【摘要】为了解青蒿素类药物的药理和毒理学研究进展，笔者查阅有关文献 ,综述了青蒿素类药物的药理与毒理学研究进展。研究结果表明：药动学研究显示此类药物吸收快、分布广、代谢与排泄快;青蒿素类药物除具有抗疟作用外,还有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗血吸虫及其它寄生虫等作用;无严重的不良反应。
【关键词】青蒿素；药效学；药动学；毒理学
青蒿素是我国药学工作者于1971年从植物黄花蒿atemisia annua l.叶中提取分离得到的一个具有过氧桥的倍半萜内酯，经化学改造可生成多种衍生物，如蒿甲醚、双氢蒿甲醚、青蒿酯钠、青蒿琥酯等均具有高效低毒的抗疟活性，尤其对具有抗氯喹能力的脑疟和急性疟有效，同时，对青蒿素类药物的研究引起了全世界药学工作者的关注，发现了青蒿素类药物许多新的药理活性和一些毒理作用,作者就近年来青蒿素类药物的药理和毒理学方面的研究进展作一综述。
1 青蒿素的药理学研究
1.1 药代动力学中国青蒿素研究小组经大鼠实验证明[1]，大鼠口服青蒿素150mg/kg后，吸收迅速完全，但血药浓度低，维持时间短，显示有首过效应。静脉注射青蒿素混悬水溶液150mg/kg血药时程符合二室模型，t1/2为30min，vd为4.1l/kg,表明青蒿素在体内分布广泛，消除迅速。在人体肌内注射蒿甲醚油剂3.2mg/kg,6.0mg/kg,和10.0mg/kg后，血药浓度达峰时间为4h～6h，平均潴留时间分别为10.2h、15.6h和19.0h，显示经肌内注射后蒿甲醚可在体内存留较长时间[2]，在人体静脉注射青蒿琥酯钠
2.0mg/kg和
3.8mg/kg后，血药时程符合二室模型，t1/2分别为30min和36min～48min.给药后7h内尿中累积排出原型药物仅占给药量的0.1%～6.8%，说明该药在体内的消除方式主要是代谢转化。文献报道[2]青蒿琥酯进入体内后很快就转化成二氢青蒿素。用家免法测定体液中的药物浓度，难以对二氢青蒿素和青蒿琥酯作出区别，所测的浓度很可能是二种物质浓度的总和。
1.2 青蒿素类药物的药效学研究
1.2.1 抗肿瘤作用文献报道[3]青蒿酯钠在体外对小鼠p388细胞、hela细胞、人肝癌smmc-7721细胞、人鼻咽低分化鳞癌cne2、sune-1及体内抑瘤实验对肝癌、网状红细胞肉瘤及裸鼠移植人鼻咽癌等有肿瘤抑制作用。青蒿琥酯对宫颈癌细胞系hela细胞抑制的半抑菌浓度（ic50）在37μg/ml左右，提示青蒿素衍生物有选择性杀伤癌细胞的作用。青蒿琥酯具有放射增敏作用与 miso相比较，10μg/ml青蒿琥酯增敏作用与miso相当，而30μg/ml的青蒿琥酯增敏效果大于miso。氧效应可增加肿瘤细胞对光照的敏感性，放射增敏剂可以增强射线对肿瘤的杀伤能力，尤其有助于解决实体肿瘤中缺乏氧细胞对射线的抗放射性而导致的肿瘤放疗治愈率低的难题，鉴于青蒿琥酯分子中含有过氧桥结构，在与癌细胞接触时可能使氧释放发生了模拟氧作用，从而增加hela细胞对放射敏感性的作用[4]。青蒿琥酯是否能成为新一代的放射增敏剂以及进一步的作用机理尚待深入研究[6]。
1.2.2 抗孕作用文献报道[5～7]二氢青蒿素与青蒿琥酯对金黄地鼠与豚鼠胚胎的影响和同类药物对大、小鼠胚胎的影响，既有区别又有相似。其主要区别是在大鼠和小鼠身上药物的作用以引起胚胎的吸收为主，而在豚鼠身上药物的作用则以引起流产为主。其相似点是当药物剂量偏小时侥幸存活下来的胎儿仍能正常生长，基本未见畸形。二氢青蒿素单次sc给药终止早孕的ed50为6.1mg/kg，而成年雌性地鼠的近似致死量为170mg/kg,，后者为前者的28倍。青蒿琥酯钠分多次sc给药,抗早孕的ed50为4.0mg/kg（4次总量）而对成年雌性地鼠的近似致死量为135mg/kg,后者是前者的34倍。流产后的地鼠可于7～10d内接受交配并怀孕。故该俩药对胚胎的毒性要比母体大得多。又从给药动物的子宫和卵巢的切片上可看到给药后动物宫腔内有坏死的胚胎组织，胚体的坏死较胎盘为早而子宫内膜及肌层未见明显损伤，卵巢中的卵泡完全正常。此项结果表明，二氢青蒿素与青蒿琥酯对胚胎有相当高的选择性毒性，较低剂量即可致胚胎死亡而引起流产，对母体子宫及卵巢影响却不明显。因此，二
氢青蒿素与青蒿琥酯或青蒿素的其他衍生物有被开发成人工流产药物的可能性。因此，怀孕妇女应尽可能避免用此类药物治疗疟疾。
文献报道[6,7]大鼠于妊娠第6天起sc青蒿琥酯40mg/kg,连续给药3d后,于孕第9天时血清孕酮水平显著下降，给药5d后,孕第11天,第13天,第15天下降日益加剧,提示青蒿琥酯终止妊娠机理与降低血清孕酮有关，然而，假孕组给药大鼠血清孕酮含量孕第9天与对照组比无显著下降,孕第11天和第13天显著下降。可见青蒿琥酯使妊娠大鼠血清孕酮下降发生时间先于假孕大鼠。青蒿琥酯通过损伤子宫内膜，影响胎盘分泌孕酮的功能在先，而并不直接影响黄体细胞的分泌功能。组织切片观察发现，给药3d后(孕第9天)宫腔内有出血及炎细胞浸润，给药5d后(第11天)子宫蜕膜高度水肿胎盘发育不良，随之出现胎盘充血淤血，出血坏死和钙盐沉着，同时伴随胚胎结构丧失，坏死脱落。同时离体人蜕膜细胞培养实验也证明青蒿琥酯的活性代谢产物—二氢青蒿素可直接损伤蜕膜细胞，其杀伤作用呈剂量依赖性，ld50为25mg/l。文献报道[12]青蒿琥酯对蜕膜组织有直接损伤作用，在大鼠抗孕期血清肿瘤坏死因子存在上升趋势，在一定程度上也反映了蜕膜在遭受青蒿琥酯作用时的病理反应，青蒿琥酯终止妊娠作用的靶组织可能是子宫蜕膜，胎盘受到损伤及其坏死是抑制胚胎生长的直接原因。
2005年12月张季等：青蒿素类药物的药理和毒理学研究第6期2005年12月河北北方学院学报（医学版）第6期1.2.3 对免疫系统的影响近年来国内外有很多文章报道青蒿素及其衍生物对免疫系统的影响，所得结论并不一致。林培英[8]等用多种动物模型，多项免疫指标，对青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚进行较系统的研究，发现青蒿素、青蒿琥酯对体液免疫有抑制作用，蒿甲醚对体液免疫无此作用；三者对特异性细胞免疫功能有增强作用，对非特异性免疫功能具有抑制作用；青蒿素、青蒿琥酯能增强效应阶段ts细胞的活性，ts细胞是青蒿素，青蒿琥酯是效应靶细胞，但ts细胞不参与蒿甲醚的体液免疫反应，三者均能使补体c3含量增加，使炎症部位pce的合成量减少。此外，青蒿素、青蒿琥酯和蒿甲醚对免疫功能的影响，与剂量及机体所处状态有密切关系。
由于青蒿素及其衍生物对免疫系统的作用,近年来，文献报道[9]该类药在各类皮炎、光敏性皮肤病及自身免疫性疾病的疗效方面进行了一些实验，临床发现青蒿油霜可以治疗局限性神经性皮炎，有效率较肤轻松霜为高，临床用青蒿琥酯治疗四种皮肤病共50例，发现青蒿琥酯对湿疹异位性皮炎、多形性日光疹及植物日光性皮炎均有治愈作用。在用三种青蒿制剂治疗50例盘形红斑狼疮的观察中，总有效率达90%。青蒿素类药物无皮质激素样副作用，因此，可以作为一种新型的免疫调节剂用于临床。
