第23卷第2期郑州工程学院学报Vol.23,No.22002年6月JournalofZhengzhouInstituteofTechnology Jun.2002
文章编号:1671-1629(2002)02-0084-06
磷化氢毒理学研究综述
曹阳1,宋翼2,孙冠英3,李桂杰4
(1.郑州工程学院粮油食品学院,河南郑州450052;2.上海良友连锁经营有限公司,上海200032;3.浙江大学应用昆虫研究所,浙江杭州310029;4.沈阳师范学院高等职业技术学院,辽宁沈阳110036)
（收稿日期:2001-08-24 基金项目:国家粮食局和澳大利亚国际农业研究中心(ACIAR)资助项目(PHT/94/015);河南省自然科学基金项目(0111010200)作者简介:曹阳(1958-),男,辽宁复县人,主要从事储粮害虫综合防治研究.）
摘要:简要介绍了磷化氢的物理化学特性,详细阐述了磷化氢在生理条件下的反应特性、对哺乳动物的毒性、对害虫的毒理及害虫对磷化氢的抗性机制.关键词:磷化氢;毒理;抗药性中图分类号:S37915 文献标识码:A
0 前言
在储藏物害虫防治方面磷化氢具有高毒力,低残留,无植物毒性,使用方便等特点,它是防治储藏物害虫性能最优良的熏蒸剂之一,已有60多年的应用历史.目前,一些储藏物害虫对磷化氢产生了不同程度的抗药性,成为影响磷化氢继续应用的主要障碍.
我国的主要储粮害虫已对磷化氢产生了抗药性.已有研究报道,广东的一个谷蠹品系对磷化氢抗性高达1160倍[1].很多粮库的技术人员反映,以往每年用常规剂量熏蒸一次储粮,即可安全度过夏季;现在有的单位使用较高的剂量,每年夏季至少熏蒸2次,多则4次,杀虫效果还不甚理想.因此一些粮库不得不采用其他防治技术,增加了防治费用和储粮的不安全性.对储粮害虫磷化氢抗性的综合治理,已引起国内外有关专家和储粮技术人员的极大重视,都在积极开展这方面的研究.
迄今为止,因研究的深度不同和方法上的差异,人们对磷化氢的毒理和磷化氢抗性机理的许多研究结果还没有达成共识,有待进一步深入研究.为了在储藏物害虫防治中更好地应用磷化氢本文对磷化氢毒理方面的有关文献进行了综述, 以供广大储粮技术人员在治理磷化氢抗性害虫的工作中参考.
1 磷化氢物理化学性质
磷化氢是无色无味气体,相对分子质量为34,标准状态下密度为115307kg/m3,与空气的相对比重为1118,沸点-8715℃,熔点-13315℃,稍溶于冷水,不溶于热水,稍溶于乙醇,乙醚和氯化铜溶液.磷化氢渗透力强,粮堆中扩散速度快,对种子发芽力影响小,残留低.磷化氢对铜等金属有一定的腐蚀性.
纯磷化氢或与空气的混合气在一般情况下稳定[2],但在吸附表面或某些有机物的存在下,磷化氢表现出对空气氧化的不稳定性,其原因可能是磷化氢被空气中的氧气氧化,生成次磷酸.研究发现用32P标记的放射性磷化氢对谷物[3～5]、烟草[6]等进行处理时残留物多以次磷酸盐存在,这很可能是由空气氧化所致,不过催化剂或生物物质参与也可形成同样产物.
某些有机反应中在紫外光、核辐射作用下磷化氢可转化成具反应活性的PH2自由基[2,7,8],此自由基可攻击烯烃形成有机磷化合物[2],并和空气中磷化氢的爆炸反应有关[8].
2 磷化氢在生理条件下的反应特性
磷化氢在生理环境下既不显酸性也不显碱性[2],在水溶液中很容易被氧化[9],具有较弱的亲核能力,作为还原剂其还原力强但作用缓慢,可作为重金属配位体.
磷化氢在常温条件下可还原许多有机化合物,尤其是含氮芳香族化合物[2].磷化氢作为亲核试剂可与羰基和活化的烯烃反应.在生物体系中许多重要物质都含活性羟基,例如辅酶A和活性酸碱催化剂.它们与磷化氢反应后可导至原有生物学功能的丧失.
磷化氢在水溶液中作为重金属的配位体容易与重金属盐形成它的磷化物.因此磷化氢可能与含金属元素的辅基反应而影响一些重要的酶的活性.与磷化氢反应的酶主要有:
①细胞色素氧化酶,其在氧化型细胞色素C催化氧化磷化氢生成次磷酸盐时被还原[3].
②过氧化氢酶,磷化氢作为配位体与过氧化氢酶反应,可能是磷化氢毒性的作用模式之一[3,10].
Trimborn(1962)[11]的进一步研究发现,磷化氢与血红蛋白在有氧的情况下反
应,使携氧血红蛋白的亚基变性,丧失携氧功能,并可转化成类似的生色团.32P标记的放射性磷化氢实验发现磷与蛋白质紧密结合,并在酸水解时释放[5],说明了磷化氢与蛋白质作用的可能性.
3 磷化氢的毒性
哺乳动物暴露在高浓度磷化氢条件下,立即出现疲乏、安静,然后深度不安,伴随躲避、运动失调、苍白、癫痫状惊厥,并于半小时或更短的时间内死亡.这种反应物种之间差异小.中等浓度症状同前,只是发病较缓,在较低浓度下(715mg/m3)反复接触和吸入不产生可觉察损害,如果停止接触一天后再接触,可有轻度中毒症状直至死亡.磷化氢浓度等于或高于715mg/m3则具有一定的累积中毒反应,而小于或等于3175mg/m3则不出现明显的累积中毒所出现的临床症状,只可见轻微的肾损伤.猫,豚鼠和家兔实验遵循同样规律,种间差异小.
对人而言,在等于或低于014mg/m3的磷化氢浓度下间歇性暴露数日可产生头痛,但无其它症状,据Modrejewski和Myslak报道磷化氢浓度在110-10mg/m3范围内可使人眩晕,头痛,恶心,呕吐,产生“精神神经刺激症”的症状.磷化氢浓度高于47mg/m3时将导致眩晕、头痛、步态蹒跚、恶心、呕吐、腹泻、上腹部及胸骨后疼痛、胸部有压迫感呼吸困难,并有心悸症状.
高浓度磷化氢条件下,人畜中毒后均出现肺水肿,脑周围小血管出血及肾脏损伤等病理反应,对人还往往并发尿毒症[12].
4 磷化氢的毒理机制
磷化氢对储粮害虫同样具有很强的毒力,因此作为一种高效的储藏物熏蒸杀虫剂已有四十多年了.早在60年代Quereshi等(1965)[13],Bond(1969)[14]就发现磷化氢不象溴甲烷等熏蒸剂遵循Haber规律,即CT值规律(CT=K),对某一具体防治对象而言,浓度和时间的乘积是一常数,也就是说熏蒸剂对昆虫的毒杀效果,高浓度、短时间处理与低浓度、长时间处理的效应是一样的.Bell(1979)[15]研究磷化氢对烟草螟(Gautellaelutella)滞育幼虫的毒力时提出CnT=K这一关系式来描述磷化氢的作用特点更具指导意义,其中n为对数时间和对数浓度回归直线的斜率,Winks(1984)[16]称其为毒力指数.Bell)1986)[17]认为;n<1时,时间是剂量的关键因子;n>1时,浓度是剂量的关键因子;n=1时时间和浓度同样重要;
因此,提出在磷化氢熏蒸时,采用低浓度长时间处理,其杀虫效果比高浓度短
时间的还要好.
