南通大学学报（医学版）
Journal of Nantong University (Medical Sciences)2010∶30（4）
非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepati -tis ，NASH ）是指肝脏病理改变类似于酒精性脂肪肝
炎而又无饮酒史的一类慢性肝脏疾病，临床主要表现为肝酶谱水平升高及肝脏B 超显示弥漫性脂肪病变，既往研究发现其多见于肥胖伴糖尿病患者和（或）高脂血症的中年妇女[1]。它是非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease ，NAFLD ）的一种病理类型。儿童非酒精性脂肪肝炎即为对肝脏B 超有脂肪肝影像学改变且伴肝酶谱水平升高，排除常见肝炎（病毒感染，药物性肝损，全胃肠外营养和自身免疫性肝病）及可能引起的肝脂肪变性的代谢性疾病的肥胖儿童发生的肝炎。国内外有关肥胖儿童伴酒精性脂肪肝炎的状况日益受到关注，本文对儿童非酒精性肝炎的发病现况及可能的发病机制研究进展进行综述。
1肥胖儿童伴酒精性脂肪肝炎的现况
肥胖（obesity ）是指长期能量摄入超过消耗，导
致体内过多的能量以脂肪的形成储存，脂肪的聚集达到损害健康的程度。近年来，无论发达国家还是发展中国家儿童肥胖的发生率不断增加，美国儿童肥胖的发生率由1971-1974年的15.4%增加到1988-
1994年的25.6%，巴西儿童的肥胖发生率由1974年
的4.1%发展到1997年的13.9%[2]。中国儿童肥胖的发生率也呈显著上升趋势，我国肥胖儿童已占儿童总数的10%，并正以每年8%的速度递增。我国儿童肥胖率、超重率分别为12.1%和11.9%，小学男、女生肥胖率分别为14.8%和9.2%，超重率分别为
13．2%和11%。城市7～18岁男女生中，北京市超重率17.00%和9.46%，肥胖率9.99%和6.47%；河南省超
重率10.86%和6.64%，肥胖率4.27%和3.07%；四川省超重率6.95%和4.23%，肥胖率2.84%和2.09%[3]。儿童肥胖发生率增加的直接后果就是代谢综合征的
发生率越来越高。NAFLD 作为代谢综合征在肝脏的一种表现形式，在儿童中越来越常见。NAFLD 如果得不到及时干预，可进一步发展成为NASH 、肝纤维化及肝硬化，最终导致肝功能衰竭。国内外有关肥胖儿童伴酒精性脂肪肝炎的状况日益受到关注[4]，日本的一项对310例肥胖儿童的脂肪肝炎的研究表明，
83%的儿童有肝脏B 超的影像学改变，24%的儿童
有血清的ALT 的升高，19%的肥胖儿童血清的ALT 正常，但B 超已有脂肪肝表现[5]。Bergomi [6]在对195例意大利肥胖儿童的筛查中发现，B 超有肝脏脂肪病变的占55%，ALT 或AST 升高的占20%。
2NASH 的主要发病机制
肥胖儿童NASH 与体质量指数（body mass index ，
BMI ）、高脂血症、稳态模型胰岛素抵抗指数
（HOMA-IR ）密切相关，是代谢综合征的肝脏表现。
NASH 的主要发病机制是肥胖儿童在遗传基础上发
生胰岛素抵抗（insulin resistance ，IR ）和脂质代谢异常[7-9]。（1）胰岛素抵抗：脂肪细胞，肌肉细胞，肝细胞对胰岛素产生抵抗，导致肝脏的对糖、脂肪的代谢紊乱，引起肝细胞脂肪变性。改善胰岛素抵抗的药物如罗格列酮和二甲双胍可有效治疗大鼠非酒精性肝病；（2）肝脏极低密度脂蛋白合成相对不足导致肝脏脂肪排出障碍，肝脏内脂肪含量和游离脂肪酸增加。游离脂肪酸可损害肝细胞膜、线粒体和溶酶体膜等，引起肝细胞脂肪变性、坏死甚至出现纤维化等改变，加重肝细胞炎症因子的释放，导致肝脏炎症加重；（3）胰岛素抵抗与肝脏脂肪蓄积有依赖关系，胰岛素抵抗程度越重，肝脏脂肪含量越高。蓄积的肝脂肪又进一步加重胰岛素抵抗，形成恶性循环；（4）肥胖时内脏脂肪细胞分泌TNF-α明显增加，而脂联素分泌降低，两者共同作用促进肝内脂肪蓄积，并造成胰岛素对肝脏脂肪合成的调节作用障碍。脂肪细胞因子、
肥胖儿童非酒精性脂肪肝炎的发病现状和机制研究进展
黄
锋，杨卫霞
（南通大学附属医院儿科，南通226001）
[摘要]儿童非酒精性脂肪肝炎即为对肝脏B 超有脂肪肝影像学改变且伴肝酶谱水平升高，排除常见肝炎（病毒
感染，药物性肝损，全胃肠外营养和自身免疫性肝病）及可能引起的肝脂肪变性的代谢性疾病的肥胖儿童发生的肝炎。随着儿童肥胖的发病率逐年升高，儿童非酒精性肝炎的发病率也在升高，该疾病的发生机制主要是胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱，一些脂肪因子在其中起着重要的作用。
[关键词]肥胖；非酒精性肝炎；胰岛素抵抗；脂肪因子
[中图分类号]R723.14[文献标识码]B [文章编号]1674-7887（2010）04-0307-03
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南通大学学报(医学版)2010∶30（4）
炎症介质和胰岛素抵抗共同作用影响肝脏内氧化应激状态，加重肝脏细胞损伤、炎症和脂肪变性。
2.1胰岛素抵抗与脂质代谢异常IR即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。空腹血糖（mg/dl）/胰岛素（mIU/L）比值<7提示存在胰岛素抵抗[10]。Stuart认为黑棘皮病表现可以作为替代实验室检查的临床高胰岛素血症及胰岛素抵抗的标志。胰岛素抵抗机制十分复杂，显出明显的异质性，各种胰岛素抵抗均与胰岛素的靶细胞受体，受体后和分子水平的结构与功能的缺陷以及胰岛素调控激素异常有关。肥胖患者常有脂代谢紊乱，脂代谢紊乱与胰岛素抵抗有着密切的关系。胰岛素抵抗使脂蛋白脂酶活性减弱，脂肪合成减少，脂肪组织分解释放FFA增多，肝内甘油三酯合成增多，而极低密度脂蛋白相对合成减少，导致FFA和甘油三酯在肝内沉积增多导致肝细胞脂肪变性，坏死，纤维化[11]。FFA升高可以加重胰岛素抵抗。在分子水平，胰岛素受体底物蛋白被认为是FFA导致胰岛素抵抗的重要靶分子，其机制可能与FFA诱导IRS-1 Ser307磷酸化导致IRS-1蛋白表达减少而影响胰岛素信号转导有关[12]。日本和美国的研究也证实了上述观点。日本的研究表明高胰岛素血症肥胖儿童更易发生NAFLD[13]。美国一项对肝脏活组织检查确诊为NAFLD的儿童进行的回顾性研究表明，75%的儿童存在高胰岛素血症[14]。
2.2胰岛素抵抗与脂肪因子的作用脂肪组织不仅仅是一个能量的储存器官，而且是一个重要的内分泌器官，它除了分泌游离脂肪酸外，还分泌脂联素、抵抗素、瘦素、肿瘤坏死因子-α等[15]。这些因子具有调节糖、脂肪代谢及参与炎症反应的作用。
2.2.1脂联素在胰岛素抵抗中的作用脂联素（adiponectin，APN）是脂肪细胞分泌的蛋白质，又称为脂肪细胞补体相关蛋白30，由Scherer等于1995年在小鼠3T3脂肪细胞中首次发现，它主要由白色脂肪分泌，近年来发现棕色脂肪及肝细胞亦可分泌脂联素[16]。它可明显增加骨骼肌胰岛素受体底物和蛋白激酶B的酪氨酸磷酸化，促进胰岛素受体及受体后信号的传递，并能调节小鼠的游离脂肪酸的氧化[17]。有研究表明注射含脂联素球蛋白结构域片段能增加小鼠的脂肪酸的氧化，降低小鼠血中游离脂肪酸、甘油三酯的水平[18]。脂联素还可以直接促进胰岛素受体及受体后水平信号转导、抑制糖异生，增强胰岛素对肝细胞内糖异生和肝糖输出的抑制作用，从而降低血糖。另外，脂联素可以抑制脂肪细胞组织TNF-α信号转导，减轻肝脏炎症，TNF-α活性减少可改变胰岛素的敏感性。总之，血浆中脂联素减少，胰岛素敏感性下降，血清脂联素水平与肝细胞脂肪浸润呈负相关[19]。