1.2.4 抗血吸虫及其它寄生虫的作用青蒿素类药物是一种具有抗血吸虫作用的新型化合物。其中蒿甲醚和蒿乙醚疗效较好毒性较低，此两药对日本血吸虫第7天的童虫、第35天的成虫减虫作用较大。组织化学研究表明，这些药物能使肝期童虫和成虫体内糖原含量急剧减少，碱性磷酸酯活性减弱，对肝期血吸虫童虫及成虫有明显的杀伤力。吡喹酮虽为目前抗血吸虫成虫及皮肤期童虫的较理想药物。但对肝期童虫则作用较差。为这两种药物合并治疗血吸虫病提供了部分实验依据[10]。
1.2.5 抗心率失常作用
文献报道[11]青蒿素80mg/kg和160mg/kg可明显对抗垂体后叶素降低心律的作用，5s时作用最明显，青蒿素(160mg/kg)使心率由对照组的144min-1延长至196min-1（p<0.01），本实验还发现对照组大鼠给垂体后叶素后，s-t段发生明显抬高和t波高耸。青蒿素中剂量(80mg/kg)和大剂量(160mg/kg)明显对抗垂体后叶素引起的大鼠段和波的变化。5s时s-t段的变化由对照组的0.27mv分别降至0.13mv和0.17mv(p<0.01)。所以青蒿素具有明显地对抗大鼠乌头碱、冠状结扎和电刺激所诱发的心率失常，并能改善大鼠垂体后叶引起的s-t 段变化，对垂体后叶素引起大鼠心率失常变慢也有改善作用，此药毒性低为老药，新用提供
了实验性依据，其临床效果还有待于进一步研究.青蒿素的抗心律失常机制可能和其影响钠通道有关[12]。
1.2.7 抗疟作用青蒿素具有抗疟作用，临床上青蒿素对间日疟，一般恶性疟及抗氯喹地区恶性疟均有效，具有退热快，原虫转阴时间短的特点，尤其适用于抢救凶险性疟疾。抗疟作用是青蒿素类药物最原始的药理作用，所以在此不再赘述。
1.2.8 抗登革热参考文献[6,7]青蒿素不仅对免疫有影响，且具有抗流感病毒作用。根据登革热病毒与流感病毒同属核糖核酸病毒的特点，对门诊确诊为登革热的病人，随机分成青蒿煎剂和吗啉双呱两组同步进行疗效观察，青蒿煎剂组21例，7d内治愈率为100%，吗啉双呱组为68%,平均治愈时间，青蒿煎剂组为5.1d，吗啉双呱组为6.6 d，退热日数和镇痛日数分别为4.4、5.6与2.6、4.7d，因此青蒿煎剂的疗效显著优于吗啉双呱，尤其是对镇痛作用效果显著。
1.2.9 青蒿素在复方中的药理作用在方剂平尔热中有青蒿、白薇、银柴胡等在临床上对小儿外感发热有迅速而稳定的退热作用，实验研究表明平尔热对内生制热原性发热有明显的抑制作用，作用环节通过影响脑脊液camp含量。青蒿素四物汤对胃肠道平滑肌有兴奋作用，在10ml口服剂量下经过20～30min胃电波幅升至最高峰，然后下降到一定高水平并维持相当长的时间。实验结果显示胃电波除用于临床诊断外，作为中医中药的临床疗效及实验研究的观察指标是可行的，而且是稳定可靠的。
·新药发现与研究实例简析· 新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。 40多年前我国发现了青蒿素, 继之发明了青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等药物, 对全球范围的疟疾治疗, 是一个划时代的变革与贡献, 挽救了数以百万计患者的生命与健康。在特殊的历史时期以举国体制研制新药, 决定了研发模式难以复制。研究者在大海捞针式的筛选试验中, 屠呦呦等从传统医药典籍中受到启发, 首先发现分离出青蒿素并确定了它的抗疟活性, 功不可没, 开创了青蒿素药物治疗的新领域, 因而她获得2015年诺贝尔医学或生理学奖, 当之无愧。接续的研究与开发, 在结构确证、化学合成、结构优化、工艺研究和临床研究等各个环节, 我国科学家同样做出了卓越贡献, 成就了由青蒿素演化成临床新药—青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚, 并在全球范围应用, 在抗疟药物中占据着中心地位。本文拟从化学和药物化学视角, 阐述从青蒿到发现青蒿素, 从青蒿素的发现到发明蒿甲醚和青蒿琥酯等药物的简要历程。(编者按) DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-1036 青蒿素类抗疟药的研制 郭宗儒 (中国医学科学院药物研究所, 北京 100050) 1青蒿素的研究背景 1.1 举国体制研究抗疟药物 20世纪60年代美国发动侵略越南战争, 当地疟疾肆虐, 疟原虫对已有药物产生耐药, 使战斗力严重减弱。应越南要求中国提供有效抗疟药物, 我国政府决定全国范围研究新型抗疟药, 遂于1967年5月23日成立了研究协作组, 简称“523任务”, 涵盖60多个研究单位, 500多位研究人员。在由启动研究到临床实验和应用的整个研发过程, 统一由“523任务”调度, 并非固定在一个研究单位中(张文虎. 创新中的社会关系: 围绕青蒿素的几个争论. 自然辩证法通讯. 2009, 31: 32?39)。 1.2从中药和民间药寻找药物或先导物 在“523任务”的诸多研究项目中, 有一个课题是“民间防治疟疾有效药物疗法的重点调查研究”, 这个研究小组获得了许多苗头, 例如从植物鹰爪分离出有效抗疟单体鹰爪甲素, 从陵水暗罗中分离出暗罗素的金属化合物,对常山乙碱的结构改造,以及青蒿素等。 1.3 青蒿和青蒿素的发现 1969年中国中医研究院中药研究所加入“中医中药专业组”。组长屠呦呦和组员余亚纲等从中医药古籍中搜集并筛选中草药单、复方数百种中, 余亚刚和顾国明发现青蒿呈现高频率(唐宋元明的医籍、本草和民间都曾提到有治疟作用)。通过广泛实验筛选, 聚焦到青蒿的乙醇提取物, 对疟原虫抑制率达到60%～80%, 虽然活性重复性差, 但为后来研究提供了有价值的参考(李国桥等. 青蒿素类抗疟药. 北京: 科学出版社, 2015: 3)。 屠呦呦从东晋葛洪《肘后备急方》阐述青蒿的用法得到了启发, “青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”, 冷榨服用“绞汁”, 悟出可能不宜高温加热的道理, 并考虑到有效成分可能在亲脂部分, 遂改用乙醚提取, 于1971年10月在去除了酸性成分的中性提取物中, 分离得到的白色固体对鼠疟原虫的抑制率达100%。由绞汁联想低温提取, 但由水浸的冷榨液(通常含有水溶性成分) 怎样推论是脂溶性成分, 文献中无从考证。不过选择乙醚为萃取剂, 无疑是发现青蒿素、开辟青蒿素类药物治疗的关键一步。 用乙醚从黄花蒿分离出的倍半萜化合物除青蒿素(1, artemisinin) 外, 还鉴定了其他成分, 有青蒿