Bond(1969)[14]在对美洲大蠊的研究中还发现磷化氢可穿透试虫体壁直接进入虫体,气门开闭结构起不到阻止磷化氢进入的作用,而且氧气在磷化氢毒力中起着重要作用,在无氧环境下磷化氢不显示对试虫的毒力.
磷化氢对害虫的作用机理研究较多,基本上形成以下几种毒理机制.411 与呼吸链有关机制
磷化氢作为配位体易与重金属化合物形成重金属盐配位化合物.其中与铜的反应活性最强.因此,象细胞色素氧化酶等含铜有机物与磷化氢的毒性机理有密切的关系.Chefurka(1976)[18]发现磷化氢对线粒体呼吸链氧化磷酸化偶联部位Ⅲ有抑制作用.Nakakita(1976)[19]证实磷化氢主要抑制细胞色素氧化酶和α—细胞色素a.细胞色素氧化酶是以铁卟啉为辅基的结合蛋白,磷化氢与该酶的Fe3+结合形成无催化能力的稳定化合物,细胞丧
失电子传递能力使试虫窒息而死.因此,Nakakita和Chefurka认为磷化氢毒理机制与氢氰酸等呼吸抑制剂相似,即抑制虫体内细胞色素氧化酶的活力,破坏呼吸链的完整,使生物氧化过程不能正常进行,致使试虫死亡.412 与过氧化氢酶有关机制
磷化氢对过氧化氢酶具有抑制作用.Bond(1963)[20],Price(1982)[21],(1983)[22]发现磷化氢体外试验可以非竞争性抑制牛肝的过氧化氢酶,而且研究还进一步表明试虫体内过氧化氢酶可同样被磷化氢抑制,其过程是缓慢而不可逆的.虫体内过氧化氢酶受抑状态可维持两周,磷化氢与过氧化氢酶反应的时间相关性可能与磷化氢对试虫作用的缓效性有关.
在对过氧化氢酶进行深入研究前,Chefurka和Nakakita曾认为磷化氢抑制细胞色素氧化酶活性阻断线粒体呼吸链是其毒性的机制,但Price(1984)[24]在对谷蠹(Rhyzoperthadominica)的研究中发现上述现象仅在体外实验中存在,体内实验表明不论敏感还是抗性品系谷蠹体内细胞色素氧化酶受抑程度都不大.Price(1987)[24]进一步研究发现磷化氢对谷蠹作用产生的中毒效应与氢氰酸或缺氧致死的谷蠹不同.用氢氰酸预处理的赤拟谷盗(Triboliumcastaneum)实验也得到同样结果(Hobbs,1989)[25].这就更证实了磷化氢并非线粒体呼吸的直接抑制剂.磷化氢与过氧化氢酶的作用则有不同之处,其酶活在体外体内实验中均受抑制.因
此,该机制可能是磷化氢毒理的主要机制之一.
413 氧自由基机制
Nakakita(1987)[26]对玉米象(Sitophiluszeamais)
和赤拟谷盗的研究中发现试虫体内存在一特异性因子,主要分布在组织细胞匀浆后的可溶部分,并表现出酶的特性.此因子在无氧的环境下不吸收磷化氢,有氧环境下可消耗氧气,这些现象与磷化氢对试虫的毒性效应有许多吻合之处.基于此Nakakita提出如下机制来解释磷化氢的毒理机制:
PH3+3O2
XE
O-2+H3PO3
O-2超氧化物歧化酶
H2O2过氧化氢酶
H2O+1/2O2
式中:XE为特异因子
从上述化学方程可知,当过氧化氢酶活性受抑制之后,虫体内将积累过多的O-2和H2O2,而O-2和H2O2是已知的细胞毒性物质,可导致试虫
中毒.此机制首先可以解释氧气在磷化氢毒理机制中的重要作用,一方面氧分压高使磷化氢与氧的反应向右进行增加了虫体内O-2的含量.另一方面过氧化氢酶受磷化氢抑制,不能维持H2O2的低水平,这都增强了磷化氢的毒效.其次还可解释磷化氢在体外对细胞色素氧化酶为什么没有抑制作用,原因是上述反应在磷化氢进入线粒体之前,将其提前转化而使磷化氢不能与细胞色素氧化酶等标靶部位作用.414 与其他有关酶作用在磷化氢对储粮害虫的毒理研究中,除上述的酶系之外,与昆虫抗药性有关的其它酶系研究的还不多.谢尊逸(1986)[27]对抗性谷蠹的多功能氧化酶系MFO进行了研究,Rajak等(1971)[28]和Chaudhray(1992)[29]也研究了多功能氧化酶系MFO及细胞色素P450酶系,他们的研究发现,这些酶对储粮害虫体内磷化氢的氧化代谢没有重要影响.Al2hakkak(1989)[30]报道过磷化氢对粉斑螟乙酰胆碱酯酶的抑制作用,对其的深入研究不多,尚未得出详尽结论.
5 害虫的磷化氢抗性机制
511 主动排斥
主动排斥机制是磷化氢抗性机制中较新的一种观点,它认为暴露在磷化氢中的试虫具有将进入体内的磷化氢主动排出体外的能力,并且此能力与代谢强度有关.Monro等(1972)[31]发现谷象(Sitophilusgranarius)对磷化氢的吸收伴随有呼吸受抑和代谢减慢的现象,而对抗性谷蠹则没有这些现象发生.正常呼吸的抗性谷蠹吸收磷化氢的量少于敏感谷蠹[32,22].Price(1987)[24]进一步研究发现抗性谷蠹用磷化氢处理其吸入量不仅小于敏感谷蠹,而且低于抗性死虫对磷化氢的被动吸入量,此现象随温度的升高敏感品系(S)对PH3吸收量增加,抗性品系(R)主动排斥增强,交换PH3快.作为呼吸刺激剂二氧化碳可加强对磷化氢的吸收而增加毒效(Kashi,1975)[33],但是在对谷蠹的研究中表明二氧化碳并不促进抗性谷蠹对磷化氢的吸收,相反,当二氧化碳含量为75%时,对磷化氢的排斥量还有增加,更进一步说明此现象与呼吸代谢的关系,随呼吸代谢的加强试虫对磷化氢的主动排斥也加强.为此Price(1984)[23]提出抗性谷蠹不是经代谢解毒,而是有主动排斥磷化氢减少其吸入量的解毒机制存在并且与代谢有关.他对锈赤扁谷盗(Cryptolestesferrugineus)和锯谷盗(Oryzaephilussurinamensis)的研究中也发现有主动排斥磷化氢的现象[22].512 保护性昏迷
许多研究表明(Bond[10],1976;Nakakita[19], 1976;Kashi[34],1982)将试虫置于高浓度磷化氢
中,短时间将产生“Narcosis”即麻痹现象,试虫一旦进入麻痹状态将出现呼吸减慢,代谢减弱,对磷化氢的吸入量减少.表现反应为腹面向上,足收缩呈爪状,或呆立不动,对外界刺激如针刺等没有反应,呈假死状态.经过1～4h后,散去磷化氢,大多数成虫将恢复正常活动,因此麻痹现象又称为保护性昏迷.高浓度磷化氢对害虫的作用不符合CT值规律(Bond1967)[18],其原因可能就是保护性昏迷造成的.此现象的经常发生将增强试虫对磷化氢的耐受力,Monro(1972)[31]认为谷象的选择抗性可能也是由保护性昏迷引起的.Winks(1984)[16]对赤拟谷盗的研究也发现当磷化氢浓度大于015mg/L时,熏蒸处理20h,CT积出现明显的系统偏差,LD50耐受力可增加20倍,LD99耐受力可增加64倍.说明保护性昏迷是储粮害虫在短时间内对磷化氢的抵抗机制.但是,在实际熏蒸中,在有效
的或较高的浓度下,延长熏蒸时间,可以将害虫彻底杀死.因此,保护性昏迷磷
化氢的实际长时间熏蒸中的意义不大.513 关于代谢解毒机制
从代谢角度来看,储粮害虫对磷化氢的抗性
机制与磷化氢的毒理机制往往有非常密切的关系.一种毒剂对昆虫的毒杀作用涉及到呼吸,消化,神经等各个系统,有时是对某一位点的作用,有时又是对各系统综合作用的结果.因此从生理代谢角度研究储粮害虫对磷化氢的抗性还有许多困难和疑点.概括来讲主要有以下几方面,首先是标靶酶及其敏感度的变化,包括分子的空间构象、活性中心等的变化,导致对磷化氢的敏感度降低,尤其是毒理机制中所涉及的细胞色素氧化酶系,过氧化氢酶,乙酰胆碱酯酶以及微粒体多功能氧化酶等与昆虫正常代谢密切相关的酶.其次是解毒酶与解毒代谢的增强,尽管至今还有发现与磷化氢有关的解毒酶存在,但在对其它种类杀虫剂的研究中已发现确有存在[35,36],由此推测磷化氢抗性机制中解毒酶的存在是有可能的.其三磷化氢对储粮害虫机体组织构透性的变化,尽管Bond[14]60年代就已经证实磷化氢可穿过试虫体壁进入虫体,而且不受气门开闭结构阻碍的影响.但从细胞结构与生理方面的研究分析,细胞组织结构对磷化氢的透性仍可能是磷化氢抗性的重要机制之一.Price(1979)[37]在磷化氢线粒体呼吸影响的研究中就推测磷化氢对抗性谷蠹的作用与该虫的线粒体外膜的透性有关.Chaudhry(1990)[38] 也推测抗性谷蠹的气管壁可能存在透性阻碍,从而减少对磷化氢的吸收.可见透性阻碍机制也是害虫产生磷化氢抗性的一个重要原因.