2.2.2瘦素与胰岛素抵抗瘦素（leptin）主要由白色脂肪组织产生，全身皮下脂肪、网膜脂肪、腹膜后脂肪、肠系膜脂肪均有瘦素的表达，其中皮下脂肪组织的分泌最高。瘦素与其受体结合发挥抑制食欲，减少能量摄入，增加能量消耗等多种生物学效应。它通过作用于下丘脑的体质量调节中枢，增加能量的消耗，减少食物的摄入，保持能量平衡[20-21]。瘦素还可以提高FFA的β氧化。胰岛素与瘦素间存在着双向调节作用：胰岛素通过刺激细胞内储存瘦素分泌来提高血中瘦素的含量，而瘦素通过内分泌方式调节胰岛素的分泌[22]。肥胖个体瘦素受体敏感性下降，脂肪-胰岛素轴反馈机制遭到破坏，从而导致高胰岛素血症，胰岛素抵抗，而促进肝脂肪酸合成，并引起脂肪肝及脂肪性肝炎。
2.2.3TNF-α与胰岛素抵抗和肝细胞炎症TNF-α通过诱导脂肪分解，干扰胰岛素受体底物和葡萄糖转运体异位而导致胰岛素抵抗[23]，持续的胰岛素抵抗可通过促进肝细胞释放更多的肿瘤坏死因子加重肝细胞的损伤。有研究表明NASH患者血清中的炎症因子的水平增高，导致免疫系统激活、炎症细胞浸润，肝细胞炎症的发生、发展。
2.3遗传作用及出生情况基因在肥胖的发生中起着重要的作用。研究表明，体脂及其分布的遗传度高达65%~80%，与身高的遗传性相当。目前发现已有200余种基因位点与肥胖的发生有关，多基因参与并与环境相互作用是大多数人肥胖原因[24-25]。在一项对家族中NASH的调查研究发现，此类疾病可能具有遗传易感性、肥胖、高脂血症、胰岛素抵抗多有一定的遗传背景，可能存在一些小基因的多形性的相互作用和叠加效应。基因的多态性对肝脏的脂类代谢和贮存功能有重要影响。出生情况对肥胖及NASH的发生均有一定的影响。低出生体重的儿童由于在胎儿期宫内环境导致营养不良，为保证重要器官如大脑的生长而减少内脏器官的营养供给，内脏器官适应于低水平代谢状态致使内脏器官的发育存在潜在的异常。当出生后处于营养相对过剩的环境下时，出现生长追赶而使内脏器官功能失衡，发生代谢紊乱，出现肥胖、2型糖尿病等胰岛素抵抗为特征的代谢性疾病。高出生体重也是儿童期肥胖的一个重要危险因素。
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3儿童非酒精性肝炎的治疗
儿童肥胖的治疗有别于成人肥胖，儿童具有生长发育的特点，任何措施都不应妨碍儿童正常的生长发育。目前，国内外公认的适合儿童肥胖的治疗方法包括行为矫正、饮食调整和运动在内的统合治疗方案。对肥胖儿童NASH的治疗仍以去除病因、控制饮食、加强锻炼、采取合理生活方式为主，也可用维生素E和葫芦素片治疗，合并2型糖尿病或代谢综合征的NASH儿童可应用胰岛素增敏剂盐酸二甲双胍治疗[26-27]。
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[收稿日期]2010-02-01
黄锋，等.肥胖儿童非酒精性脂肪肝炎的发病现状和机制研究进展309
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世界胃肠病学组织全球指南 非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎 2012年6月 陈小丽 译 戴宁 审校 浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化科（310016） 审阅小组 Douglas LaBrecque (chair)USA Zaigham Abbas Pakistan Frank Anania USA Peter Ferenci Austria Aamir Ghafoor Khan Pakistan Khean-Lee Goh Malaysia Saeed S.Hamid Pakistan Vasily Isakov Russia Maribel Lizarzabal Venezuela Manuel Mojica Pernaranda Colombia Juan Francisco Rivera Ramos Mexico Shiv Sarin India Davor?timac Croatia Alan B.R.Thomson Canada Muhammed Umar Pakistan Justus Krabshuis France Anton LeMair Netherlands ?世界胃肠病学组织, 2012
内容 1 简介 3 2 流行病学 4 3 致病机制及危险因素 7 4 诊断 12 5 治疗 18 6 总结 21 参考文献 22 表格目录 表1NAFLD/NASH的死亡率3 表2代谢综合征的临床识别 4 表3地区肥胖/超重的数据 (典型例子) 5 表4超重与肥胖—各地区发生率概况 (2004) 6 表 5NAFLD 和 NASH 的患病率估计7 表 6危险因素及相关的疾病9 表7胰岛素抵抗计算9 表8肥胖症的NASH计分系统 10 表9和单纯脂肪变性及酒精性脂肪性肝炎(ASH)相比NASH 的生存率 11表10从 NAFLD 到 NASH 到肝硬化/肝衰竭及HCC的疾病进程 11 表11NASH临床研究网络组织学评分系统 13 表12脂肪肝的诊断检查 14 表13充裕的、中等的、有限资源的分级诊断 17 表14随访检查及时间 19 表15分级治疗——医疗资源充裕、中等、有限 20 图目录 图. 1年龄大于15岁的男性和女性肥胖发生率的估计 (BMI > 25) (2010) 6 图. 2非酒精性脂肪肝炎(NASH)的“多重打击”学说8 的处理流程15 图. 3 NAFLD 图. 4疑似NAFLD病人肝脏活检的流程16 的诊断方法16 图. 5NAFLD
非酒精性脂肪性肝病诊断标准* 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 【关键词】脂肪肝；诊断；标准 Diagnostic criteria of nonalcoholic fatty liver disease. Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease Study Group of Chinese Liver Disease Association. 【Key words】Fatty liver; Diagnosis; Criteria 非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病、以及血脂紊乱等易患因素。 一、临床诊断标准 凡具备下列第1～4项和第5或第6项中任一项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝病。 1. 无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周<40g； 2. 除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病； 3. 除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大； 4. 血清转氨酶可升高，并以丙氨酸氨基转移酶增加为主，常伴有γ－谷胺酰转肽酶、三酰甘油等水平增高； 5. 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准； 6. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 二、临床分型标准 符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准者，其临床分型如下。 (一)非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 肝功能检查基本正常； 3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准； 4. 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。 (二)非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 血清ALT水平高于正常值上限的2倍，持续时间大于4周； 3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准； 4. 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。 (三)非酒精性脂肪性肝硬化 凡具备下列第1项和第2或第3项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 影像学提示脂肪肝伴肝硬化； 3. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准。 三、影像学诊断 1. 脂肪肝：B超诊断依据为：(1)肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声；(2)远场回声衰减，光点稀疏；(3)肝内管道结构显示不清；(4)肝脏轻度或中毒重大，肝前缘变钝。CT诊断依据为肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。肝脏密度降低，CT值稍低于脾脏，肝/脾CT比值≤1.0者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7，肝内血管显示不清
脂肪肝是由什么原因引起的？ (一)发病原因 脂肪肝的病因学包括脂肪肝发生的条件(诱因)和导致脂肪肝的原因(致病因素)两个方面。在脂肪肝的发生发展过程中，机体的免疫状态、营养因素、遗传因素、生活方式以及年龄和性别等均起相当重要的作用，即为脂肪肝发病的条件因素。 脂肪肝的致病因素有化学因素、营养因素、内分泌代谢因素、生物性致病因素、遗传因素等。 1.化学性致病因素包括化学毒物(黄磷、砷、铅、苯、四氯化碳、氯仿等)、药物(甲氨蝶呤、四环素、胺碘酮、糖皮质激素等)、酒精等，嗜酒一直是欧美脂肪肝和肝硬化最常见的原因; 2.营养因素饮食过多、体重超重造成的肥胖是近年来引起脂肪肝最常见的因素之一，蛋白质及热量缺乏是脂肪肝的另一重要原因。 营养不良是一种慢性营养缺乏病，主要是由于人体长期缺乏能量和蛋白质所致，根据原因不同，可分为原发性和继发性两大类。 (1)原发性营养不良：主要因食物蛋白质和能量供给或摄入不足，长期不能满足人体生理需要所致，多发生在发展中国家或经济落后地区。 (2)继发性营养不良：多由其他疾病所诱发，欧美等发达国家以及年长儿童和成年人中发生的营养不良以继发性为多，常见于吸收不良综合征、慢性感染与炎症性疾病和恶性肿瘤等慢性消耗性疾病。食物中缺乏蛋白质，即使热量足够也可引起脂肪肝。营养不良引起的脂肪肝主要见于儿童许多内分泌代谢性疾病如皮质醇增多症、甲状腺功能亢进、高尿酸血症、高脂蛋白血症和糖尿病高脂血症等均可引起肝细胞脂肪变性，其中以非胰岛素依赖性糖尿病与脂肪肝的关系最为密切。 3.生物因素包括病毒和细菌等病原微生物及寄生虫，这些致病因素主要引起肝细胞变性坏死及炎性细胞浸润。近来研究发现部分丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒感染可分别引起大泡性和小泡性肝细胞脂肪变性。肺结核、败血症等一些慢性细菌感染性疾病，也可因营养不良、缺氧以及细胞毒素损害等因素导致肝细胞脂肪变性。此外各型病毒性肝炎恢复期以及慢性病毒感染均可诱发肥胖性脂肪肝。 4.遗传因素主要是通过遗传物质基因的突变或染色体的畸变直接致病的。在肝脏，它们主要引起先天性代谢性肝病，其中肝豆状核变性、半乳糖血症、糖原累积病、果糖耐受不良等遗传性疾病可引起大泡性脂肪肝，而尿素循环酶先天性缺陷、线粒体脂肪酸氧化遗传缺陷等则可引起小泡性脂肪肝。此外某些家庭中的人具有某种疾病的素质，如肥胖、Ⅰ型糖尿病、原发性高脂血症等，此种现象称其为遗传易感性。 (二)发病机制 1.发病机制食物中脂肪经酶水解并与胆盐结合，由肠黏膜吸收，再与蛋白质、胆固醇和磷脂形成乳糜微粒，乳糜微粒进入肝脏后在肝窦库普弗细胞分解成甘油和脂酸，脂酸进入肝细胞后在线粒体内氧化、分解而释出能量;或酯化合成三酰甘油;或在内质网转化为磷脂及形成胆固醇酯。肝细胞内大部分的三酰甘油与载脂蛋白等形成极低密度脂蛋白(VLDL)并以此形式进入血液循环。VLDL在血中去脂成为脂酸提供给各种组织能量。脂类代谢障碍是产生脂肪肝的原因： (1)食物中脂肪过量、高脂血症及脂肪组织动员增加(饥饿、创伤及糖尿病)，游离脂肪酸(FFA)输送入肝增多，为肝内三酰甘油合成提供大量前体。 (2)食物中缺乏必需脂肪酸，急性酒精中毒、急性苏氨酸缺乏、摄入大剂量巴比妥盐等使肝细胞内三酰甘油及游离脂酸合成增加。 (3)热量摄入过高，从糖类转化为三酰甘油增多。 (4)肝细胞内游离脂酸清除减少，过量饮酒、胆碱缺乏、四氯化碳和乙硫氨酸中毒等均可抑制肝内游离脂酸的氧化。乙硫氨酸中毒及胆碱缺乏可阻断磷脂合成。 (5)VLDL合成或分泌障碍等一个或多个环节，破坏脂肪组织细胞、血液及肝细胞之间脂肪代谢的动态平衡，引起肝细胞三酰甘油的合成与分泌之间失去平衡，最终导致中性脂肪为主的脂质在肝细胞内过度沉积形成脂肪肿。 近年来由于脂肪肝引起的肝炎日渐增多，脂肪性肝炎的发病机制比较复杂，至今尚未完全阐明。总之非酒精性脂肪肝炎(NASH)的组织学改变与酒精性肝炎非常相似，提示它们的发病机制可能有许多共同之
综述二：非酒精性脂肪性肝病的中医研究进展 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)是西医学名词，着重从解剖定位、组织病理学角度描述，病名本病是现代医学针对该病病因、病位及病理改变综合定义而命名。中医学多从症状、病因病机等方面命名，将其归属于胁痛、痞满、肝胀、肝痞、肝癖、肝着、积聚、痰证、痰浊、湿阻、瘀证、肥气、积证等范畴[1-4]。中国古代医学家很早就对该病进行过观察和记载，《难经》中载有：“肝之积，名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足”。《黄帝内经》记载到：“湿气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”、“邪在肝，两胁中痛，塞中，恶血在内”。《古今医鉴》提出：“胁痛或痰，积流注于血，与血相搏留为病”。孟胜喜[5]等学者通过查阅中医学古籍文献，从病名、病因、病机、病证等不同角度，发现与该病相关的中医学病名可达 44个。“十一五”国家中医药管理局中医肝病协作组将NAFLD 的中医病名确定为“肝癖”。2009 年发布的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》[6]将NAFLD的病名定为“肝癖” “胁痛” “积聚”。如《诸病源候论?癖病诸候》提出：“癖者，谓僻侧在于两胁之间，有时而痛是也”。中医学对NAFLD的命名主要是依据其症状、体征特点结合病因病机。该命名不仅可以相对全面和准确地概括其病位、病机特点，而且充分体现了中医学特色。 1. 对病因的认识 1. 1饮食失节 饮食是人体生存、生长发育和保持健康的基本条件。人体通过饮食，从食物中吸收各种营养物质，化生为精、气、津液等，以充养五脏六腑、四肢百骸。只有做到饮食规律，搭配合理，五味均衡，使脾胃健运，气血生化充足，才能维持机体的健康状态。如果饮食失节，饥饱失常，或暴饮暴食，或饮食口味的偏好均可形成饮食失宜。