青蒿素的合成与研究进展 摘要：青蒿素是目前世界上最有效的治疗疟疾的药物之一，存在活性好、毒副作用小、市场需求大、来源窄等特点。目前，青蒿素的获取途径主要有直接从青蒿中提取、化学合成和生物合成。本综述将针对近年来青蒿素的发展特点及合成方法进行论述。 关键词：青蒿素；合成方法；研究进展 青蒿素是中国学者在20世纪70年代初从中药黄花蒿( Artem isia annua L1 )中分离得到的抗疟有效单体化合物,是目前世界上最有效的治疗脑型疟疾和抗氯喹恶性疟疾的药物, 对恶性疟、间日疟都有效, 可用于凶险型疟疾的抢救和抗氯喹病例的治疗。青蒿素还具有抑制淋巴细胞的增殖和细胞毒性的用1；具有影响人体白血病U937细胞的凋亡及分化的作用2；还具有部分逆转MCF-7/ARD细胞耐药性作用3；还具有抑制人胃癌裸鼠移植瘤的生长的作用4；还具有一定的抗肿瘤作用5等。除此之外，青蒿素及其衍生物还具有生物抗炎免疫作用、生物抗肿瘤作用、抑制神经母细胞瘤细胞增殖的作用等。世界卫生组织确定为治疗疟疾的首选药物, 具有快速、高效、和低毒副作用的特征。6。因在发现青蒿素过程中的杰出贡献，屠呦呦先后被授予2011年度拉斯克临床
医学研究奖和2015年诺贝尔医学奖。 1 青蒿素的理化性质及来源 青蒿素的分子式为C15H22O5, 相对分子质量为282. 33。是一种含有过氧桥结构的新型倍半萜内酯，有一个包括过氧化物在内的1，2，4-三烷结构单元，它的分子中还包括7个手性中心，合成难度很大。中国科学院有机所经过研究，解决了架设过氧桥难题，在1983年完成了青蒿素的全合成。青蒿素也有一些缺点, 如在水和油中的溶解度比较小, 不能制成针剂使用等。 2 青蒿中提取青蒿素 青蒿素是从菊科植物黄花蒿中提取出来的含有过氧桥的倍半萜内酯类化合物，在治疗疟疾方面具有起效快、疗效好、使用安全等特点。目前主要的提取方法有溶剂提取法、超临界提取法、超声波萃取法、微波萃取法、其他萃取法等。2.1有机溶剂萃取青蒿素 水蒸气蒸馏(steam distillation，SD)法由于其具有设备简单，操作安全，不污染环境，成本低，避免了提取过程中有机溶剂残留对油质造成影响等特点，是有效提取中药挥发油的重要方法。有机溶剂提取法是目前青蒿中许多有效成分的提取目前仍然常用的方法，常用的溶剂有醇类(甲醇、乙醇
医学中药药理与毒理练习题与答案解释（一） 可编辑 一、A 1、补虚药的主要药效物质基础是 A、有机酸 B、多糖 C、无机盐 D、挥发油 E、生物碱 2、刺激性泻下的药物是 A、大黄 B、芒硝 C、生当归 D、火麻仁 E、桃仁 3、祛风湿药的代表药理作用是 A、调节胃肠运动 B、发汗 C、降压 D、利尿 E、抗炎镇痛 4、青蒿素抗疟原虫作用发生在 A、红细胞前期 B、红细胞内期 C、疟原虫配子体 D、红细胞外期 E、以上均不是 5、化痰止咳平喘药的主要药效物质基础有 A、水蛭素 B、皂苷 C、银杏内酯 D、乌头碱 E、对羟福林 6、活血化瘀药不包括 A、活血调经药 B、破血消癥药 C、活血止痛药
D、凉血止血药 E、活血疗伤药 7、温里药对心血管系统的影响不包括 A、强心 B、抗休克 C、扩张血管 D、增加血管壁通透性 E、抗心律失常 8、清热药的主要药效物质基础不包括 A、黄芩素 B、穿心莲内酯 C、青蒿素 D、桂皮油 E、绿原酸 9、停药后，血药浓度已在阈浓度以下，但药理效应还持续表现，称为 A、依赖性 B、副作用 C、后遗效应 D、变态反应 E、毒性反应 10、与遗传因素异常相关的不良反应是 A、急性毒性反应 B、副作用 C、特异质反应 D、后遗效应 E、变态反应 11、毒性反应以损害机体肝肾功能及内分泌系统功能为常见的不良反应是 A、慢性毒性反应 B、变态反应 C、副作用 D、特殊毒性反应 E、急性毒性反应 12、与剂量无关的不良反应是 A、后遗效应 B、变态反应 C、副作用 D、特殊毒性反应 E、急性毒性反应
13、长期摄入，可引起卟啉代谢紊乱，阻碍血红蛋白合成，并直接破坏红细胞的重金属是 A、铁 B、铜 C、铅 D、汞 E、砷 14、服用马桑所表现出的消化道与中枢神经系统毒性，主要毒性物质基础是 A、黄酮苷 B、生物碱 C、马桑内酯 D、强心苷 E、氰苷 15、毒蛋白类成分主要存在于哪类药材中 A、根类 B、茎木类 C、花类 D、叶类 E、种子类 16、含苷类中药中毒的原因是 A、直接刺激肾间质成纤维细胞或激活肾小管上皮细胞 B、抑制心肌细胞膜上的Na+,K+-ATP酶酶，使心肌细胞内失K+而造成 C、对迷走神经有强烈的兴奋作用和直接作用于心室肌产生异位节律及形成折返激动而造成 D、兴奋中枢神经系统，增强脊髓反射，产生惊厥 E、与含巯基的酶结合，从而抑制酶的活性 17、具有肾毒性和致癌性的物质是 A、马兜铃酸 B、酒石酸 C、枸橼酸 D、绿原酸 E、乌头碱 18、含番木鳖碱的马钱子正常剂量下对中枢神经具有 A、抑制作用 B、无作用 C、兴奋作用 D、既有兴奋作用又有抑制作用 E、以上均不正确 19、乌头碱中毒的常见症状不包括 A、呕吐 B、恶心
青蒿素综述 刘兵情 (井冈山大学11级药本（1）班学号：111116023) 摘要：青蒿素类抗疟药物的发现是全球抗疟药物发展史上继奎宁之后的又一里程碑[1], 是目前治疗疟疾的特效药.本文简要介绍青蒿素的发现过程、药源、生物合成、应用前景和青蒿素及其衍生物药理活性，重点在于介绍青蒿素生物合成过程。 关键词：青蒿素发现过程药源生物合成药理活性前景 引言：青蒿素是在科研计划组织下,全国多部门、多学科专家尽心协作、相互 配合取得的重大成果,是继承发扬我国传统医药宝库的成功范例[2]。青蒿素主要有抗疟、抗孕、抗纤维化、抗吸血虫等药理作用[3]。青蒿素生物合成三个阶段分为从乙酰辅酶A 到法呢基焦磷酸的“上游”途径、从法呢基焦磷酸到双氢青蒿酸的“中游”途径和从双氢青蒿酸到青蒿素的“下游”途径，其中上游途径青蒿及其他高等植物与酵母等真核微生物完全相同，因而只需在酵母中额外增加一个青蒿素合成代谢支路, 就能让酵母全合成青蒿素。而中游的酶促反应在酵母中已经完全建立，下游途径的反应条件在酵母中则未建立[4]。而且青蒿素及其衍生物在抗肿瘤和葡萄膜炎免疫治疗上也具有应用前景 。 一．青蒿素药物来源 1967 年北京《5·23 抗疟计划》付诸实施, 1969 年1 月北京中医研究院加入 5·23 计划,任命屠呦呦为科研组组长, 在全国多个研究单位协作下, 组织植物化学与药理学等专业200 多人参加, 并与中医药工作者密切合作[5].从追索我国历代抗疟方剂入手, 科研组调查了 2 000 种中草药制剂, 从中选出可能具抗疟活性的达640 种. 余亚纲梳理开列了有808 个中药的单子，其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等[6]共用约200种国产草药制成380 多种抽提物, 再筛查它们对小鼠疟疾模型的疗效,但实验不易获得明显结果[7]军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方,青蒿提取物的抑制率虽达60%~80%, 而效力不够稳定[6]继后, 研究组经余亚纲和顾国明复筛, 肯定了青蒿的抗疟作用[8]他们也研究了中药常山,其抗疟作用虽强, 但呕吐的副作用亦强而妨碍推广应用. 转折点出现在黄花蒿的抽提物. 传统中药青蒿包括两个品种: 学名黄花蒿(Artemisia an-nua L.)的抽提物能对小鼠疟原虫的生长显示良好的抑制作用；而学名青蒿(Artemisia apiaceaHance)则无任何抗疟作用[7][9]，继后的实验中, 上述结果未能重复, 这同中医文献的记载相矛盾. 为解开此疑惑, 再深入查阅古代医学文献, 最后在晋朝葛洪著《肘后备急方》中找到“青蒿一握, 以水二升渍, 绞取汁, 尽服之”的抗疟记录. 惯常煎熬中药的高温抽提法已破坏了抗疟的活性组分；温度高于60 ℃将使青蒿素完全分解. 在较低温度下进行青蒿抽提后, 获得了很满意的效果[7][9][10]