6 结语
以上综述了近年来有关磷化氢及其相关因子在磷化氢毒杀机理中的作用和磷化氢抗性机理研究的结果.虽然根本的机理还未揭示,但随研究的不断深入展开,磷化氢毒理机制将最终被人们发现.从目前储粮害虫对磷化氢抗性发展正日趋严重,为此对磷化氢毒杀机理及其抗性机理的研究就更为重要,其结果将具有重要的理论和实际意义,将为未来更合理利用磷化氢和进行磷化氢抗药性害虫的综合治理提供理论依据.参考文献:
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药物毒理学简答总结 第三章 一、简述肝损伤的类型及主要代表药 1.肝细胞死亡：对乙酰氨基酚、烷化剂 2.脂肪肝：丙戊酸、四环素 3.小管胆汁淤积：第一代头孢菌素、环孢素 4.胆道损害：亚甲基二本胺 5.肝纤维化：甲氨蝶呤、维生素A 6.血管损伤：达卡巴嗪 7.过敏性肝炎：氯丙嗪、氟烷 8.肝肿瘤：雄激素类、亚硝酸盐 二、肝脏是药物毒性靶器官的原因 1.血供丰富（1.5L/min） 2双重血供（门静脉2/3） 3.肝脏是重要代谢器官 4.肝血窦结构特殊 5.胆汁形成排泄 三、简述肝损伤的类型和主要代表药 第四章 一、.药物引起肾脏损伤的类型有哪些 ①性肾小管坏死 药物：氨基糖苷类、一、二代头孢、多粘菌素、过量阿司匹林、过量对乙酰氨基酚、金属离子、两性霉素B、麻醉药 ②小球肾炎和肾病综合征 药物：非甾体类抗炎药、锂盐、含巯基药物、阿霉素、丝裂霉素C、金属、汞制剂、吲哚美素、保泰松、利福平、磺胺类、海洛因 ③质性肾炎 药物：青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类、利福平、非甾体抗炎药、磺胺类、普萘洛尔、干扰素等 ④阻性肾脏衰竭（原因：结晶在肾小管沉积）药物：呋塞米、抗癌药、磺胺类 ⑤疮样综合征圈6其它：锂盐 药物：异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、氯丙嗪、利血平、奎尼丁、金制剂
二、肾是药物毒性靶器官的原因 1.血流丰富 2.肾小管浓缩 3.尿液PH变化 4.也可进行生物转化 5.免疫复合物易沉着 第五章 一、请例举临床上常见的心血管毒性药物 抗心律失常药： 奎尼丁，利多卡因等，是心脏传导速率减慢，早期心律失常，心动过缓，传导阻滞等； 洋地黄毒苷，地高辛等影响动作电位延续时间，AV传导减慢； 儿茶酚胺类药物如多巴酚丁酚，扎莫特罗等导致心动过速，心肌细胞死亡； 支气管扩张药：如肾上腺素，异丙肾上腺素等导致心动过速； 抗肿瘤药：如多柔比星等导致心肌病，心力衰竭； 抗病毒药：如利巴韦林等导致心肌病。 二、药物对心血管损伤类型 1.心力衰竭 2.心律失常（冲动形成异常冲动传导异常） 3.心肌炎与心肌病 4.心包炎 5.心脏瓣膜病 6.高血压 7.低血压 8.血管炎 三、.药物对心血管系统的毒性作用的机制有哪些 ①干扰离子通道和离子稳定：干扰Na离子通道、K离子通道、Ca离子通道、影响细胞内Ca 离子稳定 ②改变冠脉流量和心肌能量代谢 ③细胞凋亡与坏死，可诱导心肌凋亡药物：可卡因、罗红霉素、异丙肾上腺 第六章 一、试述药物对呼吸系统的毒性作用 1、呼吸抑制 （1）吗啡：急性中毒致死的主要原因 （2）巴比妥类：抑制呼吸中枢 （3）筒箭毒碱：阻断呼吸及神经肌肉接头的N2受体，引起呼吸麻痹。 2、哮喘 （1）解热镇痛抗炎药：某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。 （2）β-受体阻断药:阻断支气管平滑肌上β2受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （3）拟胆碱药:毛果芸香碱、乙酰胆碱等可兴奋支气管平滑肌上的M受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （4)麻醉性药物：氯胺酮、普鲁卡因胺、利多卡因可引起支气管痉挛，引发哮喘 (5)其他：青霉素、头孢、磺胺类、喹诺酮类、多粘菌素B、新霉素、四环素等抗菌药，疫苗、抗毒素、血清等生物制品（机制：1型变态反应）
*基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)基金(2002AA2Z342D 和2004A A2Z3774) 综 述 发现毒理学的研究进展 * 王全军,吴纯启,廖明阳 (军事医学科学院毒物药物研究所,国家北京药物安全评价研究中心,北京100850) [摘要] 发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelopmental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,指导合成更安全的同类化合物。发现毒理学的研究既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的定义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简述。 [关键词] 发现毒理学;新化合物实体(NCEs);毒性筛选 [中图分类号]R994 1;R965 1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0958-04 Progresses of discovery toxicology research W ANG Quan jun,W U Chun qi,LI AO Ming yang (Institute o f Pharmacology and To xicology ,Academ y o f Military Medical Sciences ,National Beijing Center f o r Drug Sa fety Evaluation and Research ,Beijing 100850,China )[Abstract ] Discovery toxicology,also named predevelopmental toxicology,is to screen toxicities of new che mical entities (NCEs)in the discovery phase of ne w drug research,to discover and eliminate the compounds that are unsuitable for further development due to their toxicity as early as possible,and to optimize the next more safe compounds.Discovery toxicology research can break through the limitation and improve the efficiency of drug research.This article will present the concept of discovery toxicology,the essentiality of discovery toxicology research.The content,methods and current status of discovery toxicology in China are described too. [Key words ] discovery toxicology;new chemical entities(NCEs);toxicity screening 药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的化合物。在药物临床前阶段,毒性问题是研发失败的主要原因。在研发早期尽早发现候选化合物的潜在毒性是毒理学研究的重要问题。 多年来,新药研发越来越多地依赖于生命科学技术的研究进展。在新药设计方面,化学家参考药物作用靶、内源性配体和底物的化学结构特征,应用计算机辅助药物设计手段发现选择性作用于靶位的新药;在新药活性筛选方面,现代药物组合化学与体外高通量筛选的成功结合极大地提高了先导化合物的发现速度;在新药的药动学(ADME)研究方面,多种基于药物代谢酶或转运体的药动学筛选模型已开始应用于新药开发研究。这些新技术的成功运用大 大加快了药物研发早期的药物发现、药物合成、药效筛选的进程,从而产生大量的候选化合物。传统药物毒理学研究在时间、经费、样品消耗量和动物数等方面都花费巨大,在药物毒作用机制研究方面难以阐明一些临床使用药物的毒性机制和理想的应急解毒措施,因此传统药物毒理学无法满足因新的生物技术而产生的海量候选化合物的毒性筛选研究,成为限制整个药物研发的瓶颈。而发现毒理学(Discovery Toxicology)的研究将打破这个瓶颈,既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的含义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简要综述。1 定义、产生背景和产生的必要性 伴随着科学技术的发展,当代毒理学的发展将 958