【关键词】非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝nafld(nonalcoholic fatty liver disease,nafld是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征,疾病谱随病程的进展而表现不一,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]。在1986年schaffner 和thaler等人考虑到这类疾病的病变谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化,建议称之为nafld后被人们广泛接受[2]。早期研究认为,nafld预后良好,进展缓慢,或不进展。近来研究显示,约20%的nash患者可进展为肝硬化,其中30%~40%患者死于肝相关疾病,部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。dixon等[4]对105例严重肥胖患者行临床生化和组织学检查,结果显示26例(25%患者有nash,其中11例(42%发生严重的肝纤维化。这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似,说明nafl在严重肥胖患者中很常见,并可进展为肝硬化和肝功能衰竭。致病因子通过以下机制诱发nafl[5]:(1游离脂肪酸(ffa输送入肝过多,进而肝细胞对ffa的摄取及用于合成甘油三酯tg相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。(2肝细胞合成ffa增加或从碳水化合物转化为tg增多,当肝细胞合成tg能力超过其分泌能力时,则诱致nafl。(3脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发nafl。(4低密度脂蛋白(vldl合成或分泌障碍,引起tg排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成nafl。1988年,nafld的“2次打击”假说被提出。当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子,导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。而近年来研究发现,随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积的改善,表明胰岛素抵抗可能才是真正的“第1次打击”[6]。 1 胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的关系胰岛素抵抗是指外周组织对胰岛素的敏感性及反应性降低,胰岛素的生物学效应下降。samuel等通过建立高脂大鼠模型研究发现胰岛素抵抗和糖代谢紊乱是大鼠非酒精性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素,并且也与非酒精性脂肪肝病的预后有关,提示胰岛素抵抗不仅是首次打击也是二次打击[7]。胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病相关,这不仅在动物实验中得到了验证,最近的几个临床研究亦发现几乎所有的nafld病人都既存在外周胰岛素抵
酒精性肝病包括酒精性脂肪肝、酒精性肝纤维化及酒精性肝硬化，是指长期慢性酒精中毒引发的酒精性肝损伤。目前ALD的发病机制并不十分清楚，自由基及其介导的脂质过氧化被认为是最主要的致病因素[7]。乙醇在肝脏代谢时可产生大量自由基： O-2、H2O2、OH、C2H5O-和C2H5OH-，过量的自由基可引起肝细胞膜发生脂质过氧化反应，使细胞膜和细胞器结构破坏，膜流动性失常;大量肝内酶(AST、ALT)释放入血，并可使清除自由基酶(SOD、GPx)耗竭，肝细胞损伤进一步加重，肝功能异常，脂肪代谢紊乱，肝组织官方脂肪样和空泡样变性，最终导致肝细胞广泛坏死，细胞肿胀死亡[8-9]。因此，清除自由基抑制脂质过氧化反应，保护肝细胞，恢复肝脏正常功能，是防治酒精性肝病发生和发展的关键。 据研究决明子具有降压、调脂、保肝、明目、调节免疫功能、抑菌、抑制血小板聚集等诸多作用。有文献记载，决明子乙醇提取物对D-氨基半乳糖所致大鼠急性肝损伤具有保护作用，可抑制D-氨基半乳糖所致急性肝损伤大鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST) 质量浓度的升高，亦可提高大鼠血清及肝线粒体中超氧化物歧化酶(SOD)，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性，降低大鼠血清及肝线粒体中丙二醛(MDA)含量，提示决明子乙醇提取物可清除体内自由基，起到保护细胞膜结构与功能的作用［10］。林冬静和金政通过比较雄性昆明小鼠血清中AST、ALT变化，观察肝组织形态学的变化发现决明子提取物能显著降低四氯化碳所致小鼠血清AST及ALT含量的升高，，对四氯化碳所致的小鼠急性肝损伤具有一定的保护作用。 根据国家临床上研究决明子这味药具有降压、调脂、保肝、明目、调节免疫功能、抑菌、抑制血小板聚集等多功效，根据调查文献了解到；决明子乙醇提取物对D-氨基半乳糖所导致的大鼠急性肝损伤具有保护作用，而且可以抑制D-氨基半乳糖所导致的急性肝损伤大鼠血清中(ALT)、(AST) 指标的升高，也会导致大鼠血清及肝线粒体中超氧化物歧化酶，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性，降低大鼠血清及肝线粒体中丙二醛(MDA)含量，说明决明子中乙醇提取物可清除体内的自由基，起到保护肝脏细胞功能和结构的作用。 与上述两种肝损伤相似，氧化应激同样在酒精性肝损伤中扮演重要的角色。酒精性肝病致病因素单一，即长期大量的酒精摄入，但其发病机制较为复杂，虽然研究发现很多引起酒精肝致病因素，然而氧化应激始终被认为是酒精性肝病的