青蒿素体内药物代谢研究进展 廖文 (成都中医药大学成都 611137) 摘要：青蒿素是从植物青蒿中提取的一种具有抗疟作用的活性成分。近些年研究发现青蒿素不仅可以抗寄生虫，包括疟原虫、血吸虫，而且具有显著的抗炎、调节免疫和抗肿瘤等多方面的作用。本文主要介绍青蒿素抗疟作用的代谢机制，并对青蒿素的其他作用以及发展前景进行简要论述。 关键词：青蒿素；抗疟；代谢；其他作用；前景 Artemisinin in vivo drug metabolism research LIAO Wen (Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137) Abstract：Artemisinin is extracted from the plant Artemisia annua with a role of the active ingredient anti-malarial. artemisinin recent study found that not only anti-parasites, including Plasmodium, Schistosoma, and has significant anti-inflammatory, immune regulation and anti-tumor effect, and many other. This paper describes the role of artemisinin-based antimalarial mechanisms of metabolism and the role of artemisinin as well as other future development brief. K ey words：artemisinin; malaria; metabolism; other role; prospects 青蒿素(artemisinin，QHS，结构式见图1)是我国 科研工作者于1972年首次从中草药青蒿中分离得到的 含过氧桥的新型倍半萜内酯。青蒿素结构独特、高效低 毒，具有清热解毒，抗肿瘤、抗菌、抗疟，增强免疫等 药理作用，对脑型疟、恶性疟等有特效，是我国唯一获 得国际认可的抗疟新药，已成为世界卫生组织推荐的治 疗疟疾的理想药物。我国青蒿资源十分丰富，目前其主 要产业资源也在我国。 （一）青蒿素的抗疟代谢作用 青蒿素类抗疟药临床应用以联合用药为主．从青蒿素的药理作用来看，它首先是被用于治疗疟疾，而且效果比以往的药物要好，因此主要用于该疾病的治疗。
《青蒿素，人类征服疾病的一小步》教学方案教学目标 1.引导学生在通读全文的基础上，理清文章的思路。 2.引导学生研读课文，按要求提取相关信息。 3.深入挖掘，体会并学习科学家们严谨求实的科学态度和勇于探索的科学精神。 教学重点 引导学生研读课文，按要求提取相关信息。 教学难点 深入挖掘，体会并学习科学家们严谨求实的科学态度和勇于探索的科学精神。 教学过程 一、导入 你知道吗？在治疗2020年爆发于中国武汉的“新冠”疫情的过程中，中医发挥了不可替代的巨大作用。中医是中国的国粹，也是世界医学宝库中的瑰宝。许多优秀的中医人才正在尽自己的努力继承、发展并充分利用中国传统医学这个瑰宝为全人类带来健康。大家知道，2015年的诺贝尔生理学或医学奖，颁给了一个中国本土从事中医药研究的科学家，她的名字叫做——屠呦呦。 二、作者简介 屠呦呦，女，药学家，中国中医科学院终身研究员兼首席研究员，国家最高科学技术奖获得者，诺贝尔生理学或医学奖获得者。于1930 年生于浙江宁波，其名字取自《诗经·小雅》中的诗句：“呦呦鹿鸣，食野之苹。”1951入北京大学医学院药学系学习，毕业后一直在中国中医研究院工作。屠呦呦多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是开创性地从中草药中分离出青蒿素应用于疟疾治疗。2015年，屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖。她是首个获得诺贝尔科学奖项的中国科学家。2017年，屠呦呦获得2016年度国家最高科学技术奖。2018年，党中央、国务院授予屠呦呦“改革先锋”称号，颁授“改革先锋”奖章。 三、写作背景 师：大家课前都已经预习过了，谁能起来说说，屠呦呦是在什么时候什么情况下写的这
执业药师中药学202X考点：中药药理与毒理执业药师栏目精心整理推荐“执业药师中药学202X考点：中药药理与毒理”，希望对广大读者有所帮助。更多相关资讯，请继续关注本网。 第七章中药药理与毒理 一、药理 (一)中药药性的现代研究 四气、归经研究角度，五味与成分功效的关系 四气寒凉药一一中枢抑制 温热药—一中枢兴奋 归经:“肝主筋”，“诸风掉眩，皆属于肝”;抗惊厥作用的中药均入肝经。大肠为传导之腑;泻下作用中药入大 肠经。肝藏血;止血作用的中药入肝经。“肺主呼吸”、“肺为贮痰之器”。止咳作用的、祛痰作用的、平喘作 用的入肺经。肾主生殖：壮阳中药全部入肾经。当归对血液循环系统、子宫平滑肌、机体免疫功能。入心、肝、 脾经的关系密切 五味与成分功效的关系 (二)影响中药药理作用的因素 药物因素(炮制最重要)、机体因素 炮制影响中药 1.减毒：乌头、附子 2.增效：杜仲、三七、大黄 3.保持药效：芥子的杀酶保苷 (二)影响中药药理作用的机体因素
1.生理因素：体质、年龄、性别、遗传、种族肠道菌群、代谢酶; 2.心理因素：情绪; 3.病理状态：营养 不良 (三)中药药理作用的特点 四性：中药药理作用的特点：四性 ①功效的一致性与差异性 一致性：解表药解热抗炎、抗病原微生物 祛风湿药的抗炎、镇痛 活血化瘀药具有改善血液流变学 差异性：葛根抗心肌缺血、黄连抗心律失常 五味子的保肝、枳实升压抗休克 ②多样性 人参增强免疫功能、改善学习记忆能力、强心、延缓衰老增强肾上腺皮质功能、促进核酸及蛋白质合成 三七能止血和抗血栓、抗脑缺血和心肌缺血、降血压抗心律失常、增强免疫功能、调节代谢等多种作用 茯苓拮抗醛固酮活性，发挥利尿作用;茯苓多糖体及茯苓素均有抗肿瘤作用 ③双向性 人参——中枢作用;血糖 麝香——中枢 甘草——免疫功能 枳实、厚朴——痉挛状态的胃肠平滑肌 当归——子宫平滑肌
