收稿日期：2008-10-17修回日期：2008-12-21＊
联系人：杨明，本刊编委，教授，博士研究生导师，现代中药制剂教育部重点实验室主任，主要研究方向：中药新制剂、新技术、新工艺研究，E-mail ：yangming16@https://www.doczj.com/doc/2c18962190.html, 。
鼻腔给药制剂—脂质体的研究概述
□陈晓燕
张海燕
万
娜
卢燕香
杨
明＊
（江西中医学院现代中药制剂教育部重点实验室
南昌
330004）
摘要：本文通过对脂质体及NDDS 的阐述，
介绍了脂质体在NDSS 中的应用及优势。探讨了脂质体在NDSS 中的作用机制，介绍脂质体作为鼻腔药物载体的研究现状，展望脂质体纳米化是脂质体
鼻腔给药药物的发展趋势。
关键词：鼻腔给药
脂质体
作用机制
应用优势
鼻腔给药系统（nasal drug delivery system ，NDDS ）是指在鼻腔内使用、经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身
治疗作用的给药系统。
近年来，不断有中药鼻腔给药用于卒中、偏头痛、哮喘、冠心病治疗的报道，发挥全身治
疗作用的鼻腔给药制剂的研究受到广泛关注。由于鼻粘膜的药物吸收量很有限，常规的药物粉末或溶液很容易被鼻纤毛迅速清除，滞留时间短，生物利用度低，导致许多药物的鼻腔给药收效甚微
。脂质体的出现解决了这一问题。脂质体作为一种鼻腔给药系统的新型载体，具有生物黏附性强，可持续缓慢释药，生物利用度高，刺激性小，不良反应小等优点，日益受到重视。现对脂质体在NDDS 的应用研究进展概述如下：
一、脂质体在NDDS 中的应用现状1．蛋白多肽类药物难以跨越血脑屏障，目前给药方式多用于脑室注射和植入埋植剂。由于鼻腔与颅腔在解剖生理上的独特联系，使得鼻腔向脑内递药成为可能。但蛋白多肽类药物在鼻腔的吸收会受到鼻纤毛的
清除以及鼻腔内蛋白酶的降解等因素的影响，吸收有点困难。用脂质体包载多肽类药物后，脂质体保护了多
肽类药物免被蛋白酶水解，增加其稳定性，继而为提高多肽类药物通过嗅粘膜上皮细胞间隙入脑提供了前提。谢英等[1]对神经生长因子（NGF ）鼻腔给药在大鼠体内的组织分布进行了研究，结果表明，并观察在处方中加入酶抑制剂杆菌肽或用脂质体包载NGF 对NGF 脑摄入的影响。结果经鼻给药后，NGF 脂质体组脑组织中的NGF85%以上以完整分子形式存在，NGF +杆菌肽组次之，而NGF 组最低。这与NGF 在鼻腔内被酶降解成小分子片段有关，用脂质体包载能保护NGF 免被酶解，为增加脑摄入提供了前提。药效学试验[2]也证明NGF 脂质体经鼻给药，可以更好地保护和修复由IBO Meynert 核注射造成的神经元损伤，提高药效。
2．臧恒昌等[3]研制低分子肝素纳米脂质体通过家兔鼻腔给药，可使家兔全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞聚集指数显著降低，而低分子肝素水溶液给药对上述指标无显著影响，说明纳米脂质体作为载体可促进低分子肝素在鼻腔的吸收。Vyas 等[4]用传统的薄膜分散法制备了硝苯地平多室脂质体。在脂质体上嵌入硬脂
酰胺，二乙酰磷酸等带电物质和一些生物黏附性物质，研究其鼻腔给药后释放特性，体外、在体生物黏附性以及体内药动学过程等。体内药动学研究结果证明，硝苯地平脂质体鼻腔给药，在开始1～2h内血药浓度迅速上升，这可能是存在于脂质体外的游离药物的吸收所致，8h内维持恒定血药浓度，整个过程血药浓度维持在250～450μg·ml-1之间。脂质体与鼻黏膜的融合导致药物脉冲式释放，而含硬脂酰胺的脂质体表现出几乎恒定的血药浓度。研究证明硝苯地平脂质体系统鼻腔给药，可以延长药物的作用时间，提高生物利用度。
3．作为鼻黏膜免疫佐剂