脂肪肝发病机制及其“二次打击”假设 脂肪肝是肝脏对各种代谢异常改变产生应激反应引起的肝实质细胞脂肪变形态学上的脂肪变性(fatty degenera tion)、脂肪侵润(fatty infiltration)、脂肪储积(steatosis)、脂肪沉着(fat deposition)及脂肪变态(fatty metamaorphc~is)等术 语均含义类同。依病因脂肪肝分为酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver．AFL)和非酒精性脂肪肝(nomalcoho[ic fatty liver NAFL)两类．前者是酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)的一种类型；后者可以是一个独立的疫病，但更多见的还是 全身性疾患在肝脏的一种病理过程，近年认为它和非酒精性脂防肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)可同视为非酒 精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease．NAF[ D)或非酒精性脂肪储积综合征(normlcoholic steatosis syndrome)的 一种临床类型。脂肪肝可以主要由一种病因引起．也可由多种病因同时作用或先后参与。无论是原发性或继发性脂肪 肝．其发生和发展与多种病理生理改变的级连反应有j∈，近来重视脂肪肝发病的某些相关因素，并提出形成级连反应的 二次打击假设。 脂肪肝发病的相关因素 1．肝脏脂质代谢障碍：肝脏脂质代谢稳态的变化是构成各种形式脂肪肝的基础，包括肝脏摄取游离脂肪酸(FFA)增 加，FFA 内源性台成增加、线粒体B氧化障碍和三酰甘油(TG)运转障碍。脂防氧化代谢主要在线粒体内进行，由于 线粒体DNA(mDNA)映乏组蛋白及非组蛋白的保护，缺乏修复功．易受细胞内氧自由基侵袭，导致mDNA 的碱基对缺 失突变，从而影响肝细胞脂肪代谢和能量转换，诱发肝损伤肝细胞内增多的FFA 本身有很强的细胞毒性，且可通过加 强肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的毒性．引起线粒体功能不全、肝细胞变性、坏死和炎性细胞浸润。 2胰岛索抵抗(insulin res~tance．IR)：大泡型或混合型脂肪肝病变的各种精因几乎普遍存在IR发病机制胰岛素 的主要效应器官是肝脏、骨骼肌和脂肪组织．效应器官对胰岛素的敏感性和(或)反应性降低．则表现出lR。由于肝脏 和外周脂肪肌肉组织对胰岛素作用的生物反应低于最适度水平，出现代偿性高胰岛索血症伴多元代谢紊乱的应激反 应 lR 促使外周脂解和肝摄取FFA 增加、脂氧化酶(Lipoxygenases)细胞色素 p450 2E1(CYP 2E1)和CYP4A表 达增高及FFA的口氧化障碍；线粒体功能不全的发生加剧脂质过氧化反应，导致能量稳态失调；铁吸收增加及其蓄积削 弱了胰岛索效应及网状上皮系统功能；IR相关激素如瘦素作者单位：200001 上海市第二医科大学仁济医院上海市消
肝癖（非酒精性脂肪性肝炎）诊疗方案2011制订 临沂市中医院肝病科 酒癖是因素体脾虚，过量饮酒, 湿热毒邪蕴结体内,损伤肝脾，肝失疏泄，脾失健运，迁延日久,气血痰湿相互搏结,停于胁下,形成积块，后期病及于肾,肝脾肾同病,气滞、血瘀、水停,正虚交织错杂于腹中,形成腹大膨隆之酒臌之证。病理因素以湿、毒、痰、瘀、虚为主。以乏力、胁胀或痛，右胁下肿块为主要临床表现。随着病情加重，可有神经精神症状、蜘蛛痣、肝掌等体征。酒癖相当于现代医学的酒精性肝病。 一、诊断 参照2010年1月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《酒精性肝病诊疗指南》。 二.中医治疗方案 1、临床应用中疗效肯定的诊疗方案 我们对酒精性肝病的研究起步较早。特别是近20余年酒精性肝病发病与就诊的病人逐年增多，依据祖国医学理论解释酒精性肝病形成的病因病机、临床证候特点，探索用药规律等，是我们主要临床研究方向之一，形成了理法方药相对固定的治疗方法与组方，提出①素体脾虚运化无力是酒精性肝病发生的根本的内在基础，过度饮酒是酒精性肝病形成的主要病因，②肝郁脾虚、痰瘀湿毒互结是本病的基本病机，③其发生与发展是一个由虚至实、由脾及肝、由气及血的病理过程，④健脾行气、化湿解毒、软坚散结是基本治疗方法。该治疗法在我院用于临床二十余年，证实其疗效确切、可重复性强。
基本治法：健脾行气、化湿解毒、软坚散结 基本方剂： 黄连9g 炒枳实9g 云苓24g 陈皮9g 半夏6g 白蔻9g 海蛤粉30g 丹参24g 竹茹9g 茵陈24g 姜黄9g 僵蚕9g 甘草3g。 辨证加减： 痰湿盛者：基本方加苍术15g。 湿热盛者：基本方加黄芩15g、败酱草20g。 气虚明显者：基本方加黄芪15－30g。 瘀血重者：基本方加赤芍24g。 津液不足者：基本方去陈皮、半夏，加沙参15g、山药15g。不同病理环节病证结合治疗方案 （1）合并糖代谢紊乱 偏于湿热者，川连加量至15g。 偏于脾虚者，黄芪加量至30～45g。 偏于气阴两虚者，加沙参、炒山药。 （2）合并脂代谢紊乱 加用冬瓜仁、苡米、浙贝等化痰散结药物。 （3）合并高血压者 痰浊上扰者，加半夏、白术、天麻。 痰瘀阻络者，加川牛膝、泽泻。 肝阳上亢者，加夏枯草、钩藤、菊花。 肝肾阴虚者，加旱莲草、炒白芍、生龙骨。 （4）酒精性肝硬化,治以健脾化痰软坚散结 水红花子汤合三仁汤加减： 水红花子15-30g 黄芪24-30g 泽兰30g 内金15g
通讯作者:范建高,上海交通大学医学院附属新华医院消化内科200092,E2mail:fanjiangao@g https://www.doczj.com/doc/3e2026428.html, 专题 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 【关键词】 脂肪肝;诊断;治疗;指南[文献类型];代谢综合征Gu i deli n es for manage m en t of nona lcoholi c fa tty li ver d isea se:an upda ted and rev ised ed iti on The Chinese Nati onalWork2shop on Fatty L iver and A lcoholic L iver D isease f or the Chinese L iver D isease A ss ociati on. 【Key words】 Fatty liver;D iagnosis/therapy;Guidebooks[Pub2 licati on type];M etabolic syndr ome 非酒精性脂肪性肝病(NAF LD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance,I R)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似,但患者无过量饮酒史,疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic si m p le fatty liver, NAF L)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌[1,2]。NAF LD是21世纪全球重要的公共健康问题之一,亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。为进一步规范NAF LD的诊断和治疗,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织有关专家,在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上[429],按照循证医学的原则,对2006年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[10]进行更新。其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[11],文中以括号内罗马数字表示,见表1。 