青蒿素的药理学研究 张红蕊 河南省邓州市中医院药剂科474150 【摘要】：青蒿为菊科植物黄花蒿(artemisia annua L)的干燥地上部分, 青蒿素由植物黄花蒿中提取，活性较强，由于其良好的解热作用，目前在临床上广泛用于治疗疟疾。近些年研究发现青蒿素不仅可以用于疟原虫、血吸虫等寄生虫的治疗，并且在其他方面（如抗炎、增强免疫）具有较强的药物作用。本文在介绍青蒿素抗疟疾作用、应用和作用机制的基础上，也对近年来青蒿素类药物的其它主要生物学作用研究的现状进行综述，尚有多方面的药理作用和临床应用。 【关键词】：青蒿素化学性质药理作用衍生物 青蒿素的化学性质：青蒿素是一种具有过氧基的新型倍半萜类化合物。具有过氧键和δ—内酯环,它的分子中包括7个手性中心。其结构的分子式为C15H22O5,分子量为282.34,化学名称为(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12Ar)—八氢—3,6,9—三甲基—3,12—桥氧—12H—吡喃〔4,3—J〕—1,2—苯并二塞平—10(3H)—酮。 青蒿素的物理性质：青蒿素为无色针状结晶,熔点约为156℃,水溶性较差，近乎不溶于水。易溶于苯、氯仿、丙酮,可溶于酒精、乙醚,微溶于冷石油醚。由于其组成中含过氧基团，较为特殊，故受热受潮后易分解。与还原性物质反应较活泼。 【青蒿素的药理学研究】 1. 抗疟疾作用青蒿素是药效较强的抗疟药物，具有作用效果显著、作用速度较快、毒副作用较低等特点。其衍生物蒿甲醚、青蒿酯钠与其作用类似，对鼠疟、猴疟和人疟均有明显的抑制作用。微生物学试验显示，青蒿素仅对疟原虫红细胞内期具有直接的杀灭作用，对红细胞前期和外期无明显影响。其作用机理主要是通过破坏疟原虫的膜结构而抑制其生长繁殖，即影响表膜、食物泡膜、线粒体膜的正常功能，破坏核膜、内质网膜的结构，使其功能异常。且其对遗传物质的复制，转录，翻译有一定影响。研究表明，青蒿素独有的过氧基是抗疟的必要基团 2.抗孕作用 实验显示，青蒿琥酯及双氢青蒿素对小鼠及兔有抗孕作用，青蒿琥酯连续使用可使处于妊娠状态的小鼠血清孕酮含量降低，并通过损伤母体的蜕膜和胎盘而破坏发育中的胚胎，使妊娠中止；人类细胞试验说明青蒿素对体外培养的人蜕膜细胞亦有直接杀伤作用。青蒿素类药对胚胎具有较高的选择作用，较低剂量即可使胚胎死亡而致母体流产，对母体的健康状况一般无影响。 3抗肿瘤作用 青蒿琥酯对小鼠肝癌、肉瘤S180有明显抑制作用，青蒿酸和青蒿B衍生物对小鼠白血病、人肝癌细胞SMMC-7721有明显的杀伤作用，对人胃癌细胞SGC-7901克隆形成有非常明显的抑制作用。 4抗炎作用青蒿煎服剂具有较强的抑菌作用，对表皮葡萄球菌、卡他球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌作用明显，对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌、结核杆菌等也有一定的抑制作用．青蒿所提炼出的挥发油对绝大多数皮肤癣菌有抑菌（0. 25%）和杀菌（1%）作用．青蒿酯钠对金黄色葡萄球菌、福氏痢疾杆菌、大肠杆菌、卡他球菌，甲型和乙型副伤寒杆菌等均有一定程度的抗菌作用；对铁锈色小孢子癣菌、絮状表皮癣菌也有抑制作用．青蒿中的谷甾醇和豆甾醇有抗病毒作用．青蒿素有抗流感病毒的作用．醇提取物在试管内对钩端螺旋体的抗菌浓度为7.8mg/ml,效力与连翘、黄柏、蚤休相似，而弱于黄连、荔枝草、黄芩与金银花。 5 抗寄生虫青蒿素及其衍生物蒿甲醚和青蒿琥酯可用于治疗血吸虫病。青蒿素类药物抗血吸虫有下列特点：（1）对不同种类的血吸虫均有杀伤作用，但作用效果有强有弱，对于日本血吸虫，于感染后1-2周时用药效果好，而对于曼氏血吸虫需要持续规律坚持用药2-3周才能获得最好疗效；（2）对血吸虫的幼虫作用显著，杀伤率最高可达70%以上，但对成虫的作用不到40%，故适于早期；（3）对实验用血吸虫模型具有很强的治疗作用，临床试验疗效确切、更安全，对不同发育阶段的虫体包括成虫和幼虫均有显著作用。实验显示，蒿甲醚对虫体的能源物质，储能物质以及ATP酶都具有明显抑制作用，能抑制能量转化，物质合成过程中的多种酶活性。（4）青蒿素对虫体及虫卵所造成的损伤具有修复作用； 6 抗心率失常作用青蒿素可显著对抗垂体后叶素减缓心律的作用，使用后5s时作用最明显，青蒿素(160mg/kg)使心率由对照组的144min-1延长至196min-1（P<0.01）。对照组大鼠给垂体后叶素后，心电图S-T段显示发生明显
青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好 抗药性最低 Newly compiled on November 23, 2020
广西青蒿（黄花蒿）产业发展规划 广西壮族自治区农业厅 二○○年五月
目录
青蒿主要药用成分青蒿素的衍生物是目前疗效最好、抗药性最低、应用前景最好的抗疟药物，而且青蒿素在深度开发方面也有很好的市场前景。广西是全国2个青蒿素产品主要产地之一，随着全球市场对青蒿素的需求量不断扩大，青蒿产业面临良好的发展机遇。抓住机遇，加大工作力度，把广西壮族自治区建设成为青蒿生产基地的意义非常重大。按照自治区主要领导同志提出的“把广西建设成为青蒿生产基地”指示，充分发挥广西壮族自治区优势和特色，把握机遇，加快发展，培植国民经济新的增长点，探索中草药现代化产业开发新途径，制订本规划。 一、青蒿产业的现状及发展前景 （一）WHO改变用药配方，青蒿素需求强劲 据世界卫生组织（WHO）统计报告，全世界每年急性疟疾患者达3亿人，每年死于该病的人数约200-300万，90%的死亡病人发生在非洲，其中5岁以下儿童超过90%。曾是抗疟疾特效药的奎宁，长期使用后会产生广泛抗药性。而青蒿素类药物经多方试验，证明其在抗氯喹原虫耐药株恶性疟等方面有特殊疗效，1990年在越南疟疾患区使用，治愈率达97%，受到患区当地政府和患者的普遍欢迎。 2001年12月中旬， WHO的一份公报指出“治疗疟疾的最大希望来自中国”，肯定青蒿类药物为治疗疟疾的“首选药物”。2004年2月，WHO确定将青蒿琥酯、蒿