脂质体作为鼻黏膜免疫佐剂，可增强鼻腔传递疫苗的效果。膜表面带负电荷比带正电荷的脂质体有更强的诱导抗体形成能力；膜表面带有抗原的脂质体佐剂作用比膜内带有抗原的脂质体佐剂作用更强。脂质体发挥佐剂作用不受其与抗原连接形式的影响，只需将两者简单混合即可[5~6]。多种病毒以及牛血清白蛋白、细菌多糖等抗原包入脂质体内用于鼻内接种。此外将变应原包入脂质体内鼻腔给药还可抑制特异性IgE抗体反应，从而阻止吸入或食入抗原时引起的变态反应[7]。Wang等[8]对脂质体包封的含有PCI-HA10流感病毒的质粒和未被脂质体包封的质粒采用鼻腔或肌内注射免疫效果进行比较，结果脂质体包封的PCI-HA10的鼻腔免疫可同时刺激IgG和IgA体液应答，增加支气管肺泡灌流液的IgA效价，而未被脂质体包封的PCI-HA10的质粒鼻腔免疫对抗体无应答。
4．作为长效缓释制剂
药物经脂质体包封后，可通过磷脂双分子层缓慢释放，从而延长药物的作用时间。Jung等[9]研制鼻用烟碱前体脂质体缓释制剂，比较鼻腔给予烟碱前体脂质体，酒石酸烟碱前体脂质体及酒石酸烟碱与山梨醇的混合粉末后烟碱的体内药动学过程，发现三者均具有缓释作用，烟碱前体脂质体表现出最佳的AUC，MRT 和t
1/2β
等特性。Ahn等[10]制备了盐酸普萘洛尔前体脂质体粉末型制剂鼻腔给药，离体、在体实验均有缓释作用。研究发现，鼻腔给予普萘洛尔普通溶液剂，其在血浆中的平均滞留时间（MRT）=136min，给予普萘洛尔前体脂质体粉末，其在血浆中（MRT）为200min，显示出明显的缓释作用。
5．作为大分子药物的包封载体
Law等[11]研究制备了包覆一种人工合成后叶加压素的脂质体，这种人工合成后叶加压素是一种高效药物，但是鼻腔吸收效果很差，用脂质体作为药物载体后明显促进药物的吸收。同时研究了带不同电荷脂质体及不带电荷脂质体对鼻腔药物吸收的影响，正电荷脂质体与鼻腔黏膜的电荷极性相反，吸收透过性最好。王弘[12]采用药用组分制备不包封药物的空前体脂质体，不仅能包封生物大分子或生物技术产品，如蛋白质、核酸类药物，而且能包封化学药物。该制剂不仅可适用于鼻腔给药，还可用于静脉注射、口腔、眼部、皮肤给药和口服给药等。
6．作为靶向性制剂
进入体内后，脂质体主要被网状内皮系统（RES）摄取，是治疗RES疾病理想的药物载体。但普通脂质体仍然存在靶向分布不理想、稳定性较差等缺点。对此，近年来医药工作者研制出一系列新型的靶向脂质体，如通过对脂质体表面进行特异性修饰，使其能够靶向到特异性组织；或是通过改变脂质双层的磷脂组成，使脂质体在特定的靶器官释放药物。Tenu等[13]应用pH 敏感脂质体作为干扰素的载体可以激发巨噬细胞的宿主防卫反应，而非pH敏感脂质体却无此作用。Babin－cova等[14]将Fe3O4拼入到磷脂双层中，在外加磁场条件下，磁性脂质体靶向到特定组织中，以微波辐射15min 后，所包封的药物6-羧基-荧光素完全释放。Yanagie 等[15]将抗癌胚抗原（CEA）单抗制备成免疫脂质体，可与细胞表面带有CEA的人胰腺癌细胞选择性结合，应用这种免疫脂质体携带药物向瘤内注射，其抑瘤效果较普通脂质体明显增强，且能破坏正常组织与癌组织交界处的恶性细胞。
二、脂质体在NDDS中存在的问题
1.安全性
脂质体作为NDDS中的一种新剂型，其安全性研究也日益受到重视。磷脂是构成人体细胞膜的主要成分，是保持细胞正常形态和功能的生命基础物质之一。胆固醇也是人体内所固有的，因此由磷脂、胆固醇为主
要成分的脂质体与机体细胞相容性好，具有良好的生物依从性。它们包封在药物表面形成一层“保护膜”，隔离药物直接跟黏膜接触，能保护药物不被蛋白酶分解、减少药物对机体的不良反应。鼻腔黏膜上皮细胞极易受到损伤，轻微的刺激也可以造成上皮细胞脱落、消失，常规药物直接通过鼻腔给药会对鼻腔黏膜或多或少的产生黏膜毒性。脂质体鼻腔药物长期应用于鼻腔给药后上皮细胞无损伤和发炎现象。但在脂质体的制备过程中需要使用大量的有机溶剂，有时甚至要使用氯仿等有毒溶剂，其溶剂残留含量很难控制。在制备过程中筛选出安全有效的有机溶剂值得我们去研究。
2．稳定性