表1 推荐意见的证据分级 证据等级定义 Ⅰ随机对照试验 Ⅱ21非随机对照试验 Ⅱ22分组或病例对照分析研究 Ⅱ23多时间系列,明显非对照试验 Ⅲ专家、权威的意见和经验,流行病学描述 本《指南》只是帮助医师对NAF LD的诊断和治疗作出正确决策,不是强制性标准,也不可能包括或解决NAF LD诊断和治疗中的所有问题。临床医师在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于NAF LD的研究进展迅速,本《指南》仍将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。1 流行病学 NAF LD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因,普通成人NAF LD患病率为20%～33%,其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%[1,2,12]。肥胖症患者NAF L患病率为60%～90%、NASH为20%～25%、肝硬化为2%～8%,2型糖尿病和高脂血症患者NAF LD患病率分别为28%～55%和27%～92%[1,2,12,13]。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行,近20年亚洲国家NAF LD增长迅速且呈低龄化发病趋势,中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAF LD患病率在15%左右[3]。 NAF LD的危险因素包括:高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式,I R、代谢综合征及其组分(肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病)[3,12,13]。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒(HCV)感染与肝脂肪变关系密切,但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关[3,12,14]。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症,体质量指数(body mass index,BM I)和(或)腰围正常的NAF LD患者在亚太地区仍不少见[3,12,13]。近期体质量和腰围的增加与NAF LD发病有关,腰围比BM I更能准确预测脂肪肝[3,12,13]。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒(HBV)感染患者肝脂肪变主要与I R和代谢紊乱有关;NAF LD是血清HBV DNA低载量的慢性HBV感染者血清转氨酶增高的常见原因[3,4,16]。 2 自然转归 NAF LD患者肝病进展速度主要取决于初次肝活组织检查(简称肝活检)组织学类型。NAF L进展很慢,随访10～20年肝硬化发生率低(016%～3%),而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%[1,2]。年龄>50岁、肥胖(特别是内脏性肥胖)、高血压、2型糖尿病、ALT增高、AST与ALT比值>1以及血小板计数减少等指标是NASH和进展性肝纤维化的危险因素[1,2,9,17]。在NAF LD漫长病程中,NASH为NAF L发生肝硬化的必经阶段[1,2]。与慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比,NASH患者肝纤维化进展相对缓慢,失代偿期肝硬化和肝细胞癌通常发生于老年人[1,2,13,17]。对于I R个体,NAF L是发生NASH和肝硬化的前提条件;脂肪变的肝脏对肝毒物质、缺血/缺氧耐受性下降,NAF L作为供肝用于移植易发生原发性移植肝无功能[13,16]。此外,在其他慢性肝病患者中,
６９０堂丛壁望坚型』坐堂蔓！！塑塑！！！型：！！：竺竺！婴：！！！！！：型Ｊ 酒精性肝病的发病机制 厉有名 【关■调】肝疾病，酒精性。发病机制一 Ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｏｎｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｌｓｅａｓｔｓ．ＬＩＹｏｕ—ｒｕｉｎｇ． ［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ｜Ａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｓ；Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ［Ｆｉｒｓｔａｕｔｈｏｒ“ａｄｄｒｅｓｓ］ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．ＦｉＢｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌ。ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ．Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１０００６．Ｃｈｉｎａ １．肝脏酒精代谢产物损伤：（１）乙醛的化学性损害：机体摄人的酒精９０％咀上在肝脏代谢，经过乙醇脱氢酶，肝微粒体乙醇氧化酶系统和过氧化氢酶氧化成乙醛，乙醛可损害各种细胞器和酶的结构功能；又能刺激免疫系统，诱发免疫反应性肝损害ｔ损害线粒体脂肪酸的日氧化，引起脂质过氧化反应，抑制谷胱甘肽（ＧＳＨ）的生物台成，减弱超过氧化物酶等抗氧化功能。（２）氧化还原反应的改变：酒精氧化引起氧化型的辅酶Ｉ（ＮＡＤ’）向还原型辅酶Ｉ（ＮＡＤＨ）转变，导致ＮＡＤＨ／ＮＡＤ＋比例增加，进而影响了ＮＡＤ＋依赖的过程如脂质和糖的代谢。过多的还原型等价物通过促进脂肪酸合成并抑制其氧化，引起甘油三酯在肝细胞内沉积。ＮＡＤＨ也抑镧了草酰乙酸、丙酮酸、磷酸二羟丙酮和糖原合成酶的活性，进而干扰了糖原异生过程，导致患者低血糖症。氧化还原状态的改变和代谢紊乱是酒精代谢过程中的的急性改变，戒酒后可以逆转。而慢性嘈酒者因肝细胞的损害和阻止ＮＡＤＨ向ＮＡＤ＋的再氧化而延缓其逆转过程。（３）氧应激与脂质过氧化：酒精在肝细胞内通过细胞色素Ｐ４５０ｌＩＥ１（ＣＹＰ２ＥＩ）和酒精脱氢酶介导氧化形成很多自由基，包括羟乙基、超氧阴离子（Ｏ：）和羟基（ＯＨ），它们对细胞内物质产生氧化损伤。过多的ＮＡＤＨ促进铁蛋白向铁的转换，而铁在还原状态可与过氧化氢结台形成羟乙基；肝内炎症细胞也能产生过氧化物引起氧应激－酒精亦可自发的或通过其他途径激活库普弗细胞和嗜中性粒细胞产生过氧化物。自由基攻击不饱和脂质启动脂质过氧化反应，饮食中加人多不饱和脂肪酸可增强脂质过氧化，而多不饱和脂肪酸本身是ＣＹＰ２Ｅ１的诱导剂。并对肝细胞膜脂质沉积有叠加效应。酒精诱导的脂质过氧化反应和肝脏损害可因加入ＣＹＰ２ＥＩ而缓解。丙二醛和壬烯是两个强毒力的脂质过氧化终产物，常作为判断脂质过氧化的指标。它们可促进库普弗细胞与肝细胞释放细胞因子，并共同进一步介导肝细胞死亡、Ｍａｌｌｏｒｙ小体形成、肝星状细胞活化和肝纤维化形成。ＤＮＡ和脂质一样对氧应激很敏感。氧化剂可引起线粒体ＤＮＡ缺损和突变．进而导致线粒体功能障碍。