甲醚等青蒿素类药物作为全球新一代抗疟药，同时针对青蒿类药物半衰期短，治疗期较长（7天），价格较高的问题，推荐治疗期较短（3天）、相对便宜的以青蒿类药物为基础的联合用药（简称ACTs疗法），逐步取代传统的治疗疟疾方案。目前全球已有40个国家选择了ACT作为官方治疗疟疾用药，其中有36个国家用其作为一线治疗药物，4个国家作为二线药物，其它还有14个以上国家最近正考虑改换成ACT药物。据WHO统计，2003年全球抗疟药销售额约15亿美元，青蒿类药物销售额约为其1%，青蒿类药物市场空间巨大，发展前景看好。 2004年11月16日，由联合国儿童基金会、WHO、全球基金在哥本哈根召开了“全球抗疟药供应商预认证”会议。在这次会议上正式公布了联合用药的推荐处方及会议主持者的采购量，WHO对2004年的联合用药（ACTs）政策做了调整：确定了４个处方作为替代奎宁类的抗疟推荐用药，进入公共采购目录的药物主要包括青蒿琥酯和蒿甲醚等，以青蒿琥酯为主的联合用药2005年国际组织、机构的部分采购金额（不包括疟疾区各国政府的采购）共计4000万美元，2006年为4800万美元。估计各国政府采购金额、商业公司采购金额不会低于国际组织、机构的采购金额。目前青蒿素用药缺口为每年总需求的40～60%，估计填补全球青蒿(黄花蒿)种植的空缺需要15～20年。
中药实验遵循原则:以中医理论为指导，按中药新制剂功能与主治的现代医学概念，选择药理试验方法中药新药的药理毒理研究：包括主要药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究 主要药效1观察指标(1)择特异性强、(2)敏感性高、(3)重现性好、(4)客观、(5)定量或半定量 2给药剂量及途径 1.各种试验至少应设3个剂量组<高,中,底>，2对照组;正常动物空白对照组、模型动物对照组、阳性药物对照组 一般药理研究（一）神经系统（二）心血管系统（三）呼吸系统 毒理研究一急性毒性试验1,最大给药量试验2,LD50测定：二长期毒性试验1动物;啮齿类(大鼠，每组20～40只,最长6个月),,非啮齿类(狗，猴..每组至少6只,,不超过9个月)2.剂量：一般应设三个剂量组+空白(对照组) 治疗胸痹心痛证中药的药效学试验 1.药理作用：（1）扩张冠状动脉，增加心肌营养性血流量及抗心肌缺血性损伤。（2）降低心肌耗氧量和改善心肌代谢。3）影响血流动力学，降低心脏负担。 2.心肌缺血动物模型(1)脑垂体后叶素所致心肌缺血模型：(2)结扎（犬、猪）左冠状动脉降支（LAD）造成急性心肌缺血模型。 3,观测指标:心电图缺血性改变 治疗厥脱证中药的药效学试验 1七个休克类型：失血性休克(狗、猫).中毒性休克、心源性休克(结扎冠状动脉前降支根部.猫“脉微欲绝模型”。)、、过敏性休克(小鼠)、神经性休克。创伤性休克,..闭性休克 2 观察指标,,,血压高低,,动物死亡率 治疗高血压病中药的药效学试验 动物模型自发性高血压大鼠(SHR)、肾动脉狭窄型高血压、DOCA(去氧皮质酮)盐型高血压、 治疗中风病中药的药效学试验 I.治疗脑出血中药的药效学试验 1.降低颅内压试验,橄榄油导致的家兔脑水肿模型 2.治疗脑出血试验,(1)SHR／SP自发性大鼠脑出血模型：(2)胶原酶诱发大鼠脑出血模型：(3)动物脑血肿模型 Ⅱ治疗脑缺血中药的药效学试验 (1)四脑动脉阻断致全脑缺血模型：(2)三脑动脉阻断致全脑缺血模型：(3)阻断双侧颈总动脉合并放血致全脑缺血模型：(4)小鼠断头缺血法：(5)局灶性脑缺血(阻断大脑中动脉)模型： 治疗慢性支气管炎中药的药效学试验 主要药理作用：镇咳、祛痰、平喘、抑菌,抗病毒、抗炎,解热及增强机体免疫功能等。 1.镇咳作用试验：(1)化学刺激致咳法：如小鼠氨水喷雾引咳法、小鼠二氧化硫引咳法。(2)电刺激引咳法：猫狗电刺激喉上神经引咳法 2.祛痰作用试验(1)气管内酚红排泌量法、(2)大鼠气管排痰量法（毛细玻管法）。 3.平喘作用试验(1)整体动物平喘试验：用豚鼠(2)离体气管试验：用豚鼠 治疗痛经中药的药效学试验 1.对痛经动物模型：（1）大鼠痛经模型：（2）小鼠痛经模型：雌性小鼠。催产素.观察扭体反应次数。（3）MPGF2α致大鼠离体子宫痉挛模型： 2.对子宫影响的试验：(1)离体子宫试验；(2)在体子宫试验。 3.镇痛试验； 4.抗炎试验； 5.大鼠子宫微循环试验。 治疗脾虚证中药的药效学试验 一.消化、吸收及运动机能试验： (1)胃液分泌试验：(2)肠道葡萄糖吸收试验(3)碳末胃肠推进运动试验： 观察指标;耐寒机能试验,抗寒冷实验;耐缺氧实验;抗疲劳试验 常用药物;大黄,玄明粉,番泻叶,甘兰,猪油治疗消化性溃疡中药的药效学试验 1.急性胃溃疡动物模型（1）水浸应激性胃溃疡模型 (2)幽门结扎性胃溃疡模型：(3)利血平性胃溃疡模型：(4)消炎痛致溃疡模型：(5)盐酸性胃溃疡模型：(6)胃粘膜损伤模型：(7)阿司匹林致胃溃疡模型：2.慢性胃溃疡动物模型(1)乙酸灼烧型胃溃疡模型：(2)乙酸注射法致胃溃疡模型：(3)乙醇所致胃粘膜损伤模型： 观察指标;出血点,出血面积, 治疗水肿（急性肾炎）中药的药效学试验 观察指标：(1)蛋白尿；(2)血尿素氮、肌酐；(3) 肾脏病理形态。 治疗肾功能衰竭中药的药效学试验 1.急性肾功能衰竭动物模型的造型方法：(1)甘油所致ARF(急性肾功能衰竭)模型：(2)庆大霉素所致ARF模型： 2.慢性肾功能衰竭（CRF）动物模型的造型方法（1）肾脏大部分切除法致大鼠慢性肾衰模型（4）冷冻引起的大鼠慢性肾衰（CRF）模型：（5）电灼引起的大鼠慢性肾衰（CRF）模型： 3观察指标：血尿素氮、肌酐； 治疗骨折中药的药效学试验 1.建立骨折动物模型，观察指标：(1)X-线检查，(2)抗折强度检查。(3)组织学和组织化学检查，(4)3H-TdR放射自显影检查， 2.鸡胚股骨的培养试验：观察指标：（1）股骨的长度(mm)，计算增长值及重量。 治疗痹证中药的药效学试验 （1）大鼠佐剂性多发性关节炎模型：给药时间及观察指标： ①观察药物对原发病变的影响：②观察药物对继发性病变的预防作用：③观察药物对继发病变的治疗作用： 治疗消渴证(糖尿病)中药的药效学试验 2.糖尿病动物模型的降血糖试验(1)四氧嘧啶诱发的高血糖动物模型：(2)链脲霉素诱发的高血糖动物模型：(3)链佐霉素诱发大鼠高血糖模型：(4)肾上腺素性高血糖动物模型：(5)氨基葡萄糖性高血糖动物模型：6）胰腺次全切除法致大鼠高血糖模型7遗传性自发性高血糖模型 常用实验动物的特点及其主要用途 小鼠：小鼠是实验室最常用的。小鼠适合用于需要用大量动物的试验。 大鼠：药物的长期毒性试验；大鼠无胆囊，利胆作用；降压药及检测升压物质；发热病理模型；踝关节肿模型。 豚鼠：研究平喘药和抗组织胺药；抗过敏反应药物；地鼠：肿瘤学研究；中国地鼠的真性糖尿病。 家兔：高脂血症；动脉粥样硬化症；角膜炎症模型及角膜瘢痕模型；解热药物和检查热原。 猫：血压稳定，研究降压药；研究镇咳物。 狗：高血压的实验治疗；药物长期毒性；失血性休克；急性心肌梗塞、狗和猫都是研究降压药物较理想的动物。 青蛙和蟾蜍：研究药物对心脏的作用；腓肠肌和坐骨神经可用来观察药物作用。 猴：研究避孕药；镇痛药的依赖性及戒断症状。 树鼬：现已用于化学致癌、乙型肝炎病毒感染。猪：烧伤和烫伤；研究降血糖药物。 鸡、鸽、鹌鹑：动脉粥样硬化模型；鸽和猫是检测强心甙作用强度；鹌鹑作高脂血症造型。