第1章绪论 1、什么就是药物毒理学？它主要包括哪两方面得研究？ 药物毒理学就是研究药物与机体得有害交互作用及作用规律得科学，它既研究药物对机体得有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用得药物得处置动态变化及规律，包括产生毒性作用得药物在体内随时间发生得量与质得变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。 第2章药物毒效动力学 详见教材 第3章药物毒代动力学 详见教材 第4章药物对肝脏得毒性作用 1、药物引起肝损伤得类型主要有哪些？其常见得药物就是什么？ ⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化与肝硬化⑹肝脏肿瘤。 常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如她汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。 2、药物肝脏损伤得作用机制： ①药物在肝脏得代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症与免疫反应。 第5章药物对肾脏得毒性作用
1、药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。 （一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球就是肾单位中药物暴露得起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管与集合管损伤（近端小管就是药物致肾损伤得最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B。 2、常见得具有潜在肾毒性得药物有哪些？ ⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素得肾毒性最强，链霉素得肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征得镇痛剂肾病，就是一种不可逆得病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药与脱水药⑻生物制剂⑼中药。 3、肾脏易受药物损伤得原因就是什么？ ⑴药物代谢方面：肾脏就是绝大多数药物与（或）其代谢物得最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富，使肾皮质成为肾毒性药物得首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜得蛋白成分使其容易受药物免疫机制得损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部
表观遗传学的应用及其意义 摘要：人们普遍认为基因决定生命过程中需要的各种蛋白质，决定着生命体的表现。随着科学家们的不断研究，研究人员发现了一些无法解释的现象，对于这些无法用经典的遗传学理论去解释的问题。遗传学中的出现了一个前沿领域：表观遗传学，为人们提供了解答这类问题的新思路。同时有助于肿瘤和一些疾病发病机制的研究。 关键词：表观遗传学发病机制肿瘤疾病 1.Prader-Willi综合症的表观遗传学发病机制 Prader-Willi综合症(PWS) 是一种遗传性的肥胖综合征 .临床以多食,性腺功能低下和生长激素缺乏为特征。是基因组印迹异常的疾病，PWS是由15q11-q13父源等位基因表达缺失造成。研究证实在SNURF-SNRPN基因等位的启动子及 外显子区域约35kb的区域存在一个印迹中心，其甲基化程度的改变可以调控该区域。发现与正常相比，CpG微点称完全甲基化改变，可能存在父源等位基因失活或母源等位基因的二倍体情况。PWS候选基因不能表达，造成下丘脑功能障碍。 2.系统性红斑狼疮(SLE)的表观遗传学发病机制 SLE患者T细胞的DNA甲基化转移酶活性降低，DNA甲基化转移酶1(Dnmt1)mRNA减少，T细胞基因DNA 普遍低甲基化。用组蛋白去乙酰化酶抑制剂处理T细胞后可使细胞的形态发生改变，诱导血红蛋白F的产生和调节T细胞细胞因子的表达。细胞因子的表达的异常将影响免疫耐受，表明了组蛋白乙酰化可能参与自身免疫的机制。因此，DNA低甲基化和组蛋白乙酰化具有协同作用.可能共同参与SLE的发病。 缺陷的T细胞ERK信号途径可能通过减少DNA甲基化转移酶的表达、调节DNA甲基化的方式和改变基因的表达来参与自身免疫的发展，这种机制可能会参与药物诱导SLE。 3.胰腺内分泌肿瘤(PETs) 的表观遗传学发病机制 最新研究结果发现散发型胰岛素瘤有微卫星不稳定现象以及高频微卫星不稳定现象，提示DNA错配修复系统的异常可能在散发型胰岛素瘤的发生中发挥一定的作用。有31%的散发型胰岛素瘤出现hMLM1基因启动子区甲基化；而且甲基化和hMLM1蛋白表达下降显著相关。该结果提示hMLM1基因启动子区的高甲基化可能是导致该基因表达下调的重要机制之一，可能会诱发胰岛素瘤。 结语：肿瘤细胞中DNA甲基化模式与正常细胞截然不同，广泛的低甲基化与区域性(CpG岛)的高甲基化共存是肿瘤细胞的特征.肿瘤不仅是遗传和环境所致的疾病同时也是一种表观遗传学疾病，肿瘤的表观遗传学改变通常是在肿瘤的早期，改变常出现于较少发生遗传学异常改变的肿瘤中。表观遗传学有助于对肿瘤预测和其他疾病的发病机制的研究。随着表观遗传学的不断发展，对肿瘤以及其他疾病的治疗将成为可能。
2012年第7卷 第2期， 133-139生态毒理学报 Asian Journal of Ecotoxicology Vol．7，2012 No．2，133-139 收稿日期：2011-08-12录用日期：2011-10-14作者简介：李君灵（1970-），女，博士，副教授，研究领域：环境毒理学与运动生理学；E-mail ：lijunling_ljl@https://www.doczj.com/doc/9e2594783.html, ；*通讯作者（Corresponding author ），E-mail ：zqmeng@sxu．edu．cn 我国大气环境毒理学研究新进展 李君灵1，2，孟紫强 2，* 1.山西财经大学体育学院，太原030006； 2.山西大学环境医学与毒理学研究所，太原030006 摘要：对大气环境中重要污染物的毒理学作用及其机制方面的文献进行综述。首先，总结了细颗粒物（PM 2.5）和纳米颗粒物对呼吸系统和心血管系统毒理学作用及其机理方面的研究；然后，评述了二氧化硫（SO 2）对基因表达的影响及内源性SO 2生理作用方面的研究，提出SO 2既是一种全身性毒物，又是一种新型信号分子的新观点；对大气环境致癌物，特别是有关苯并芘致癌作用分子机制的研究进行讨论；对大气中臭氧和光化学烟雾对健康影响的研究作了评述；最后，对室内空气污染物尤其是甲醛的毒性作用及其机理方面的最新研究进行了评论。