传学损伤的类型及突变的不良后果；P90、P95 2、简述基因突变的类型；P91 3、简述染色体畸变的类型；P91
食品毒理学 题目：食品中重金属毒素物质综述学院：粮油食品学院 姓名：杨鹏程 学号：201321910222 班级：食安1304
食品中重金属毒素物质综述 【摘要】环境中的各种金属元素可以通过食物和饮水摄入、呼吸道吸入和皮肤接触等途径进入人体，其中一些金属元素在较低摄入量下可对人体产生毒性作用，如铅、镉、汞，常称之为有毒金属。人体对重金属的摄入并造成危害多以食物为媒介,经常食用重金属污染的食品可能会造成人体中毒，针对食品中重金属的危害，人们也探索出了主要的预防控制措施和解毒对策。 【关键词】重金属毒性作用预防控制措施解毒对策 【引言】重金属污染以汞、镉、铅最为有名，人或动物机体通过食物吸收和富集，产生毒性反应。重金属中毒还会对神经系统造成损害。重金属的毒性作用可因种类的不同、剂量的大小及在人体内的吸收、代谢和蓄积的途径与速度不同而异，可引起人体的急性或慢性中毒，有些重金属还有致畸、致癌、致基因突变作用。
【正文】 重金属污染以汞、镉、铅最为有名，人或动物机体通过食物吸收和富集，产生毒性反应。重金属毒素的污染来源主要有工厂排放的废水、污水；农药；包装容器；动植物的富集作用等。重金属对人体的毒害程度与入侵途径、时间、浓度、化学状态、排泄速度以及不同重金属之间的相互作用有关。一些重金属进入体内后，与人体某些酶的活性中心硫基（—SH）有着特别强的亲和力，金属离子极容易取代硫基上的氢，从而使酶丧失其生物活性，即重金属的致害物质作用就在于使生物酶失去活性；还有一些重金属离子可以通过与酶的非活性部位相结合，从而改变活性部位的构象，或与起辅酶作用的金属离子置换，同样能使生物酶的活性减弱甚至丧失。下面就重金属汞、镉、铅进行综述。 1.汞（Hg）的体内代谢和毒性： 食品中的汞几乎不被吸收，无机汞的吸收率很低，90%以上随粪便排出，而有机汞的消化道吸收率很高，甲基汞吸收可达90%以上。吸收的汞迅速分布到全身组织和器官，但以肝、肾、脑等器官含量较多。甲基汞的亲脂性与巯基的亲和性和很强，可通过血脑屏障和血睾丸屏障，在脑内蓄积，导致脑和神经系统损伤。汞是强蓄积性毒物，在人体内的生物半衰期为70 天左右，在脑内的储留时间更长，其半衰期为 180-250 天，体内的汞可通过尿、粪、毛发排出，故毛发中的汞含量可反映体内汞储留的情况。汞食入后直接沉入肝脏，对大脑视力神经破坏极大。天然水每升水中含0.01毫克，就会强烈中毒。含有微量的汞饮用水，长期食用会引起蓄积性中毒。甲基汞主要侵犯神经系统，特别是中枢神经系统，以肝、肾、脑组织含量最多。甲基汞具有亲脂性和与体内巯基的亲和力强，干扰蛋白质和酶的生化功能。慢性汞中毒主要表现为神经系统症状，而且致永久性的损伤。造成汞中毒脑症引起的四肢麻，运动失调、视野变窄、听力困难等症状，重者心力衰竭而死亡。 2.镉（Cd）的体内代谢和毒性： 镉进入人体主要途径是通过食物摄入，据估计每人每日摄入镉一般在10~80ug 范围内，但镉污染区人群的摄入量可达数百 ug，镉消化道的吸收率为5%~10%，食物中镉的存在形式及膳食中蛋白质、维生素 D 和钙、锌等元素的含量均可影响镉的吸收。进入人体的镉大部分与低分子硫蛋白结合，形成金属硫蛋白，主要蓄积于肾脏(约占人体的 1/2)其次是肝脏（约占人体的 1/6）。体内的镉可通过粪、尿、毛发等途径排出，半衰期约 15~30 年。正常人体血镉<50ug/L，尿镉<3ug/L,发镉<3ug/L。一般来说，海产品、动物性食品镉含量高于植物性食品，而植物性食品中又以谷类、洋葱、豆类、萝卜等蔬菜含镉较高。
神经生物学专业 一、研究方向 （一）疼痛与镇痛的神经生物学机制 （二）药物依赖与成瘾的神经生物学机制 （三）帕金森病的发病机制及治疗的分子生物学研究 （四）胶质细胞的激活及其与疾病关系的细胞分子生物学研究 二、课程设置 （一）学位课程 1．公共必修课：同培养方案总则 2．专业必修课 10学分 （1）专业及专业基础课 高级神经生物学 3.0学分 分子生物学工作基础 2.0学分 核酸的生物化学 2.0学分 组织化学 4.0学分从中选修 高级医学细胞生物学 2.0学分 7学分 分子免疫学 3.0学分 神经精神药理学 1.5学分 （2）本专业的经典理论著作或文献阅读 3学分 结合本专业经典理论著作或前沿研究成果论文报告，写出 读书报告或文献综述三篇，每篇1学分，由导师评定。 （二）非学位课程 13学分 1．相关学科理论与实验技术课 9学分 神经生物学实验 2.0学分 中枢神经解剖学 4.5学分 中枢神经系统发育可塑性 1.5学分 组织学实验技术 1.5学分 细胞培养技术 1.0学分 细胞分析与定量 1.5学分 高级生化实验 3.0学分 分子生物学实验 3.0学分 分子免疫学实验 1.0学分 生物医学中的电镜方法 2.0学分 2．方法课 1学分 信息技术在医学中的应用 2.0学分 医学文献检索 2.0学分 医学科研设计 2.0学分 3．进展课 1学分 神经科学进展 1.5学分 分子生物学进展 0.5学分 细胞生物学进展 2.0学分 免疫学进展 1.0学分4．自选课 2学分