脂质体目前存在的首要问题是物理稳定性和化学稳定性。脂质体溶液是一种亚稳态的系统，放置时间过长极易产生团聚而发生聚沉，导致内容物泄露。磷脂分子中一般都存在双键，很容易发生氧化分解，生成过氧化物、丙二醛、脂肪酸和溶血卵磷脂等，反应产物还会对人体产生毒性，直接影响脂质体的稳定性、疗效和不良反应。这需要对脂质体的抗氧化性进行进一步的探讨研究，目前主要是通过加入抗氧化剂或使脂质体带有一定的电荷。在制备过程中，如何根据药物的理化性质及治疗用途，并结合鼻腔黏膜的生理结构特点来综合考虑脂质体的组成、制备方法、粒径大小和表面电荷等因素，以期达到最佳的治疗效果值得深入探讨。
3.生产可行性
目前，商品化的脂质体产品主要是脂溶性药物，而亲水性药物存在包封率低的问题，这样水溶性药物制备脂质体就存在缺陷。并且我国尚无较成熟的脂质体制备技术，也没有形成产业规模，而且关于脂质体的研究大部分还停留在试验阶段，主要原因在于常规工艺不成熟，生产规模难以放大。目前国家对新药的生产方面提出了更高的要求，这使得一些药物走向产业化更加艰难。但脂质体作为一种载体，在鼻腔给药中的优势有目共睹，我们应该深入研究，排除一切艰难，将其早日实现产业化。
三、发展趋势
1．前体脂质体NDDS
脂质体水溶液存在许多缺点，主要是稳定性差，表现在磷脂的水解、氧化，被包封药物的泄露以及脂质体的集聚、相互融合等，给长期储存及用药带来诸多不便。Payne等[18]于1986年首次提出前体脂质体（proli－posome）的概念。所谓前体脂质体是由药物、磷脂和作为载体的水溶性多孔性粉末（如山梨醇）等组成的一种干燥、可自由流动的颗粒，遇水即可形成等渗脂质体混悬液。它的出现克服了脂质体水溶液上述缺点，增加了产品稳定性，并且使经济的、大规模生产脂质体成为可能[19~20]。作为脂质体的替代品，前体脂质体具有广泛的开发和应用的前景。
2．纳米脂质体鼻腔给药
通过药剂学的方法将一些药物与纳米技术高度结合[21]，将药物粉末或溶液包埋在直径为纳米级的微粒中，纳米尺度的微粒具有更大的比表面积,粒子的胶体稳定性也显著提高[22]。脂质体包覆药物达到纳米级后会具有许多新的特征，与一般脂质体比较，更容易被组织及细胞吸收，不仅能达到组织或器官的靶向给药，还能提高药物的生物利用度。纳米脂质体包覆药物成分能更有效的保护药物免遭各种酶的降解，具有更好的生物亲和性和鼻腔黏膜穿透性，药物制剂的比表面积大，在循环系统中的循环时间较普通颗粒明显延长，在一定时间内不会像普通颗粒那样迅速地被吞噬细胞清除，可以让药物缓慢释放，有效延长药物释放的时间，并保持有效的血药浓度，提高药物的生物利用度和发挥药效的时间。药物制剂纳米化将是脂质体鼻腔给药的研究发展方向。
四、结论
脑部疾病越来越受到人们的重视，鼻腔给药途径使得部分药物能够少量快速有效地达到脑部发挥治疗作用，从而减少用药量。但由于血脑屏障的存在及鼻腔的结构特点使得很多药物无法正常发挥作用，从而使鼻腔给药途径得到了限制，正是脂质体的出现解决了这些问题。将药物包封入脂质体后鼻腔给药，不仅能延长制剂在鼻腔内的滞留时间及滞留量，防止药物被黏膜上的酶降解，加速药物通过鼻黏膜吸收；并可使药物通过磷脂双分子层控制释放，有效地减少药物对鼻腔的刺激性和
（责任编辑：王瑀，责任译审：邹春申）
Research Summary:Preparation of Nasal Drug Lipidosome
Chen Xiaoyan ，Zhang Haiyan ，Wan Na ，Lu Yanxiang ，Yang Ming
（Key Laboratory of TCM Preparation,Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine,Ministry of Education,
Nanchang 330004,Jiangxi ）
The paper reviewed the application and advancement of lipdisomes applied in NDSS.Authors believed that Nanoliposomes would eventually become a development trend of NDSS drugs,thanks to its mechanism of action.