青蒿素(artemisinin)类药物包括双氢青蒿素(dihydroartemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、蒿 甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)等,具有抗疟、抗血吸虫、抗心律失常和肿瘤细胞毒性 等作用[1],其结构上存在过氧桥基团,在溶液中不稳定,且在极性溶剂中的溶解度低,影响了青 蒿素类药物的生物利用度[2]。环糊精(cyclodextrin,CD)中最常见 α-,β-和 γ-环糊精,能包结多 种化合物[3,4],可起到提高药物稳定性、改善药物水溶性、增强药物利用率及使药物缓释等 作用[5-7],是改善青蒿素类药物溶解性、稳定性、生物利用度的可行方法[8]。青蒿素类药物 的 CD 包结物研究多集中于包结物的制备与表征实验[9-10]。分子模拟为直观认识包结物从 分子机制角度提供了强有力手段。CD 包结作用的分子模拟方法包括分子力学和分子动力学 模拟[11-12]、借助于蛋白质对接程序进行分子匹配对接[13]、利用第一性原理程序计算包结 物某些性质[14-15]。理论计算研究 CD 包结物多集中在计算模拟水溶液中的结合自由能等 [16 青蒿素 - 简介 化学名：(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八氢-3，6，9-三甲基-3，12-氧桥-12H-吡喃并[4， 3-j]-1，2-苯并二塞平-10(3H)-酮
青蒿素晶体
中文别名：黄花蒿素、黄蒿素 英文名称：Artemisinin 英文别名：Arteannuin、Artemisinine、Qinghaosu CasNo：63968-64-9 化学式：C15H22O5
青蒿素类抗疟药的研究进展 【摘要】青蒿素及其衍生物是一类全新结构的抗疟药，具有抗疟作用迅速、高效、低毒，且与大多数抗疟药无交叉抗性等特点。 【关键词】：青蒿素；抗疟；作用机制。 Abstract：Artemisinin and its derivatives with endoperoxide function are new and important antimalarial drugs，and their antimalarial action is quick，efficient and without cross resistance. key words：artemisinins；antimalarial；action mechanism. 疟疾是目前最严重的传染病之一，每年有大约5亿人患疟疾，死亡人口数达275万之多【1】。在众多的抗疟药物中，青篙素类药物独树一帜。青篙素及其衍生物的抗疟作用是我国科技工作者从中国的传统中草药中发现的。它们具有独特的化学结构和作用机制，抗疟效果非常明显，作用快，毒性低，而且价格便宜，因此颇受全球医药工作者和广大疟疾患者的青睐。从七十年代始，国内外己有卜千篇青篙素及其衍生物的有关研究报道，本文拟就青篙素类药物抗疟作用机制的近年研究进展作一综述。 一、细胞水平的研究 1.青篙素类药物与血细胞结合 青篙素及其衍生物通过与尚未确定的受体结合而选择性地集中在被疟原虫感染的红细胞，被感染的红细胞中的青篙素浓度是末被感染红细胞中的青篙素浓度的100多倍【2】。Asawamahasakda和他的同事们【3】发现用3H标记的青篙素被分离的红细胞膜吸收，但却不能被末感染的红细胞吸收。超过一半的膜关联药物能被乙酸乙醋抽提的磷脂酶A:所分解.41-42%的残留药物似乎与红细胞膜蛋白结合。 2.引起疟原虫细胞超微结构变化 青篙素及其衍生物能较其它抗疟疾药物更具抗疟效果，必定有其独特的作用机制。为探明其作用机制，科学家们进行了大量直有成效的工作。早期通过光学显微镜技术、电子显微镜技术等，观察到青篙素类药物主要作用于疟原虫的膜结构。在红细胞内期，青篙素及其衍生物能引起疟原虫膜结构发生变化，如由胞膜部分形成食物泡、核质，线粒体、内质网、核膜等也相应地出现相关变化，这些变化最终导致自噬泡形成并使细胞质减少，从而致死疟原虫【4】。 3.影响营养物质运输 红细咆内期原,虫被纳虫泡包.裹，许多管状饱从泡膜上突出出来、形成复杂的网络，伸向红细胞周边，是疟原虫获得外源性营养物质的通道，同时可运输包括青篙素类小分子药物通过，因此管状泡网被认为是感染疟原虫红细胞内能聚集大量青蒿素类药物的前提【5】。有人研究发现，青篙素类药物可破坏管状泡网的组成及膜结构，从而破坏其转运营养物质功能力。 二、生物化学及分子水平的研究 1.过氧桥与抗疟作用
【摘要】为了解青蒿素类药物的药理和毒理学研究进展，笔者查阅有关文献 ,综述了青蒿素类药物的药理与毒理学研究进展。研究结果表明：药动学研究显示此类药物吸收快、分布广、代谢与排泄快;青蒿素类药物除具有抗疟作用外,还有免疫调节、抗肿瘤、抗炎、抗血吸虫及其它寄生虫等作用;无严重的不良反应。 【关键词】青蒿素；药效学；药动学；毒理学 青蒿素是我国药学工作者于1971年从植物黄花蒿atemisia annua l.叶中提取分离得到的一个具有过氧桥的倍半萜内酯，经化学改造可生成多种衍生物，如蒿甲醚、双氢蒿甲醚、青蒿酯钠、青蒿琥酯等均具有高效低毒的抗疟活性，尤其对具有抗氯喹能力的脑疟和急性疟有效，同时，对青蒿素类药物的研究引起了全世界药学工作者的关注，发现了青蒿素类药物许多新的药理活性和一些毒理作用,作者就近年来青蒿素类药物的药理和毒理学方面的研究进展作一综述。 1 青蒿素的药理学研究 1.1 药代动力学中国青蒿素研究小组经大鼠实验证明[1]，大鼠口服青蒿素150mg/kg后，吸收迅速完全，但血药浓度低，维持时间短，显示有首过效应。静脉注射青蒿素混悬水溶液150mg/kg血药时程符合二室模型，t1/2为30min，vd为4.1l/kg,表明青蒿素在体内分布广泛，消除迅速。在人体肌内注射蒿甲醚油剂3.2mg/kg,6.0mg/kg,和10.0mg/kg后，血药浓度达峰时间为4h～6h，平均潴留时间分别为10.2h、15.6h和19.0h，显示经肌内注射后蒿甲醚可在体内存留较长时间[2]，在人体静脉注射青蒿琥酯钠 2.0mg/kg和 3.8mg/kg后，血药时程符合二室模型，t1/2分别为30min和36min～48min.给药后7h内尿中累积排出原型药物仅占给药量的0.1%～6.8%，说明该药在体内的消除方式主要是代谢转化。文献报道[2]青蒿琥酯进入体内后很快就转化成二氢青蒿素。用家免法测定体液中的药物浓度，难以对二氢青蒿素和青蒿琥酯作出区别，所测的浓度很可能是二种物质浓度的总和。 1.2 青蒿素类药物的药效学研究 1.2.1 抗肿瘤作用文献报道[3]青蒿酯钠在体外对小鼠p388细胞、hela细胞、人肝癌smmc-7721细胞、人鼻咽低分化鳞癌cne2、sune-1及体内抑瘤实验对肝癌、网状红细胞肉瘤及裸鼠移植人鼻咽癌等有肿瘤抑制作用。