人类疾病的分子基础 2.0学分 组织培养技术 1.0学分 实验核医学 2.0学分 基础免疫学 3.0学分 内分泌药理学 2.0学分 三、学术活动10学分 具体要求见总则。 四、资格考试 资格考试的具体要求按照《北京大学医学部攻读医学科学(理学)博士学位研究生资格考试办法》执行，其中专业综合考试中的相关学科应从本专业的主要相关学科里确定。 五、主要相关学科 生物化学与分子生物学、生理学、人体解剖学、人体组织胚胎学、药理学、生物物理学、免疫学、细胞生物学、遗传学、神经病学。
1.哌醋甲酯可引起肝细胞的C. 广泛性坏死 2.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指B. 毒性 3.肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致D. 肺栓塞 4.氟烷可导致C. 免疫性肝炎 5.“氧化性”药物非那西汀可引起 B. 氧化性溶血 6.短期用药后常见的肝毒性是B. 脂肪变性 7.药物对肝脏毒性作用的主要靶点是B. 肝细胞 8.药物对肝脏毒性作用的最初靶位是C. 区带 9.研究药物过敏性最理想的动物是D. 豚鼠 10.典型的自身免疫综合征是B. 类系统性红斑狼疮 11.药物对肾脏最常见的毒性反应是C. 急性肾功能衰竭 12.甲基多巴免疫系统的靶位是 D. 红细胞和血小板 13.肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是A. 新霉素 14.链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致B. 红斑狼疮样肺炎 15.肝脏毒性的早期事件为B. 线粒体形态改变 16.碳酸锂可使甲状腺激素的释放B. 减少 17.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致生长素分泌B. 减少 18.毒物最有效的排泄器官是B. 肾脏 19.乙醇对肝脏的毒性作用主要可引起D. 大泡性脂肪肝 20.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用主要损害 B. 轴索 21.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致催乳素分泌A. 增加 22.链脲佐菌素可导致A. 糖尿病
23.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用可导致 B. 返死式神经病 24.对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害C. 区带3 25.使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的B. 镇痛剂肾病 26.气体产生毒性作用的吸收部位是A. 肺泡 27.糖皮质激素对肾上腺的毒性作用导致肾上腺B. 萎缩 28.对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因主要通过D. 细胞色素P450氧化酶 29.青霉素的毒性作用主要是通过A. Ⅰ型变态反应 30.双氯苯二氯乙烷对肾上腺的毒性作用导致肾上腺 B. 萎缩 31.多柔比星对神经系统的毒性作用可导致D. 神经元损害 32.游离胆红素过高可导致新生儿、早产儿 C. 核黄疸 33.胺碘酮对神经系统的毒性作用可导致 D. 髓鞘水肿 34.肝细胞被损伤后，溶酶体数量和体积常会 A. 增加 35.肾脏毒性最小的氨基苷类抗生素是B. 奈替米星 36.甲巯咪唑可使甲状腺激素的释放B. 减少 37.苯巴比妥对肺的毒性作用可导致 A. 肺癌 38.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指C. 描述性毒理学 39.产生氧化溶血毒性药物的共性是产生C. 硫血红素珠蛋白 40.使用雄激素类药物可导致睾丸B. 萎缩 41.治疗指数：通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。 42.全身毒性：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。 43.安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良反应。 44.化学源性低氧症：由于药物等化学物质的各种机制，使得血液循环供应外周