Keywords:NDSS,lipidosomes preparation,application,advancement
毒性，克服了以往气雾剂吸收快，必须频繁给药的弊病；也可使药物能快速有效地到达脑部，从而达到靶向性治疗的目的。前体脂质体的出现解决了脂质体稳定性等问题，使长期储存和给药成为可能，这为脂质体的应用发展提供了很大的平台。脂质体药物制剂适于长期给药，可有效增加药物对疾病的治疗作用。采用脂质体作药物包封材料实现鼻腔给药，是今后药学工作者的一个重要的研究方向，具有很大的发展前景。
参考文献
1谢英，崔巍，徐昆，等.脂质体鼻腔给药在大鼠体内的组织分布.中华临床医药2004，5（17）：1~4.
2谢英，崔巍，徐昆等．NGF 脂质体鼻腔给药在大鼠体内的组织分布[J]．中华临床医药，2004，5(17)：1-4．
3臧恒昌，翟光喜．低分子肝素纳米脂质体的制备及家兔鼻腔吸收的研究．中国药学杂志，2003，38(3)：196~198．
4Vyas SP,Goswami SK,Singh R.Liposomes-based nasal delivery system of nifedipine:development and characterization.Int J Pharm ,1995,118(1):23.5
de Haan A ,Greerligs HJ ,Huchshorn JP ,et al .Mucosal immunoad －juvant activity by intranasal immunization with an influenza subunit vaccine and coadministered liposomes.Vaccine ,1995,13(2):155.6de Haan A ,Wilschut J .Liposome and antiviral mucosal immunity.Drug Targeting Delivery ,1995,6:69.
7
Yoshikawa T ,Uchide T ,Naito S ,et al .Suppression of specific IgE antibody responses by liposome-conjugated ovalbumin in mice sensi －tized with ovalbumin via the respiratory tract.Int Arch Allergy Im －munol ,2000,121(2):108.8
Wang D,Christopher ME ，Nagata LP ，et al .Intranasal immunization with liposome -encapsulated plasmid DNA encoding influenza virus hemagglutimin elicits mueosal ，
cellular and humoral immune responses ．Journal of Clinical Virology ，2004，31(1)：99~106．9
Jung BH,Chung BC,Chung SJ,et al .Prolonged delivery of nicotine in
rats via nasal administration of proliposomes ．Journal of Controlled Re －lease ，2000，66(1)：73~79.
10Ahn BN,Kim SK,Shim CK.Proliposomes as an intranasal dosage form
for the sustained delivery of propranolol.Journal of Controlled Release,1995,34(3):203~210.