关键词：大气环境毒理学；细颗粒物；二氧化硫；致癌物；臭氧；甲醛文章编号：1673-5897（2012）2-133-07中图分类号：X171．5 文献标识码：A Current Progress in Atmospheric Environmental Toxicology in China Li Junling 1，2Meng Ziqiang 2， *1.School of Physical Education ，Shanxi University of Finance and Economics ，Taiyuan 030006，China 2.Institute of Environmental Medicine and Toxicology ，Shanxi University ，Taiyuan 030006，China Received 12August 2011accepted 14October 2011 Abstract ：Toxicological effects and mechanisms of important pollutants in the atmospheric environment are re-viewed.Firstly ，the studies on toxicological effects and mechanisms of fine particles （PM 2.5）and nanometer parti-cles on respiratory and cardiovascular systems are summarized.Secondly ，the investigations on effects of sulfur di-oxide （SO 2）on gene expressions and physiological roles of endogenous SO 2are commented.It is proposed that SO 2is a systemic toxin and a new type-gas transmitter.Thirdly ，the molecular carcinogenesis mechanisms of carcino-gens in the atmospheric environment ，especially benzopyrene ，are discussed.Fourthly ，toxic effects of atmospheric ozone and photochemical smog on health are summerized.Finally ，the up to date studies on toxic effects and mech-anisms of indoor air pollutants ，especially formaldehyde ，are commented. Keywords ：atmospheric environmental toxicology ；fine particles ；sulfur dioxide ；carcinogen ；ozone ；formaldehyde 大气环境毒理学是研究大气污染物对人体、人群以及与人体健康相关生物的损害效应及其规律的一门科学。第二次世界大战以来，随着世界人口的增加、工业生产和交通运输的发展，以及煤炭、石油等能源利用的增长，各种废气排放量增多，大气受到了严重污染，使人类的健康和物质财富受到了直接 或间接的危害。因此，大气环境毒理学问题一直是 环境科学领域研究的热点之一。本文对有关典型大气污染物如大气悬浮颗粒物、SO 2、大气环境致癌 物、光化学烟雾以及室内空气污染物等的毒性作用及其机理的近期研究进行综述。
肉桂胶的特性及其毒理学研究进展(综述) 肉桂胶(Cassia Gum)是由肉桂(Cassia tora，也称C. obtusifolia)的胚乳加工制成的一种粉状物质，其贸易名称为DIAGUM cS(在法国暂时批准期间也称为Mucigel X 18H)。在国外市场上以两种形式销售：一种是100% cassia Tora/obtusifolia种子胚乳制成的粉状物质；另一种是与其他凝胶剂或增稠剂(如角叉胶、槐豆胶、瓜尔豆胶、琼脂、黄原胶等)混合而成的复合添加剂。肉桂胶适用于与其他胶质结合生产凝胶体，在食品中有很大的潜在应用价值，可用作增稠剂、乳化剂、泡沫稳定剂、保水剂等。其用量与槐豆胶和瓜尔豆胶相似。肉桂胶80年代方在国外出现，并进行了有关的毒理学实验。目前，欧洲已批准肉桂胶用于宠物食品(EEC no.499)作为稳定剂(增稠剂、胶凝剂)。日本健康福利部1995年8月10日第160号公告批准肉桂胶用作食品添加剂。美国成立了由毒理学、药理学和食品科学专家组成的专家组，评审肉桂胶作为增稠剂用于人和宠物食品的安全性。我国目前尚未见生产、使用或研制该种产品的报道。 1 主要成分及特性肉桂胶在结构与化学特性上与槐豆胶和瓜尔豆胶相近。肉桂胶由75%以上的多糖构成。半乳糖与甘露糖的比率是1∶5。甘露糖占77.2%～78.9%，半乳糖占14.7%～ 15.7%，葡萄糖占6.3%～7.1%。根据结构上相近的多聚半乳甘露聚糖瓜尔豆胶的分子量〔1〕和槐豆胶的分子量〔2〕，测出肉桂胶的分子量为200000和300000〔3〕。肉桂胶是一种灰黄色粉末状物质，具有特有的水果样香味，在冷水中溶解良好并形成胶质溶液，煮沸后形成高黏滞性的水状胶体。与其他凝胶剂或增稠剂如角叉胶或黄原胶结合用于水溶液时，形成凝胶体。5%溶液的pH值为6.5～7.5。 2 毒理学研究 2.1 急性口服毒性肉桂胶的急性口服毒性很低，雄鼠口服LD50值大于5000mg/kgBW。〔4〕 2.2 亚慢性毒性动物对肉桂胶的耐受性很强。在用狗、猫和大鼠进行的三种亚慢性毒性研究中，仅见与剂量无关的进食量减少，但与肉桂胶在胃肠道的吸收及随后的容积增加有关，未发现明显的毒性。Schuh W〔5〕将小猎犬分为2个试验组和1个对照组，每组雄、雌各4只。在两组实验动物的罐装饲料中分别掺入0.75%和2.5%的肉桂胶(平均剂量约为每天1000和3500mg/kg bW)，连续喂养90d。对照组接受含有角豆荚的类似饲料。生化和血液学检验结果是两个试验组的雄、雌小猎犬都出现周期性轻微的生化和血液学的变化。但认为与肉桂胶无关，与对照组比较，大部分不随剂量和时间而变化。对所有动物都进行了骨髓检查，尿分析以及肉眼病理学(包括器官重量)研究。对高剂量组和对照组所有动物的主要器官以及低剂量组动物的肝、肾、心都进行了病理检查。结果未发现与肉桂胶有关的毒副作用，动物的生存率为100%，实验组动物对水的需求随剂量增加而增加，这可能与肉桂胶在胃肠道对水的潴留有关。Virat M〔6〕将猫分成3组，每组雄、雌各5只，在每组猫的标准罐装饲料中分别掺入0、5、25mg/g的肉桂胶(平均剂量大约是每天250mg/kgBW和 1250mg/kg bW)，连续喂养91d。对临床、血液、尿液和生物学方面的影响进行了观察和评价，结果都在正常范围之内。对各动物主要器官进行的组织学检查也未显示出明显的病理学变化。Zuhlke U在一项28d的研究〔7〕中，将Sprague-Dawley鼠分成6组，每组雄、雌各5只，前5组将肉桂胶掺入鼠的粉状饲料中喂饲，每组的质量分数分别为0、2.5、10、25、50mg/g，平均剂量水平分别为每天0，125、500、1250、2500mg/kg bW)，连续喂养28d。第