毒理学 第一章绪论 ●毒理学(Toxicology)：研究外源化学物对生物体损害作用及其机制的科学 ●外源化学物(xenobiotics)：是在人类生活的环境中存在、可能与机体接触并进入机体， 在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质” 内源化学物：是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物 现代毒理学(Modern toxicology)：是以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学 毒理学研究方法整体动物试验(in vivo) 体外试验（in vitro) 人体观察（Human Toxicology) 流行病学研究(Epidemiological Study) ●毒理学主要三大研究领域描述毒理学（Descriptive toxicology）直接研究的是毒性 鉴定（毒性实验），以期为安全性评价和危险度管理提供信息；还可为化学物的毒作用机制研究提供重要线索 机制毒理学（Mechanistic toxicology）研究化学物质对生物机体产生毒性作用的细胞、生化和分子机制。 管理毒理学（Regulatory toxicology）根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品和食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的 ●毒理学方法的替代与更新（3R原则） 第一个“R”是替代试验（Replacement），即利用简单的生物系统如培养的细菌，哺乳动物和人的组织、细胞以及特殊的动物器官或非生物构建体系等方法取代动物试验 第二个“R”是减少动物的使用数量(Reduction)，在保证实验质量的前提下，选择合适动物和方法，改进实验设计，减少动物用量 第三个“R”是精化和改良技术(Refinement) 《取代replacement》，尽量减轻实验过程对动物造成不必要的痛苦和伤害 第四个“R”责任(Responsibility)，主要是增强人们的伦理观念，不仅对动物负责，更要对人类负责，保证各类产品进入市场后，在正常和可预见的使用条件下对消费者无伤害 第二章毒理学基本概念(Basic Toxicology Terminology) ●毒物（toxicant / poison）是指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质 ●毒性（toxicity）：是指化学物引起有害作用的固有的能力。毒性是物质一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构。 毒效应：化学物对机体健康引起的有害作用称为毒效应。即毒作用 中毒(poisoning)：是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态●毒效应谱(spectrum of toxic effect)：是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化 ●选择性毒性(selective toxicity)：是指在接触条件完全相同的情况下，化学物对某种生命物质的毒性较大，而对另一种生命物质的毒性较小或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具有毒作用的现象 靶器官（target organ）外源化学物可以直接发挥毒作用的器官