慢性酒精摄人可导致肝内很多抗氧化剂如维生素Ａ、维生紊Ｅ和谷胱甘肽等耗竭。１４）线粒体损害：肝细胞线粒体肿胀是酒精性肝病特征作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院附属第一医院 ?临床精萃? 病理之一。约２５％的酒精性肝病患者中可出现线粒体巨大症，而非酒精性肝病还不到１％。酒精性肝病线粒体改变影响了线粒体的功能，如氧化磷酸化和三羧酸循环被抑制４０＊／，。酒精性肝病中线粒体膜脂质、线粒体ＤＮＡ和其蛋白合成异常造成线粒体的损害。乙醛和自由基可诱导线粒体损害，而后者引起的损害因谷胱甘肽的耗竭而增强。（５）铁负荷：铁可诱导自由基的形成．促进脂质过氧化导致细胞器的破坏。当过量的铁持续聚积在肝脏内，长期作用可使细胞坏死并促进肝组织胶原形成启动肝纤维化，最终发展为肝硬化。铁有催化脂质过氧化的作用，并对酒精引起的肝细胞损害起到了协同的作用。酒精可以干扰正常的铁代谢，大约三分之一的嗜酒人群有铁的过渡沉积，进而引起肝脏的损害．其机制可能与自由基介导的毒性有关。酒精诱导的铁代谢紊乱的机制可能与铁是一种前氧化因子有关。 ２．炎症（免疫）机制：（１）细胞因子：很多炎症细胞因子都参与酒精性肝病的发病机制。酒精性肝病动物模型中发现肝脏有肿瘤坏死因子ｄ（ＴＮＦａ）ｍＲＮＡ表达增加，主要有由库普弗细胞产生，并在细胞坏死和炎症发生前开始表达。它可引起肝细胞和肝窦内皮细胞凋亡。可以增强细胞间黏附分子ｌ的表达并参与以中性粒细胞为主的炎细胞浸润－亦可诱导肝细胞产生嗜中性粒细胞趋化因子白细胞介素（ＩＬ）一８。慢性酒精摄人可诱导肝细胞产生ｌＬ一６和转化生长因子§（ＴＧＦ—Ｂ），酒精可以使ＩＬ“和ＴＧＦ—Ｂ升高２－４倍，与肝纤维化特异相关。ＩＬ一８在肝细胞和库普弗细胞中表达，可被氧化剂和ＴＮＦ一口诱导产生．（２）库普弗细胞和内毒素的作用：库普弗细胞是酒精性肝病炎症和纤维化细胞因子的主要来源，库普弗细胞的激活是酒精性肝病的一个重要的病理生理机制。内毒素是嗜酒者体内库普弗细胞激活的重要介质。慢性酒精中毒可诱导低水平的内毒索血症，可能是由于内毒素增加了小肠的通透性，与肠源性内毒素血症有关。如果内毒紊与库普弗细胞相互作用，可增强过氧化物和细胞因子的释放促进肝损伤。（３）免疫反应：肝细胞蛋白和乙醛及羟乙基形成加台物刺激机体产生抗体引起细胞免疫反应，抗原抗体复合物的形成及乙醛的化学性损伤可致白细胞浸润，库普弗细胞释放ＩＬ－６和ＴＮＦ—ａ增加，而多种细胞因子的产生可引起炎症和纤维化。乙醛蛋白加合物主要位于肝损害比较明显的中央静脉周围，可刺激肝脏胶原合成直接导致酒精性肝纤维化。 ３．缺氧：在肝脏，由于血流从门静脉和肝动脉到中央静脉的特殊性以及沿着肝窭细胞的耗氧代谢过程，肝脏内形成了明显的氧分压梯度，氧分压从门静脉周围区域６５ｍｍＨｇ降至中央静脉周围的３５ｍｍＨｇ。随着过量酒精的摄人，肝细胞处于相对缺血状态，特别是中央静脉周围、更易陷人低氧状态。酒精性肝病病理可表现为不同程度的脂肪变性、炎症、坏死和纤维化，且病变以肝小叶中心带（３区带）为主，早期脂肪变性多
酒精性肝病的发病机制 酒精性肝病(ＡＬＤ)是因长期、大量饮用各种含乙醇的饮料所致肝脏损害性病变。在组织病理学上主要表现为三种形式:酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和酒精性肝硬化,这三种形式可单独或混和存在。酒精性肝病的发病机制相当复杂,涉及到酒精及其代谢产物对肝脏的直接和间接损伤,同时酒精性肝病的发生和进展还与营养状态及遗传易感性密切相关。 酒精及其代谢产物对肝脏的损伤 摄入的酒精主要在十二指肠和上段回肠通过单纯扩散吸收,胃也能缓慢吸收少量的酒精。进入血循环中的酒精随着血流分布迅速扩散,在肝、肺及脑部等血管分布较多的器官很快达到平衡。酒精不能储存,必须被代谢,肝脏是体内酒精代谢的最主要器官,其中90%～95%酒精在肝脏通过乙醇脱氢酶(ＡＤＨ)和微粒体乙醇氧化酶系统(ＭＥＯＳ)进行氧化代谢。人类ＡＤＨ基因位于4号染色体,为含锌的金属酶, 具有4个同工酶,其中ＡＤＨ2与酒精代谢有重要关系。当血循环中乙醇含量较低时,主要由ＡＤＨ参加酒精代谢。ＭＥＯＳ与ＡＤＨ有着明显不同的特点,其功能依赖于细胞色素Ｐ450。当乙醇水平很高时或长期饮酒者,则主要由ＭＥＯＳ起作用,乙醇诱导的细胞色素Ｐ450称为Ｐ450ＩＩＥ1或ＣＹＰ2Ｅ1。乙醇如何诱导ＣＹＰ2Ｅ1的表达相当复杂,涉及到转录、转录后和翻译后的调节。大部分学者认为在低浓度乙醇诱导ＣＹＰ2Ｅ1增加并不是通过转录增强,而是在翻译后水平减少ＣＹＰ2Ｅ1 的降解实现的。但当酒精的浓度高于3ｇ/Ｌ时,ＣＹＰ2Ｅ1ｍＲＮＡ则明显增加。酒精经上述酶解途径代谢后的主要代谢物是乙醛,同时还产生氧应激产物(详见后) 。乙醛随后又被乙醛脱氢酶(ＡＬＤＨ)氧化代谢乙酸,最终的产物是二氧化碳和水。哺乳动物有几种ＡＬＤＨ,ＡＬＤＨ存在于各种细胞,但在肝细胞中活性最高。根据其催化活性、结构特点和亚细胞分布,ＡＬＤＨ可分成三类,目前认为只有Ⅰ和Ⅱ类与相应基因位点的ＡＬＤＨ1和ＡＬＤＨ2具有乙醛氧化作用。长期酒精摄入也能致ＡＬＤＨ活性减低,因此,大量饮酒的患者体内ＡＬＤＨ不足以及时处理体内产生的乙醛,因而导致过多的乙醛在体内(主要在肝脏局部)储溜。肝静脉血乙醛的浓度与肝组织的损伤程度具有相关性。 乙醇对肝脏的影响表现在:乙醇对组织和细胞直接损伤作用;乙醇在肝脏代谢过程,可使2分子的ＮＡＤ+(氧化型辅酶Ⅰ)转变为ＮＡＤＨ(还原型辅酶Ⅰ),于是ＮＡＤＨ/ＮＡＤ+的比值明显改变,使细胞的氧化还原状态改变,对葡萄糖合成、脂质代谢及蛋白质的分泌有广泛的影响。乙醇的主要代谢产物乙醛对肝脏的毒性作用更大,主要表现在:(1)降低肝脏对脂肪酸的氧化;(2)损伤线粒体、抑制三羧酸循环;(3) 影响肝脏的微管系统,使微粒蛋白分泌减少,造成脂质和蛋白质在肝脏细胞中沉积; (4)与细胞膜结合,改变其通透性及流动性,从而导致肝细胞的损伤;(5)抑制ＤＮＡ的修复和ＤＮＡ中胞嘧啶的甲基化,从而抑制细胞的分化及损伤组织的再生、修复;(6)乙醛能增加胶原的合成及ｍＲＮＡ的合成,促进肝纤维化的形成。另一方面,上述的级联氧化过程导致ＮＡＤＨ形成明显减少,ＮＡＤ+/ＮＡＤＨ比值明显改变,进
·综述与讲座· 文章编号 1007-9564(2009)10-1648-03 非酒精性脂肪肝发病机制的研究进展 200032 上海市,上海中医药大学附属龙华医院 李 莹 顾长好＊ 张 玮 关键词 脂肪肝,非酒精性;发病机制 脂肪肝是一种由多种诱因引起的,以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征,包括单纯性脂肪肝、脂 肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四个病理过程。根据有无过量饮酒史,将其分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝(N A F LD )。而N A FL D 目前是西方最常见的慢性肝脏疾病,在一般人群中的患病率约为30%[1]。在我国,随着人们生活水平的提高、生活方式的改变及肥胖人口的增加,NA F LD 也呈上升趋势。越来越多的证据表明,部分N A F LD 并不是一种良性的、静止的病变,它可继续进展为肝炎、肝纤维化和肝硬化甚至肝癌[2] 。因此对N A FL D 的防治日益引起临床医生的重视,本文就NA F LD 发病机制最新研究进展作一综述。 N AF LD 的主要发病机制至今尚未完全明确,目前的许多理论都停留在假说的阶段。