系统毒理学及其研究进展 在总结国内外相关研究的基础上，综述了系统毒理学的原理、诞生背景、研究策略、研究基础及其主要应用。同时，通过介绍系统毒理学的研究实例来阐述其目前的研究进展情况。希望从分子生物学的发展中汲取足够营养并结合传统毒理学的研究成果发展壮大自己。 【Abstract】Based on the foundation of related research at home and abroad，paper summarizes the principle and research strategy，research background，basis and main application of system toxicology. At the same time，to explain its current status a case study of the system is introduced. And we hope to draw sufficient toxicological nutrition from the development of molecular biology and development itself combined with the research of traditional toxicology . 标签：背景；技术；应用；进展 1 系统毒理学及其诞生背景 系统毒理学是近10年来发展起来的一门新兴学科，代表着后基因组时代毒理学发展的新方向。所谓系统毒理学是指通过了解机体暴露后在不同剂量、不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术對其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门学科[1]。 近年来，生命科学在新理论和新技术上有了突飞猛进的发展，一系列“组学”（omics）应运而生，如基因组学（genomics）、蛋白质组学（proteomics）、细胞组学（cellomics或cytomics），等新学科不断涌现，使人们对基因和基因组的认识，对生命本质的认识和认识生命、健康的手段取得了重要的进展。 另外，传统的毒理学研究依然存在许多不足，相对于飞速发展的分子生物学技术和越来越多的外源性物质，毒理学的研究方法急待革新。 系统毒理学的发展，既有系统生物学发展的外在刺激，又有传统毒理学在发展中克服自身不足的内在需求。 2 生物学基础 2.1 基因组学 基因组学是研究基因组的结构、功能及表达产物的学科。基因组的产物不仅是蛋白质，还有许多复杂功能的RNA。将基因组学的方法与技术应用于毒理学研究领域，称之为毒物基因组学（toxicogenomics）。毒物基因组学的基本方法是通过观察生物在接触毒物后基因表达谱的变化，筛选毒性相关基因、揭示毒作用
食品毒理学 题目：食品中重金属毒素物质综述学院：粮油食品学院 姓名：杨鹏程 学号：201321910222 班级：食安1304
食品中重金属毒素物质综述 【摘要】环境中的各种金属元素可以通过食物和饮水摄入、呼吸道吸入和皮肤接触等途径进入人体，其中一些金属元素在较低摄入量下可对人体产生毒性作用，如铅、镉、汞，常称之为有毒金属。人体对重金属的摄入并造成危害多以食物为媒介,经常食用重金属污染的食品可能会造成人体中毒，针对食品中重金属的危害，人们也探索出了主要的预防控制措施和解毒对策。 【关键词】重金属毒性作用预防控制措施解毒对策 【引言】重金属污染以汞、镉、铅最为有名，人或动物机体通过食物吸收和富集，产生毒性反应。重金属中毒还会对神经系统造成损害。重金属的毒性作用可因种类的不同、剂量的大小及在人体内的吸收、代谢和蓄积的途径与速度不同而异，可引起人体的急性或慢性中毒，有些重金属还有致畸、致癌、致基因突变作用。
【正文】 重金属污染以汞、镉、铅最为有名，人或动物机体通过食物吸收和富集，产生毒性反应。重金属毒素的污染来源主要有工厂排放的废水、污水；农药；包装容器；动植物的富集作用等。重金属对人体的毒害程度与入侵途径、时间、浓度、化学状态、排泄速度以及不同重金属之间的相互作用有关。一些重金属进入体内后，与人体某些酶的活性中心硫基（—SH）有着特别强的亲和力，金属离子极容易取代硫基上的氢，从而使酶丧失其生物活性，即重金属的致害物质作用就在于使生物酶失去活性；还有一些重金属离子可以通过与酶的非活性部位相结合，从而改变活性部位的构象，或与起辅酶作用的金属离子置换，同样能使生物酶的活性减弱甚至丧失。下面就重金属汞、镉、铅进行综述。 1.汞（Hg）的体内代谢和毒性： 食品中的汞几乎不被吸收，无机汞的吸收率很低，90%以上随粪便排出，而有机汞的消化道吸收率很高，甲基汞吸收可达90%以上。吸收的汞迅速分布到全身组织和器官，但以肝、肾、脑等器官含量较多。甲基汞的亲脂性与巯基的亲和性和很强，可通过血脑屏障和血睾丸屏障，在脑内蓄积，导致脑和神经系统损伤。汞是强蓄积性毒物，在人体内的生物半衰期为70 天左右，在脑内的储留时间更长，其半衰期为 180-250 天，体内的汞可通过尿、粪、毛发排出，故毛发中的汞含量可反映体内汞储留的情况。汞食入后直接沉入肝脏，对大脑视力神经破坏极大。天然水每升水中含0.01毫克，就会强烈中毒。含有微量的汞饮用水，长期食用会引起蓄积性中毒。甲基汞主要侵犯神经系统，特别是中枢神经系统，以肝、肾、脑组织含量最多。甲基汞具有亲脂性和与体内巯基的亲和力强，干扰蛋白质和酶的生化功能。慢性汞中毒主要表现为神经系统症状，而且致永久性的损伤。造成汞中毒脑症引起的四肢麻，运动失调、视野变窄、听力困难等症状，重者心力衰竭而死亡。 2.镉（Cd）的体内代谢和毒性： 镉进入人体主要途径是通过食物摄入，据估计每人每日摄入镉一般在10~80ug 范围内，但镉污染区人群的摄入量可达数百 ug，镉消化道的吸收率为5%~10%，食物中镉的存在形式及膳食中蛋白质、维生素 D 和钙、锌等元素的含量均可影响镉的吸收。进入人体的镉大部分与低分子硫蛋白结合，形成金属硫蛋白，主要蓄积于肾脏(约占人体的 1/2)其次是肝脏（约占人体的 1/6）。体内的镉可通过粪、尿、毛发等途径排出，半衰期约 15~30 年。正常人体血镉<50ug/L，尿镉<3ug/L,发镉<3ug/L。一般来说，海产品、动物性食品镉含量高于植物性食品，而植物性食品中又以谷类、洋葱、豆类、萝卜等蔬菜含镉较高。
1.哌醋甲酯可引起肝细胞的C. 广泛性坏死 2.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指B. 毒性 3.肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致D. 肺栓塞 4.氟烷可导致C. 免疫性肝炎 5.“氧化性”药物非那西汀可引起 B. 氧化性溶血 6.短期用药后常见的肝毒性是B. 脂肪变性 7.药物对肝脏毒性作用的主要靶点是B. 肝细胞 8.药物对肝脏毒性作用的最初靶位是C. 区带 9.研究药物过敏性最理想的动物是D. 豚鼠 10.典型的自身免疫综合征是B. 类系统性红斑狼疮 11.药物对肾脏最常见的毒性反应是C. 急性肾功能衰竭 12.甲基多巴免疫系统的靶位是 D. 红细胞和血小板 13.肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是A. 新霉素 14.链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致B. 红斑狼疮样肺炎 15.肝脏毒性的早期事件为B. 线粒体形态改变 16.碳酸锂可使甲状腺激素的释放B. 减少 17.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致生长素分泌B. 减少 18.毒物最有效的排泄器官是B. 肾脏 19.乙醇对肝脏的毒性作用主要可引起D. 大泡性脂肪肝 20.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用主要损害 B. 轴索 21.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致催乳素分泌A. 增加 22.链脲佐菌素可导致A. 糖尿病