*基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)基金(2002AA2Z342D 和2004A A2Z3774) 综 述 发现毒理学的研究进展 * 王全军,吴纯启,廖明阳 (军事医学科学院毒物药物研究所,国家北京药物安全评价研究中心,北京100850) [摘要] 发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelopmental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,指导合成更安全的同类化合物。发现毒理学的研究既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的定义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简述。 [关键词] 发现毒理学;新化合物实体(NCEs);毒性筛选 [中图分类号]R994 1;R965 1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0958-04 Progresses of discovery toxicology research W ANG Quan jun,W U Chun qi,LI AO Ming yang (Institute o f Pharmacology and To xicology ,Academ y o f Military Medical Sciences ,National Beijing Center f o r Drug Sa fety Evaluation and Research ,Beijing 100850,China )[Abstract ] Discovery toxicology,also named predevelopmental toxicology,is to screen toxicities of new che mical entities (NCEs)in the discovery phase of ne w drug research,to discover and eliminate the compounds that are unsuitable for further development due to their toxicity as early as possible,and to optimize the next more safe compounds.Discovery toxicology research can break through the limitation and improve the efficiency of drug research.This article will present the concept of discovery toxicology,the essentiality of discovery toxicology research.The content,methods and current status of discovery toxicology in China are described too. [Key words ] discovery toxicology;new chemical entities(NCEs);toxicity screening 药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的化合物。在药物临床前阶段,毒性问题是研发失败的主要原因。在研发早期尽早发现候选化合物的潜在毒性是毒理学研究的重要问题。 多年来,新药研发越来越多地依赖于生命科学技术的研究进展。在新药设计方面,化学家参考药物作用靶、内源性配体和底物的化学结构特征,应用计算机辅助药物设计手段发现选择性作用于靶位的新药;在新药活性筛选方面,现代药物组合化学与体外高通量筛选的成功结合极大地提高了先导化合物的发现速度;在新药的药动学(ADME)研究方面,多种基于药物代谢酶或转运体的药动学筛选模型已开始应用于新药开发研究。这些新技术的成功运用大 大加快了药物研发早期的药物发现、药物合成、药效筛选的进程,从而产生大量的候选化合物。传统药物毒理学研究在时间、经费、样品消耗量和动物数等方面都花费巨大,在药物毒作用机制研究方面难以阐明一些临床使用药物的毒性机制和理想的应急解毒措施,因此传统药物毒理学无法满足因新的生物技术而产生的海量候选化合物的毒性筛选研究,成为限制整个药物研发的瓶颈。而发现毒理学(Discovery Toxicology)的研究将打破这个瓶颈,既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的含义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简要综述。1 定义、产生背景和产生的必要性 伴随着科学技术的发展,当代毒理学的发展将 958