11Law SL,Huang KJ,Chou HY.Preparation of desmopressin-containing
liposomes for intranasal delivery.Journal of Controlled Release,2001,70(3):375~382.
12王弘.不包封药物的空前体脂质体.中国专利:1255331,2000-06-07.13Tenu J P,Sekkai D,Yapo A ,et al .Phosp hatidylinositolmannoside-based liposomes induce no synthase in primed mouse peritoneal macrophages.Biochem Biophys Res Commun,1995,208(1):295.14Babincova M ,babinec P.Controlled drug delivery using magneto-lipo －
somes .Cell Mol Biol Lett ,1997,2(1):3.
15Yanagie H ,Tomita T ,Kobayashi H ,et al .Inhibition of human pancre －
atic cancer growth in nude mice by boron neutron capture therapy.Br J Cancer ,1997,75(5):660.
16董泽民.赖氨匹林脂质体鼻腔给药的研究.中国医药工业杂志，
1995，26(5)：199.
17Middleton PG,Caplen NJ,Gao X,et al .Nasal application of the cation －
ic liposome DC-Chol:DOPE does not alter ion transport ,lung function or bacterial growth.Eur Respir J ,1994,7(3):442.
18Payne NI ,Timmis P ,Ambrose CV ,et al .Proliposome :a novel solu －
tion to an old problem.J Pharm Sci ,1986,75(4):325.
19Payne NI ,Browning I ,Hynes CA ,et al .Characterization of prolipo －
somes .J Pharm Sci ,1986,75(4):330.
20Perrett S ,Golding M ,Williams WP ,et al .A simple method for the
preparation of liposomes for pharmaceutical application :characteriza －tion of the liposome .J Pharm Pharmacol ,1991,43(3):154.
21Muramatsu K,Maitani Y,Takayama K,et al .The relationship between the
rigidity of the liposomal membrane and the absorp tion of insulin after nasalead ministration of liposomes modified with a nenhancer containing insulin in rabbits.Drug Dev Int Pharm ,1999,25(10):1099~1108.22陆彬.药物新剂型与新技术.北京:人民卫生出版社,1998.451~460.