23.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用可导致 B. 返死式神经病 24.对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害C. 区带3 25.使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的B. 镇痛剂肾病 26.气体产生毒性作用的吸收部位是A. 肺泡 27.糖皮质激素对肾上腺的毒性作用导致肾上腺B. 萎缩 28.对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因主要通过D. 细胞色素P450氧化酶 29.青霉素的毒性作用主要是通过A. Ⅰ型变态反应 30.双氯苯二氯乙烷对肾上腺的毒性作用导致肾上腺 B. 萎缩 31.多柔比星对神经系统的毒性作用可导致D. 神经元损害 32.游离胆红素过高可导致新生儿、早产儿 C. 核黄疸 33.胺碘酮对神经系统的毒性作用可导致 D. 髓鞘水肿 34.肝细胞被损伤后，溶酶体数量和体积常会 A. 增加 35.肾脏毒性最小的氨基苷类抗生素是B. 奈替米星 36.甲巯咪唑可使甲状腺激素的释放B. 减少 37.苯巴比妥对肺的毒性作用可导致 A. 肺癌 38.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指C. 描述性毒理学 39.产生氧化溶血毒性药物的共性是产生C. 硫血红素珠蛋白 40.使用雄激素类药物可导致睾丸B. 萎缩 41.治疗指数：通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。 42.全身毒性：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。 43.安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良反应。 44.化学源性低氧症：由于药物等化学物质的各种机制，使得血液循环供应外周
2Chin J Ind Hyg Occup Dis,Febru ary1998,Vol.16,No.1 述 评 镉的毒性和毒理学研究进展 刘杰 镉(Cadmium)是一种重金属,它与氧、氯、硫等元素形成无机化合物分布于自然界中。镉对人体健康的危害主要来源于工农业生产所造成的环境污染。镉对肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼及血液系统均可产生毒性,被美国毒物管理委员会(ATSDR)列为第6位危及人体健康的有毒物质。环境中的镉不能生物降解,随着工农业生产的发展,受污染环境中的镉含量也逐年上升。镉在体内的生物半衰期长达10～30年,为已知的最易在体内蓄积的毒物。镉在肾脏的一般蓄积量与中毒阈值很接近,安全系数很低。在60年代提出了镉污染与日本“痛痛病”的因果关系后,环境中的镉与健康关系的研究日益受到重视。近几年来,有关镉毒理学研究的文献每年超过600篇(Medline检索)。美国目前有大约100个关于镉与健康的研究课题,涉及各个领域。国内对镉的毒性和毒理学的研究开展得也比较广泛,其中一些在中毒机制方面作了较深入的探讨,有的学者甚至进行了长达十几年的研究。 镉的毒性和毒理学研究进展主要包括以下几个方面: 一、镉污染与人类健康 1.环境中的镉:对环境中镉污染的早期关注局限于锌、铜、铅矿的冶炼。后来注意力转为镉在工业中的应用,如电池、电镀、合金、油漆和塑料等工业。经过多年的努力,国内外对职业劳动中接触镉的卫生保护已大大加强。近年来,对环境中的镉通过食物链对一般人群的潜在危害已受到高度重视。随着含镉磷肥的施用、污水灌溉等,土壤中镉含量增加,继而被某些植物摄取而进入食物链。1997年国际地球生化学会在美国加州专门对此问题进行了讨论并出版了专著;国际环境科学委员会(SCOPE)则进一步将土壤中镉的来源、价态、食物链中的转化以及对一般人群健康的影响定为目前镉研究的一个重点方向。 2.镉的摄入及监测:职业人群镉暴露的主要途径是吸入。对作业场所空气中镉的浓度进行监测并控制在容许范围之内,是保护工人健康的一个重要手段。对一般人群来说,镉暴露主要来源于食物和吸烟。人们每日可从食物中摄镉30～50 g,但仅有1%～3%被肠胃吸收。因此,对镉的胃肠吸收、体内分布和排泄的影响因素一直是镉毒理学研究中的一个热点。其中,镉与金属硫蛋白(m etal-lothio nein,MT)的结合,及镉与锌、钙的相互作用是影响镉体内代谢动力学的重要因素。血镉的含量可用来评价近期的镉暴露,尿镉含量则在一定程度上反映了镉性肾损伤和体内的镉负荷。尿中的 2-微球蛋白和尿M T的含量已作为镉暴露的生物标志物。 二、镉的毒性研究进展 1.镉的肾毒性:肾损伤是慢性染镉对人体的主要危害。一般认为镉所致的肾损伤是不可逆的,目前尚无有效的疗法。很多学者认为:镉所致的肾损伤是由在肝脏形成的镉-金属硫蛋白(M T)复合物(CdM T)引起的。因此,一次性大量注射CdMT造成肾损伤的动物模型用来研究镉的肾毒性机制已达20年之久。最近,用删除了M T的转基因动物的实验结果表明:镉所致的肾损伤并不一定依赖于CdM T的形成,无机镉亦能直接造成肾脏损伤。一次性注射CdM T主要造成肾小管细胞的坏死,而慢性染镉造成的病理改变则波及整个肾脏,包括肾小球的损伤和肾间质的炎症。慢性染镉 作者单位:66160美国堪萨斯城,堪萨斯大学医学中心药理毒理系
新药毒理学研究现状和展望 吴远洪 随着医药科技的不断进步发展，人类开发药物的技术越来越成熟，研发新型药物的周期也越来越短，特别是加上巨大的医药市场利润的诱惑，让众多药物研发企业都在日夜不停地开发新药物。虽然研发一种新型药物仍然具有较高的门槛，但是每年上市的新药也并不少，而且很多都是针对现在重大疾病的药物（见表一），然而，“是药三分毒”，药物的上市虽然解决了很多人类疾病，但也同样带来了一系列的不安全因素，近年来，由药物导致事故的报道已是屡见不鲜，每年因为出现重大不良反应或者毒副作用而撤出市面的药物也不在少数，从80年代起，撤药事件就有17起（见表二），因此而造成的经济损失，包括企业经济和社会经济基本上都是天文数字，更重要的是其直接造成的生命和健康的代价更是无可估量。 药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量情况下出现的用药目的无关或意外的有害反应[6]。毒理学是研究毒物与机体交互作用的一门学科，已经为人类提供了重要的以剂量-效应关系为中心的数据资料，为化学物毒性评价和人类危险度量化评估提供了基本数据[7]。所以，毒理学是一种预测临床药物毒性，药物安全性评价的重要手段，为药物上市前做好良好的铺垫，也为以后避免造成不必要的经济浪费提供一个决策点。因此，建立准确性高、可靠的药物毒性研究机制是新药研发过程中迫切希望解决的问题。本文就为毒理学在新药研发的应用做出以下综述。 表一、2008-2009年中国上市新药分类统计
一、 毒理学在药物研发的必要性 众所周知，新药研发是一个长周期、高风险、高投入和高产出的工作和过程。其中在整个药物研发过程，临床前毒理学具有非常重要的参考价值和决策价值，其必要性不仅仅体现在经济效价上，也体现在社会价值上。 1.1 毒理学的经济效价 通常情况下，新药从发现到正式上市需要10年左右的时间，2010年一种新药从研发到进入Ⅲ期临床试验所需的费用增加到19亿[1]。所以研发一种药物是建立在庞大的资金链和漫长的研发周期基础上的，其中所付出的人力物力更是乃以计数，然而就算有多艰难研究出来的药物，因为一个不良反应也照样可以彻底毁掉这个药物，甚至是整个企业。往往一个药物的不良反应不仅仅给人们的生命健康带来强烈的冲击，就连企业本身也难脱劫难，就算是基础坚固的百年商业帝国也一样被摧毁殆尽，这在医药历史上已不是鲜为人知的事。因此，如果因为药物不良反应而撤出市场的话，其浪费的资源和付出的代价是相当惊人的。 新药研发经济学研究表明，新药临床试验成功率从20%提高到33%， 可节表二、历史上FDA 的撤药事件