神经生物学教学大纲（供基础医学、临床医学等专业使用） 四川大学华西基础医学与法医学院 组织胚胎学与神经生物学教研室 2006年5月
神经生物学教学大纲 一、课程基本信息 课程名称：神经生物学（Neurobiology） 课程号：50125530 课程类别：临床医学基础课，基础医学专业课 学时：48 学分： 3 二、教材：《医学神经生物学纲要》关新民主编科学出版社2003年 三、主要参考资料：《医用神经生物学基础》蔡文琴主编西南师范大学出版社2001年 四、成绩评定：期终考试，100分 五、教学目的：神经生物学是一门研究神经系统的结构和功能的科学。大脑的结构和功能是 自然科学研究中最具有挑战性的课题。近代自然科学发展的趋势表明，21世纪的自然科学重心将在生命科学，而神经生物学和分子生物学将是21世纪生命科学研究中的两个最重要的领域，必将飞速发展。分子生物学的奠基人之一，诺贝尔奖获得者沃森宣称：“20世纪是基因的世纪，21世纪是脑的世纪。” 在医学这个大的学科内，神经生物学是一门在各个水平，研究人体神经系统的结构、功能、发生、发育、衰老、遗传等规律，以及疾病状态下神经系统的变化过程和机制的科学。它涉及神经解剖学、神经生理学、发育神经生物学、分子神经生物学、神经药理学、神经内科学、神经外科学、精神病学等等。 神经生物学的内容非常丰富，研究进展很快，作为医学生不仅要全面掌握，还要及时了解新的研究进展。 本门课程是在学习了神经解剖学、神经组织学、发育神经生物学、神经生理学的基本内容之后，继续给学生介绍关于神经生物学更深入、更感兴趣、更新以及更接近临床实际的知识。 授课将不拘泥于教材，有的老师会结合自己的研究领域；有的以课题进展或综述的方式；有的介绍某一领域研究的历史和现状，特别是研究过程中偶然性和必然性的发现； 有的通过介绍实验方法或实验技术的方式；除了重大进展的意义，还会介绍研究中的挑战、困难和艰辛。会介绍不同的观点或学说，少讲定论性的知识。
文章编号:1001-0580(2005)02-0254-03中图分类号:R114文献标识码:A=继续医学教育讲座> 作者简介:顾祖维,男,1935年1月生,上海人,研究员。1954~1960年在苏联列宁格勒公共卫生医学院学习。 1979~1981年在法国进修毒理学。1987年获法国国家毒理学博士学位。1960~1992年在上海医科大学劳卫生教研组任教,曾任教研室主任。1989~1992年应邀赴美国国家职业安全与卫生研究(NI OSH)工作,兼聘为美国国家研究委员会(NR C)高级研究员。1992年10月~1998年底任上海市劳动卫生职业病防治研究所研究员。1999年1月至今任上海市疾病预防控制中心研究员。从事职业医学和遗传及分子毒理学研究。现任中国毒理学会生化与分子毒理学专业委员会委员,国家自然科学基金会同行评议专家。5卫生毒理学杂志65工业卫生与职业病65中华医疗卫生65环境与健康展望6杂志副主编;5中华劳动卫生职业病杂志65中国工业医学杂志65中国公共卫生65环境与职业医学6等杂志编委。 现代毒理学的研究方法进展及其热点 顾祖维 毒理学在20世纪下半叶有了迅猛的发展,目前已形成了诸多的毒理学分支。按研究的对象或物质可分为金属毒理学、农药毒理学等。随着生产和科学技术的发展,肯定还会不断出现新的分支112。本文对现代毒理学的研究方法进展及其热点作一介绍。 1毒理学研究方法和技术发展 毒理学研究所用的方法和技术决定于要解决的问题。毒理学随科学发展,尤其是生物学和医学的发展也随之发展。毒理学发展的历史证明,引进新的概念、新的理论、新的方法和技术,会导致新的边缘学科的形成,出现毒理学新的分支。分子毒理学的形成是一个明显的见证。在毒理学研究中只要主动引进一种新的方法或技术,就有可能开创一个新的领域,获得一批创新和领先的科研成果。例如生物芯片包括基因芯片、蛋白质芯片的应用,将取代一些耗时的DN A印迹法(Souther n blot)、蛋白质印迹法(Western blot)、R NA印迹法(No rthern blot)和点印迹法(dot blot)。毒理学研究涉及受试化学物及它们的代谢产物的定性和定量问题,需要应用分析化学的方法。色谱)质谱联用的方法已普及。 在整体动物实验中常用组织病理学检查以观察全身器官和组织病理学改变,有利于找到靶器官,对进一步的研究可提供有价值的线索。