中药鼻腔给药研究进展 陈文文1，黄勤挽1，郝柳妮2，吴纯洁1 1成都中医药大学，四川成都（611731） 2四川维奥制药有限公司，四川成都（611130） E-mail：eiva1252@https://www.doczj.com/doc/2c18962190.html, 摘要：鼻腔给药是目前药剂工作者研究得较多的一种给药方式，尤其是中药鼻腔给药的基础研究还有待加强，本文对近五年中药鼻腔给药的研究现况进行了综述，为中药鼻用制剂的研究提供思路和有益参考。 关键词：中药，鼻腔给药，研究进展 鼻腔给药是指药物在鼻腔内使用，通过刺激鼻黏膜发挥局部或全身性治疗作用，从而达到防病治病的一种外治方法。鼻腔给药作种为一传统的给药方式由来已久，在耳鼻喉科应用极为广泛，一般用来治疗各种鼻腔和鼻窦疾病，也可作为辅助用药用于与鼻病有关的邻近器官疾患，在人类防病治病的过程当中发挥了重要的作用。而现代研究更发现，鼻腔给药具有给药方便，患者顺应性好；避免肝脏首过效应，提高药物的生物利用度；吸收迅速，起效快，具有全身作用；可绕过血脑屏障，增加药物向脑内递释等优点[1～3]，因此，鼻腔给药方式，尤其是它的全身作用越来越引起人们的重视，近年来中药制剂在鼻腔给药方向的研究也越来越丰富。2006年在我国杭州也召开了“第二届国际药物经肺部和鼻腔递送学术讨论会”，会议提供了鼻腔及肺部给药研究方面的最新的实用的信息。本文将对近五年来中药鼻腔给药研究的报道做一综述，为今后鼻腔给药及中药制剂的发展提供一些借鉴。 1.鼻腔给药的中医药理论依据 中医药理论认为，人体是一个相互联系的整体，功能上相互为用，病机上相互影响。《素问·金匮真言论》曰：“西方赤色，入通于肺，开窍于鼻”；《素问·五脏别论》曰：“五气入鼻，藏于心肺，心肺有病，而鼻为之不利也。”《疮疡全书》云：“鼻在面中，为一生之血运，而鼻孔为肺之窍，其气上通于脑，下行于肺”。另外鼻窍通过督脉和足太阳膀胱经与脑直接相通，如《灵枢》所述：“十二经脉，三百六十五络，其气血皆上出于面而走空窍，……其宗气上出于鼻而为臭”。因此，鼻腔给药不仅可以直接治疗鼻部的病变，通过相关脏器的传递和经络的传导调整作用，还可治疗全身病证。我国现存最早的医书典籍《黄帝内经》就已记载鼻腔给药的方法，曰：“以草刺鼻，嚏而已。”《灵枢·杂病第二十六》首次明确地论述了应用鼻腔给药来治疗全身性疾病。汉代张仲景《伤寒杂病论》中采用“薤捣汁，灌鼻中”，可开窍回苏用于急救，治疗昏厥、猝死；晋代葛洪《肘后备急方》中载有皂角、葱白、薤汁、韭汁、雄黄等药物或吹或塞或灌鼻内的用法，如“瓜蒂赤豆散”吹鼻治疗急性黄疸的记载；其后《圣济总录》有“龙脑双丸”用青葱筒子灌鼻治疗疗急风口噤，用鬼箭羽、鲮鲤甲研粉搐鼻治疗疟疾的记载；《本草纲目》有用巴豆油纸拈，燃烟熏鼻，治疗中风痰厥、气厥、中毒等病证的记载。清代吴师机在《理瀹骈文》中总结了历代鼻腔给药的经验，书中理、法、方、药俱备，形成了比较完整的鼻药疗法理论体系，谓之“纳鼻而传十二经”[4]。随后《外治医说》、《万病验方大全》等医著，亦详细地记载了鼻药疗法的临床应用。
目前注射给药系统中存在的问题 由注射引起的炎症和交叉感染>600,000/年(美 国) 增加HIV的感染几率(4.1-8.3/100 transports) 对环境的要求 不便于流动患者的治疗 喷射给药系统(Jet injection systems) “Needleless”给药途径: , 直肠, 透皮等
鼻黏膜给药的特点(1) 鼻粘膜面积大，粘膜下血管非常丰富，动脉、 静脉和毛细血管交织成网状，药液可迅速吸 收自血管进入体循环，吸收速度和肌肉注射 相似； 药物经鼻黏膜吸收后直接进入体循环，可免 受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效 应；提高生物利用度； 胃肠道中容易破坏的药物，极性大而胃肠道 难于吸收的药物，鼻粘膜都能很好的吸收； 分子量大的多肽类、蛋白类药物，也能在吸 收促进剂的存在下较好地吸收； 提高患者的顺应性，用药方便，适合自身给 药； 可实现疫苗免疫 鼻黏膜给药体系的应用
(A) 100 l, (B) 70 μl, (C) 50 μl, (D) 20 μl. A B (A)给药50 μl后马上杀死.(B) 给药50 μl,2h后杀死
单剂量干粉鼻腔用药装置 https://www.doczj.com/doc/2c18962190.html,/parenterals/routes/nasal_spray_bottle.jpg 液体给药装置 粉末给药装置 鼻黏膜给药雾化装置(MAD) 增加药物鼻黏膜吸收的途径 personnel to delivery nasal medications as an Broad 30-micron spray
无毒； 生物可降解； 具有生物黏附性； Mao et al. Int J Pharm, 2004, 272(1-2), 37-43.