环境毒理学，是环境科学和毒理学的一个分支。它是从医学及生物学的角度，利用毒理学方法研究环境中有害因素对人体健康影响的学科。其主要任务是研究环境污染物质对机体可能发生的生物效应，作用机理及早期损害的检测指标，为制定环境卫生标准做好环境保护工作提供科学依据。利用毒理学方法研究环境污染物对人体健康的影响及其机理的学科。是环境医学的一个组成部分，也是毒理学的一个分支。它主要通过动物实验来研究环境污染物的毒作用。环境污染物对机体的作用一般具有下列特点:接触剂量较小；长时间内反复接触甚至终生接触;多种环境污染物同时作用于机体；接触的人群既有青少年和成年人，又有老幼病弱，易感性差异极大。 环境毒理学主要通过动物实验来研究环境污染物的毒作用。环境污染物对机体的作用一般有接触剂量较小；长时间内反复接触甚至终生接触；多种环境污染物同时作用于机体；接触的人群既有青少年和成年人，又有老幼病弱，易感性差异极大等特点。 环境毒理学的任务主要有三项：研究环境污染物及其在环境中的降解和转化产物，对机体造成的损害和作用机理；探索环境污染物对人体健康损害的早期观察指标，即用最灵敏的探测手段，找出环境污染物作用于机体后最初出现的生物学变化；定量评定有毒环境污染物对机体的影响，确定其剂量与效应或剂量一反应关系，为制定环境卫生标准提供依据。 环境毒理学主要研究环境污染物及其在环境中的降解和
转化产物在动植物体内的吸收、分布、排泄等生物转运过程，和代谢转化等生物转化过程，阐明环境污染物对人体毒作用的发生、发展和消除的各种条件和机理。 ①研究环境污染物及其在环境中的降解和转化产物对机体造成的损害和作用机理； ②探索环境污染物对人体健康损害的早期观察指标，即用最灵敏的探测手段，找出环境污染物作用于机体后最初出现的生物学变化，以便及早发现并设法排除； ③定量评定有毒环境污染物对机体的影响，确定其剂量与效应或剂量－反应关系，为制定环境卫生标准提供依据。 研究环境污染物及其在环境中的降解和转化产物在体内的吸收、分布、排泄等生物转运过程和代谢转化等生物转化过程，阐明环境污染物对人体毒作用的发生、发展和消除的各种条件和机理。 环境污染物对机体毒作用的评定，主要是通过以下几种动物实验方法进行的： 急性毒性试验 其目的是探明环境污染物与机体作短时间接触后所引起的损害作用，找出污染物的作用途径、剂量与效应的关系，并为进行各种动物实验提供设计依据。一般用半数致死量 (LD50)、半数致死浓度(LC50)或半数有效量(ED50)来表示急性毒作用的程度。 亚急性毒性试验
文章编号:1001-0580(2005)02-0254-03中图分类号:R114文献标识码:A=继续医学教育讲座> 作者简介:顾祖维,男,1935年1月生,上海人,研究员。1954~1960年在苏联列宁格勒公共卫生医学院学习。 1979~1981年在法国进修毒理学。1987年获法国国家毒理学博士学位。1960~1992年在上海医科大学劳卫生教研组任教,曾任教研室主任。1989~1992年应邀赴美国国家职业安全与卫生研究(NI OSH)工作,兼聘为美国国家研究委员会(NR C)高级研究员。1992年10月~1998年底任上海市劳动卫生职业病防治研究所研究员。1999年1月至今任上海市疾病预防控制中心研究员。从事职业医学和遗传及分子毒理学研究。现任中国毒理学会生化与分子毒理学专业委员会委员,国家自然科学基金会同行评议专家。5卫生毒理学杂志65工业卫生与职业病65中华医疗卫生65环境与健康展望6杂志副主编;5中华劳动卫生职业病杂志65中国工业医学杂志65中国公共卫生65环境与职业医学6等杂志编委。 现代毒理学的研究方法进展及其热点 顾祖维 毒理学在20世纪下半叶有了迅猛的发展,目前已形成了诸多的毒理学分支。按研究的对象或物质可分为金属毒理学、农药毒理学等。随着生产和科学技术的发展,肯定还会不断出现新的分支112。本文对现代毒理学的研究方法进展及其热点作一介绍。 1毒理学研究方法和技术发展 毒理学研究所用的方法和技术决定于要解决的问题。毒理学随科学发展,尤其是生物学和医学的发展也随之发展。毒理学发展的历史证明,引进新的概念、新的理论、新的方法和技术,会导致新的边缘学科的形成,出现毒理学新的分支。分子毒理学的形成是一个明显的见证。在毒理学研究中只要主动引进一种新的方法或技术,就有可能开创一个新的领域,获得一批创新和领先的科研成果。例如生物芯片包括基因芯片、蛋白质芯片的应用,将取代一些耗时的DN A印迹法(Souther n blot)、蛋白质印迹法(Western blot)、R NA印迹法(No rthern blot)和点印迹法(dot blot)。毒理学研究涉及受试化学物及它们的代谢产物的定性和定量问题,需要应用分析化学的方法。色谱)质谱联用的方法已普及。 在整体动物实验中常用组织病理学检查以观察全身器官和组织病理学改变,有利于找到靶器官,对进一步的研究可提供有价值的线索。毒理病理学方法包括光镜和电镜的检查、酶组织化学及免疫组织化学,可用于揭示病变的性质和定位。近年来,也用于研究基因包括癌基因和抑癌基因的表达。经典的病理学检查往往是定性或半定量的,现今结合图像分析,可将图像的改变转化为数据,做到定量的研究。计算机体层摄影(CT)、磁共振成像(M RI)和超声检查可提供形态和功能改变的信息。 实质脏器功能主要应用血液和尿生化指标改变,多功能生化检测仪,在一次进样后可同时检测近百种指标,血液和尿液酶谱分析也常用。对脑的研究常用电生理方法,经典的有脑电图,进一步可用微电极观察特定脑区的电活动。化学物对海马回的作用揭示了大脑学习与记忆的功能,研究毒物对基底节的作用有助于了解Par kinson.s病。大脑诱发电位技术可客观地检查感觉神经系统通路的结构和功能。还常用神经递质及其代谢产物的分析12~62。我国神经行为方法在研究职业性毒物方面已广泛应用。 2当今毒理学研究的热点211一系列/组学0的形成当今毒理学面临前所未有的良好机遇和快速发展。近年来,生命科学在新理论和新技术上有了突飞猛进的发展,一系列/组学0(omics)应运而生,如基因组学(genomics)、蛋白质组学(proteomics)、细胞组学(ce-l lomics或cytomics),等新学科不断涌现,使人们对基因和基因组的认识,对生命本质的认识和认识生命、健康的手段取得了重要的进展。其中某些学科已与毒理学产生交叉融合形成了新分支。如基因组学v毒物基因组学和环境基因组学(tox-i cog enomics or environmental genomics),蛋白质组学v毒物蛋白质组学(tox icoproteomics),代谢组学(metabonomics)v毒物代谢组学(toxicometabonmics),生物信息学(bioinformatics)或芯片生物学(in silico biolog y)v芯片毒理学(in silico toxicolo-gy)等,这此交叉分支学科已成为当前毒理学中最活跃的研究领域172。 近年来,新技术、新方法不断涌现,如包括各种生物芯片转基因和基因删除(gene knockout)技术、报告基因技术、干细胞技术、基因或蛋白质差异表达检测技术、实时定量PCR(r e-a-l time and quantitative PCR)技术、蛋白质组技术平台、代谢组技术平台、发光技术、荧光/比色、干细胞培养技术等。人体和其他生物的基因组计划、环境基因组计划、细胞凋亡和细胞胀亡(o ncosis)等细胞死亡模式、细胞信号转导通路、细胞周期调控和细胞分化机制等的研究进展,为毒理学的发展提供了理论指导。由于物种间基因的同源性,鼠的基因仅比人少300条,约1%的差异,这为从基因水平上研究毒作用的种属差异提供了可能;生物芯片技术可用于筛选毒性相关基因、揭示毒作用的基因表达谱、快速筛选毒物、筛选和检测基因多态性、检测基因突变、进行安全性评价等,从而为解决化学物的联合作用、高通量的筛选化学物、研究毒作用机制等问题18~102。我国近来报道应用基因芯片技术探讨小鼠胚胎心脏发育过程中的差异基因,结果表明,在8404个靶基因中,143个基因差异表达,其中上调基因52个,下调基因91个,分别是细胞分裂、凋亡、信号传导、基因蛋白质表达调控及某些功能尚不清楚的基因1112。 21111代谢组学代谢组学(mteabonomics)是研究机体内代谢网络系统的科学,揭示机体在正常和病理状态下代谢的全貌1122。代谢组学的技术是一种检测整个机体的代谢动力学变化的方法。这种检测仅需几滴血液,利用高频无线电波检测血液中分子磁性,通过高级计算机程序分析,检测血液、血浆和尿液,标本无须特殊的前期处理。此检测也可以有效地 作者单位:上海市疾病预防控制中心,200336