毒理病理学方法包括光镜和电镜的检查、酶组织化学及免疫组织化学,可用于揭示病变的性质和定位。近年来,也用于研究基因包括癌基因和抑癌基因的表达。经典的病理学检查往往是定性或半定量的,现今结合图像分析,可将图像的改变转化为数据,做到定量的研究。计算机体层摄影(CT)、磁共振成像(M RI)和超声检查可提供形态和功能改变的信息。 实质脏器功能主要应用血液和尿生化指标改变,多功能生化检测仪,在一次进样后可同时检测近百种指标,血液和尿液酶谱分析也常用。对脑的研究常用电生理方法,经典的有脑电图,进一步可用微电极观察特定脑区的电活动。化学物对海马回的作用揭示了大脑学习与记忆的功能,研究毒物对基底节的作用有助于了解Par kinson.s病。大脑诱发电位技术可客观地检查感觉神经系统通路的结构和功能。还常用神经递质及其代谢产物的分析12~62。我国神经行为方法在研究职业性毒物方面已广泛应用。 2当今毒理学研究的热点211一系列/组学0的形成当今毒理学面临前所未有的良好机遇和快速发展。近年来,生命科学在新理论和新技术上有了突飞猛进的发展,一系列/组学0(omics)应运而生,如基因组学(genomics)、蛋白质组学(proteomics)、细胞组学(ce-l lomics或cytomics),等新学科不断涌现,使人们对基因和基因组的认识,对生命本质的认识和认识生命、健康的手段取得了重要的进展。其中某些学科已与毒理学产生交叉融合形成了新分支。如基因组学v毒物基因组学和环境基因组学(tox-i cog enomics or environmental genomics),蛋白质组学v毒物蛋白质组学(tox icoproteomics),代谢组学(metabonomics)v毒物代谢组学(toxicometabonmics),生物信息学(bioinformatics)或芯片生物学(in silico biolog y)v芯片毒理学(in silico toxicolo-gy)等,这此交叉分支学科已成为当前毒理学中最活跃的研究领域172。 近年来,新技术、新方法不断涌现,如包括各种生物芯片转基因和基因删除(gene knockout)技术、报告基因技术、干细胞技术、基因或蛋白质差异表达检测技术、实时定量PCR(r e-a-l time and quantitative PCR)技术、蛋白质组技术平台、代谢组技术平台、发光技术、荧光/比色、干细胞培养技术等。人体和其他生物的基因组计划、环境基因组计划、细胞凋亡和细胞胀亡(o ncosis)等细胞死亡模式、细胞信号转导通路、细胞周期调控和细胞分化机制等的研究进展,为毒理学的发展提供了理论指导。由于物种间基因的同源性,鼠的基因仅比人少300条,约1%的差异,这为从基因水平上研究毒作用的种属差异提供了可能;生物芯片技术可用于筛选毒性相关基因、揭示毒作用的基因表达谱、快速筛选毒物、筛选和检测基因多态性、检测基因突变、进行安全性评价等,从而为解决化学物的联合作用、高通量的筛选化学物、研究毒作用机制等问题18~102。我国近来报道应用基因芯片技术探讨小鼠胚胎心脏发育过程中的差异基因,结果表明,在8404个靶基因中,143个基因差异表达,其中上调基因52个,下调基因91个,分别是细胞分裂、凋亡、信号传导、基因蛋白质表达调控及某些功能尚不清楚的基因1112。 21111代谢组学代谢组学(mteabonomics)是研究机体内代谢网络系统的科学,揭示机体在正常和病理状态下代谢的全貌1122。代谢组学的技术是一种检测整个机体的代谢动力学变化的方法。这种检测仅需几滴血液,利用高频无线电波检测血液中分子磁性,通过高级计算机程序分析,检测血液、血浆和尿液,标本无须特殊的前期处理。此检测也可以有效地 作者单位:上海市疾病预防控制中心,200336
新药毒理学研究现状和展望 吴远洪 随着医药科技的不断进步发展，人类开发药物的技术越来越成熟，研发新型药物的周期也越来越短，特别是加上巨大的医药市场利润的诱惑，让众多药物研发企业都在日夜不停地开发新药物。虽然研发一种新型药物仍然具有较高的门槛，但是每年上市的新药也并不少，而且很多都是针对现在重大疾病的药物（见表一），然而，“是药三分毒”，药物的上市虽然解决了很多人类疾病，但也同样带来了一系列的不安全因素，近年来，由药物导致事故的报道已是屡见不鲜，每年因为出现重大不良反应或者毒副作用而撤出市面的药物也不在少数，从80年代起，撤药事件就有17起（见表二），因此而造成的经济损失，包括企业经济和社会经济基本上都是天文数字，更重要的是其直接造成的生命和健康的代价更是无可估量。 药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量情况下出现的用药目的无关或意外的有害反应[6]。毒理学是研究毒物与机体交互作用的一门学科，已经为人类提供了重要的以剂量-效应关系为中心的数据资料，为化学物毒性评价和人类危险度量化评估提供了基本数据[7]。所以，毒理学是一种预测临床药物毒性，药物安全性评价的重要手段，为药物上市前做好良好的铺垫，也为以后避免造成不必要的经济浪费提供一个决策点。因此，建立准确性高、可靠的药物毒性研究机制是新药研发过程中迫切希望解决的问题。本文就为毒理学在新药研发的应用做出以下综述。 表一、2008-2009年中国上市新药分类统计