占主流地位的“二次打击假说”最早是由Day [3]在1998年提出:该学说认为胰岛素抵抗会导致肝脏脂肪沉积成为NA F LD 发病过程中的一次打击;而在肝脏脂肪沉积基础上所发生的氧应激和脂质过氧化则形成二次打击最终导致N AF L D 的发生。在这一过程中可能I R 不仅参与首次打击还参与了二次打击。目前对NA F LD 机制的研究热点主要有以下几个方面:1 胰岛素抵抗 N AF LD 通常与体重超重或肥胖、2型糖尿病、高血压和高脂血症等代谢紊乱有关,是胰岛素抵抗综合征代谢综合征的组成部分。N AF LD 的发生与胰岛素抵抗是并存的[4] 。胰岛素抵抗与肝脏脂肪堆积有关,I R 可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用,使脂肪组织分解释放游离脂肪酸增多,脂肪酸可直接经门静脉排至肝脏,在肝细胞内堆积,增多的脂肪酸又可通过抑制胰岛素的信号转导和减少胰岛素的清除,加重IR [5]。而在非肥胖糖耐量减低(IG T )者中,伴有NA F LD 比不伴有的患者有更明显的胰岛素抵抗[6]。胡中伟等[7]对82例经肝穿活检诊断为NA F LD 的患者检测血清瘦素、空腹血糖、空腹胰岛素水平及血脂,采用稳态模式评估法计算胰岛素抵抗指数,测量身高、体质量,计算BM I ,同时选择20例肝穿活检正常者为对照,结果表明N AF L D 病变程度与血清瘦素水平和胰岛素抵抗呈正相关。Adams 等[8]在一项11年的随访研究中,以1994—1995年的Busselton 健康调查为基础,2005年对358受试者其中109例为N A FL D 患者进行肝脏并发症、糖尿病和代谢综合征的检测,统计分析结果表明 N A F LD 伴有丙氨酸氨基转移酶(A LT )升高是糖尿病和代谢综合征的危险因素。相似的Rique lme 等[9]对832名智利的西班牙人进行大规模的人口研究,多元分析中的变量肥胖症、胰岛素抵抗、升高的A LT 和高敏C 反应蛋白(hs -CRP )与N A F LD 呈现独立的相关性,并且hs -CRP 对N AF LD 比A L T 更加敏感。而在分子水平上,如Piro 等[10]测量了N A F LD 患者和正常肝脏组织有关胰岛素信号系统和程序性细胞死亡的多种成分,提出是丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶(A kt )在其中起关键的作用,胰岛素抵抗可能导致肝脏衰竭。2 脂质代谢紊乱 N A F LD 与机体代谢紊乱密切相关[11],特别是血中高甘油三脂和游离脂肪酸以及导致的内脏肥胖患者的发病率是正常人群的5～6倍[12]。其可能作用机制如下[13]:①肝细胞内非脂化游离脂肪酸(FF A s )增多,肝内三酰甘油(T G )合成原料增加。一方面,IR 增强外周脂组织的T G 降解,同时抑制F FA s 的酯化作用,因此外周循环中的F FA s 水平增高,肝脏摄取的FF As 相应增多;另一方面,高胰岛素血症的作用增加肝细胞内经“从头合成”途径合成FF As ,并抑制其β氧化,肝细胞内FFA s 因而蓄积增多,肝内脂质合成亦加强。②高胰岛素血症上调相关脂肪酶的表达。FF A s 及其代谢产物是过氧化物酶体增生物激活受体α(PP A R -α)的配体,这一转录因子调节很多酶的编码基因,这些酶涉及过氧化物酶体、线粒体、微粒体的脂肪酸氧化。③极低密度脂蛋白(V L DL )输出减少。以上因素均可破坏脂肪组织、脂肪细胞与肝细胞之间脂肪代谢的动力循环平衡,引起脂肪肝。3 氧应激及脂质过氧化损害 促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激,可导致来自分子氧的游离基或反应性氧(RO S )产生增加,ROS 与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应,生成过氧化脂质,其中线粒体是肝脏ROS 形成的主要部位。有实验研究表明肝细胞色素C 氧化酶活性下降以及线粒体编码呼吸链相关的细胞色素C 氧化酶CO X Ⅰ基因和蛋白质降低,与脂肪肝引起的肝脏损害密切相关[14]。脂肪酸氧化产生肝毒性的RO S ,从而加速氧化应激过程,推动了脂肪肝向肝炎及肝纤维化发展的进程。但是目前也有一些临床实验表明抗氧化剂的治疗是无效的,如Chen 等[15]通过一项针对109名糖尿病患者的双盲、安慰剂对照研究,认为服用大剂量的V itamin C (800mg /d )对改善2型糖尿病的血管内皮功能及胰岛素抵抗均无效。 · 1648·Chin ese Journal of Coal Indus try M edicine Oct .2009,Vol .12,No .10 ＊上海中医药大学
酒精性肝病发病机制与药物治疗的研究进展 【摘要】酒精性肝病（alcohol liver disease，ald）重要致病因素之一是酒精摄入过多，ald在我国是仅次于病毒性肝炎导致肝损害的疾病，其发病机制复杂，治疗包括戒酒、药物等。现就近年来ald的发病机制及药物治疗作一综述。 【关键词】酒精性肝病；发病机制；治疗 酒精性肝病（alcohol liver disease，ald）是指由于摄入酒精导致肝脏变性所致损伤的慢性肝病的总称，包括酒精性脂肪肝（alcoholic fatty liver，afl）、酒精性肝炎（alcoholic hepatitis，ah）、酒精性肝纤维化（alcoholic liver fibrosis，ahf）、酒精性肝硬化（alcoholic cirrhosis，ac）等。ald一般隐匿起病，当发现时往往有并发症的发生，因此早期诊断对于降低ald 的死亡率有很大价值[1]。本文就ald的发病机制和药物治疗研究作一综述。 １．ald发病机制 ald的致病因素主要为酒精摄入过多，但其发病机制较为复杂，与以下因素相关。 众所周知，酒精及其代谢物对肝细胞具有一定毒性作用：主要表现在酒精改变了氧化还原状态（nadh/nad+比值增加）和代谢紊乱（如糖和脂质的代谢）。长期饮酒还可导致机体内促氧化物质如活性氧体系（ros）、一氧化氮（no）和铁的明显增多和抗氧化物质如
谷胱甘肽（gsh）的减少，促进氧化应激，最终导致肝细胞坏死或凋亡。乙醇在经细胞色素系统代谢过程中可生成大量的ros，引发脂质过氧化（lpo）。o2-和ros可氧化生物膜，破坏细胞的结构和功能，而lpo可诱导炎细胞浸润，激活kupffer细胞和肝星状细胞（hsc），促进肝纤维化的发生。酒精肝纤维化过程的主要参与细胞是hsc，它被激活后发生形态改变，增殖能力增强，并生成更多的纤维胶原蛋白。乙醇氧化过程中，由kupffer细胞合成酶产生的no 也可造成氧化损伤。肝细胞铁色素堆积是酒精性肝病患者最常见的表现之一，过量铁有细胞毒性，可造成lpo和氧化应激。husi劂鸳-selimovi劂鸳 a等[2]的研究显示，与对照组相比，酒精性肝病患者血清内no和铁的水平显著升高，因此认为no和铁水平可作为酒精性肝病的非侵入性诊断指标。此外，长期饮酒导致肝细胞线粒体内gsh含量明显减少，使线粒体结构和功能受到损害，这是酒精对肝脏损伤的最初表现之一。长期饮酒导致营养吸收不良，也会减少食物中抗氧化剂的吸收。 此外，内毒素（lps）、细胞因子、转录因子及micrornas、干细胞等[3]在ald中也起着一定作用：酒精性肝病时，可造成肠细菌过度生长，肠黏膜通透性增加，肠细菌移位以及正常的免疫功能受抑制等，导致肠源性内毒素血症。lps可以直接作用于肝细胞引起肝脏损害。酒精破坏kupffer细胞，从而阻止血液内的lps的清除。lps与tlr4和cd4相互结合而活化kupffer细胞，最终生成ros，