青蒿琥酯对宫颈癌细胞系hela细胞抑制的半抑菌浓度（ic50）在37μg/ml左右，提示青蒿素衍生物有选择性杀伤癌细胞的作用。青蒿琥酯具有放射增敏作用与 miso相比较，10μg/ml青蒿琥酯增敏作用与miso相当，而30μg/ml的青蒿琥酯增敏效果大于miso。氧效应可增加肿瘤细胞对光照的敏感性，放射增敏剂可以增强射线对肿瘤的杀伤能力，尤其有助于解决实体肿瘤中缺乏氧细胞对射线的抗放射性而导致的肿瘤放疗治愈率低的难题，鉴于青蒿琥酯分子中含有过氧桥结构，在与癌细胞接触时可能使氧释放发生了模拟氧作用，从而增加hela细胞对放射敏感性的作用[4]。青蒿琥酯是否能成为新一代的放射增敏剂以及进一步的作用机理尚待深入研究[6]。 1.2.2 抗孕作用文献报道[5～7]二氢青蒿素与青蒿琥酯对金黄地鼠与豚鼠胚胎的影响和同类药物对大、小鼠胚胎的影响，既有区别又有相似。其主要区别是在大鼠和小鼠身上药物的作用以引起胚胎的吸收为主，而在豚鼠身上药物的作用则以引起流产为主。其相似点是当药物剂量偏小时侥幸存活下来的胎儿仍能正常生长，基本未见畸形。二氢青蒿素单次sc给药终止早孕的ed50为6.1mg/kg，而成年雌性地鼠的近似致死量为170mg/kg,，后者为前者的28倍。青蒿琥酯钠分多次sc给药,抗早孕的ed50为4.0mg/kg（4次总量）而对成年雌性地鼠的近似致死量为135mg/kg,后者是前者的34倍。流产后的地鼠可于7～10d内接受交配并怀孕。故该俩药对胚胎的毒性要比母体大得多。又从给药动物的子宫和卵巢的切片上可看到给药后动物宫腔内有坏死的胚胎组织，胚体的坏死较胎盘为早而子宫内膜及肌层未见明显损伤，卵巢中的卵泡完全正常。此项结果表明，二氢青蒿素与青蒿琥酯对胚胎有相当高的选择性毒性，较低剂量即可致胚胎死亡而引起流产，对母体子宫及卵巢影响却不明显。因此，二
科教论坛农村经济与科技2019年第30卷第12期（总第464期） 青蒿（Artemisia?carvifolia），别名草蒿，属菊科类一年生或二年生草本植物，青蒿素（Artemisinin）是20世纪70年代我国药学人员从菊科植物黄花蒿叶中提取的含过氧化基团结构的倍半萜内酯化合物。青蒿素的主要衍生物包括蒿甲醚（Artemethere）、蒿乙醚（Arteether）、青蒿琥酯（Artesunate）、二氢青蒿素（Dihydro?artemisinin）等。以往的报道中，青蒿素类药物主要以治疗疟疾为主，随着研究的不断深入，发现青蒿素类化合物还有许多的作用，如抗炎、抗孕、治疗艾滋病和肿瘤等。目前，临床上青蒿素类药物大量存在溶解度差、生物利用度低、首过效应高、疟原虫复燃率高、给药频繁等问题，因此，近年来青蒿素类药物的剂型研究便成为了热点。 随着制药科技的发展，很多新技术运用到青蒿素及其衍生物的制剂中来，为青蒿素多方面的治疗作用提供了可能的途径，其中，最受瞩目的为纳米制剂、固体分散体、包合物、微乳、经皮给药制剂。 1?纳米制剂 纳米给药系统为一系列粒径在纳米级的新型微小给药系统的统称，根据纳米颗粒分散运动状态及其性质的特殊性，纳米给药系统主要可以分为：纳米粒、脂质体、纳米乳、聚合物胶束、纳米混悬剂等。该系统具有良好的肿瘤靶向性，较长的体内循环时间，易被细胞摄取，可控制药物释放以及改善药物溶解度，增加药物稳定性等特点。 1.1?纳米乳 纳米乳(nano?emulsion)是由表面活性剂、助表面活性剂、油相、水相组成的一种稳定透明的胶体分散系统,?其粒径在10?～?100?nm之间。胡宏伟、刘根新等在研究用青蒿琥酯治疗牛、羊泰勒焦虫病及双芽焦虫病时，乳化剂选择聚山梨醇酯-80，助表面活性剂选择正丁醇，油酸乙酯为油相制备青蒿琥酯纳米乳注射剂。解决了青蒿琥酯在水中的溶解度不大,?口服不能避免肝脏的首过效应,?市售青蒿琥酯钠盐放置不稳定,?临床使用不方便的问题。 1.2?纳米粒 纳米粒（nanopartilcles，NP）由天然或合成高分子材料制成，是一种粒径介于1～100nm固态胶体粒子，包括纳米球（Nanospheres）和纳米囊（Nanocapsules）。活性组分（药物、生物活性材料等）能溶解、包裹于粒子内部，或者吸附、附着于粒子表面。?王霜用改良自乳化/溶剂扩散法将青蒿琥酯制成适用于人体可生物降解的纳米粒，并将肿瘤细胞表面特异性的可识别配体?Tf结合在载药纳米载体上，实现对肿瘤组织（细胞）的靶向治疗，?动物体内实验表明该新型纳米制剂具有血液及骨髓的靶向性。王东采用初生态微晶法制备了载有蒿甲醚的纳米胶囊，解决了蒿甲醚不溶于水、代谢快及利用率低的缺点，可显著提高药效。 1.3?纳米脂质体 纳米结构脂质载体(?nanostructured?lipid?carrier，?NLC)是以一定比例的液态油或其他不同的脂质(如卵磷脂、甘油三酯等)为载体，将药物包裹于类脂核中的固态胶体给药体系，粒径在50～1000?nm之间，?已被公认是一种新型的纳米给药系统。张晓云，赵鹏等采用动物肿瘤膜型研究双氢青蒿素纳米脂质载体与双氢青蒿素混悬液对肝癌瘤株的抑制作用，证实双氢青蒿素纳米脂质载体较普通混悬液对白血病细胞K562?及胶质瘤细胞U87?具有更强的增殖抑制作用，为开发高效低毒的双氢青蒿素抗癌药物提供依据。赵春霞，沈雪松等用青蒿琥酯纳米脂质体干预血管内皮生长因子(?VEGF)?及血管内皮细胞生长因子受体2(?VEGFR2)?在HepG2?中的表达，证明青蒿琥酯纳米脂质体能够抑制肿瘤血管的生成达到抗肿瘤作用，且作用强于青蒿琥酯原料药，有应用于肝癌治疗的潜在价值。 2?固体分散体 固体分散体是指药物高度分散在适宜的载体材料中类似于液体系统，形成的一种固态物质。固体分散体使得药物以无定型太、微晶态、分子分散态或胶体分散态存在，分散度很大，当与胃肠中液体接触后，溶出速度加快，药物的吸收加快，生物利用度提高。根据载体性质的不同和释药特点的不同，固体分散体又分为速释型固体分散体、缓控释型固体分散体和肠溶型固体分散体。 2.1?速释型固体分散体 速释型固体分散体是利用亲水性载体材料制备的固体分散体。药物在载体材料中高度分散，由于载体材料的亲水性，使 青蒿素类药物新剂型研究进展 李文婷1，2，张国丽2，张锐武2，段国蕾2，杨兆祥2 （1.楚雄医药高等专科学校，云南?楚雄?675005；? 2.昆药集团股份有限公司，云南?昆明?650106） ［摘 要］青蒿素类的药物因为其抗疟疾的疗效为人熟知，随着研究的深入，青蒿素类化合物显现出多方面的临 床作用，近年来对肿瘤的治疗成为关注的热门，随之而来的剂型研究也成为了热点。随着制药科技的发展，新剂型与 新技术也运用到了青蒿素类药物的制剂过程中来，现查阅文献，对近年来国内外青蒿素类药物新剂型的研究进展进行 归纳总结。 ［关键词］青蒿素；新剂型；抗肿瘤 ［中图分类号］R284 ［文献标识码］A ［收稿日期］2019-04-01 -299-