一、 毒理学在药物研发的必要性 众所周知，新药研发是一个长周期、高风险、高投入和高产出的工作和过程。其中在整个药物研发过程，临床前毒理学具有非常重要的参考价值和决策价值，其必要性不仅仅体现在经济效价上，也体现在社会价值上。 1.1 毒理学的经济效价 通常情况下，新药从发现到正式上市需要10年左右的时间，2010年一种新药从研发到进入Ⅲ期临床试验所需的费用增加到19亿[1]。所以研发一种药物是建立在庞大的资金链和漫长的研发周期基础上的，其中所付出的人力物力更是乃以计数，然而就算有多艰难研究出来的药物，因为一个不良反应也照样可以彻底毁掉这个药物，甚至是整个企业。往往一个药物的不良反应不仅仅给人们的生命健康带来强烈的冲击，就连企业本身也难脱劫难，就算是基础坚固的百年商业帝国也一样被摧毁殆尽，这在医药历史上已不是鲜为人知的事。因此，如果因为药物不良反应而撤出市场的话，其浪费的资源和付出的代价是相当惊人的。 新药研发经济学研究表明，新药临床试验成功率从20%提高到33%， 可节表二、历史上FDA 的撤药事件
（生物科技行业）神经生物学综述(原创)湘雅医学院
神经干细胞定向诱导分化研究进展 以及其在帕金森病治疗中的临床应用【摘要】神经干细胞有自我复制及多向分化潜能，在遗传物质控制及多种外来信号的调控下体外培养易获得细胞形态结构及功能成熟的多巴胺能神经元，成为近几年来兴起并得到快速发展的干细胞移植治疗帕金森病的理想种子细胞。在对帕金森病的神经干细胞移植治疗中，移植干细胞的数量及定向想向多巴胺能神经元分化的比率是必须解决的问题，因而有效的神经干细胞体外增殖与多巴胺能神经元的大量定向诱导分化是解决问题的关键所在。【1】目前神经干细胞定向诱导还处于实验室阶段，但是笔者相信伴随分子生物学技术的应用和发展，以及对NSCs分化本质的不断认识，NSCs定向分化为DA能神经元的基因调控机制研究将会得到进一步深入。认为在不久的将来，随着这些机制的逐渐被阐明，就可能通过人为地控制NSCs分化的各种因素将其高效、定向诱导分化为DA能神经元，最终达到有效缓解甚至彻底治疗PD的目的。 一、对神经干细胞定向分化在帕金森病治疗中作用的发现 与肯定 神经干细胞通过培养增殖，在细胞内外信号调控诱导下可以定向分化为多巴胺能神经元，产生大量有中枢功能的神经元，可以补充或替代患者受损神经元，减轻因多巴胺神经元损伤带来学习、记忆、精神方面的异常。张力等【2】在人胚神经干细胞及骨髓基质细胞移植治
疗帕金森病恒河猴模型的实验研究中发现中脑神经干细胞由于其本身所具有的域特异性生物学特征较其他来源的神经干细胞更易向DA 能神经元分化。中脑神经干细胞可能成为移植帕金森病恒河猴模型最合适的移植供体。他们初步肯定了神经干细胞的治疗作用，还认为中脑干细胞为合适移植供体。陈东【3】在实验中发现以机械分离法获得的NSCs在无血清培养基培养后，能够不断增殖且保持NSCs的生物学特性。将其定位移植到PD模型大鼠纹状体内，可明显改善后者的行为。移植细胞能在PD模型大鼠纹状体的存活、迁移，并分化为多巴胺神经元以替代损伤的该种神经元而达到治疗PD的目的。本研究结果为帕金森病等神经退行性疾病的临床治疗提供实验依据。 二、可以定向诱导神经干细胞分化的因素的研究进展 神经干细胞的分化主要由两个方面进行调控：一是干细胞的遗传基因，二是干细胞所处的外部培养微环境。目前对于干细胞分化的研究除了其自身基因的调控外，多侧重于外来信号的调控。早在2003年，有论文关于PDGF和AⅡ渔新生大鼠海马EGF反应性神经干细胞定向诱导为神经元的影响【4】实验的出结论：体外PDGF促进新生大鼠海马EGF反应性神经干细胞分化并诱导神经元生成，促进神经元存活，ATRA也诱导EGF反应性神经于细胞向神经元分化，作用较PDGF作用弱，两种因子有协同效应。提出诱导神经干细胞定向分化时多种因子同时协同起作用，后来的很多文章及实验也阐明，光依靠如神经营养因子等单独作用，诱导的效果较差，且诱导细胞达预期目的的比例较