收稿日期：2008-10-17修回日期：2008-12-21＊ 联系人：杨明，本刊编委，教授，博士研究生导师，现代中药制剂教育部重点实验室主任，主要研究方向：中药新制剂、新技术、新工艺研究，E-mail ：yangming16@https://www.doczj.com/doc/2c18962190.html, 。 鼻腔给药制剂—脂质体的研究概述 □陈晓燕 张海燕 万 娜 卢燕香 杨 明＊ （江西中医学院现代中药制剂教育部重点实验室 南昌 330004） 摘要：本文通过对脂质体及NDDS 的阐述， 介绍了脂质体在NDSS 中的应用及优势。探讨了脂质体在NDSS 中的作用机制，介绍脂质体作为鼻腔药物载体的研究现状，展望脂质体纳米化是脂质体 鼻腔给药药物的发展趋势。 关键词：鼻腔给药 脂质体 作用机制 应用优势 鼻腔给药系统（nasal drug delivery system ，NDDS ）是指在鼻腔内使用、经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身 治疗作用的给药系统。 近年来，不断有中药鼻腔给药用于卒中、偏头痛、哮喘、冠心病治疗的报道，发挥全身治 疗作用的鼻腔给药制剂的研究受到广泛关注。由于鼻粘膜的药物吸收量很有限，常规的药物粉末或溶液很容易被鼻纤毛迅速清除，滞留时间短，生物利用度低，导致许多药物的鼻腔给药收效甚微 。脂质体的出现解决了这一问题。脂质体作为一种鼻腔给药系统的新型载体，具有生物黏附性强，可持续缓慢释药，生物利用度高，刺激性小，不良反应小等优点，日益受到重视。现对脂质体在NDDS 的应用研究进展概述如下： 一、脂质体在NDDS 中的应用现状1．蛋白多肽类药物难以跨越血脑屏障，目前给药方式多用于脑室注射和植入埋植剂。由于鼻腔与颅腔在解剖生理上的独特联系，使得鼻腔向脑内递药成为可能。但蛋白多肽类药物在鼻腔的吸收会受到鼻纤毛的 清除以及鼻腔内蛋白酶的降解等因素的影响，吸收有点困难。用脂质体包载多肽类药物后，脂质体保护了多 肽类药物免被蛋白酶水解，增加其稳定性，继而为提高多肽类药物通过嗅粘膜上皮细胞间隙入脑提供了前提。谢英等[1]对神经生长因子（NGF ）鼻腔给药在大鼠体内的组织分布进行了研究，结果表明，并观察在处方中加入酶抑制剂杆菌肽或用脂质体包载NGF 对NGF 脑摄入的影响。结果经鼻给药后，NGF 脂质体组脑组织中的NGF85%以上以完整分子形式存在，NGF +杆菌肽组次之，而NGF 组最低。这与NGF 在鼻腔内被酶降解成小分子片段有关，用脂质体包载能保护NGF 免被酶解，为增加脑摄入提供了前提。药效学试验[2]也证明NGF 脂质体经鼻给药，可以更好地保护和修复由IBO Meynert 核注射造成的神经元损伤，提高药效。 2．臧恒昌等[3]研制低分子肝素纳米脂质体通过家兔鼻腔给药，可使家兔全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞聚集指数显著降低，而低分子肝素水溶液给药对上述指标无显著影响，说明纳米脂质体作为载体可促进低分子肝素在鼻腔的吸收。Vyas 等[4]用传统的薄膜分散法制备了硝苯地平多室脂质体。在脂质体上嵌入硬脂
鼻腔给药研究进展 余婷药学一班 18 【摘要】鼻腔给药由来已久，随着药物制剂新技术和新辅料的发展，其不仅可治疗鼻腔局部疾病，而且可通过鼻腔给药发挥全身作用。鼻腔给药因能避免胃肠道降解和肝脏首过效应，具有生物利用度高、起效快、患者顺应性好等特点，为肽类和蛋白质类药物提供了一条非注射的有效给药途径。而且研究发现，通过鼻腔给药可增加药物在脑组织中的分布，可用于治疗中枢神经系统疾病。近年来，鼻黏膜给药制剂的研究呈迅速上升趋势。但对于大分子药物而言，药物的经鼻吸收量很小，不能满足临床需求。本文就鼻腔给药的研究进展进行综述，对影响鼻粘膜吸收的因素进行探讨，介绍鼻粘膜给药的一些新剂型。 【关键词】鼻粘膜给药；鼻腔生理；脂质体；吸收促进剂 鼻粘膜给药（intranasal administration）不仅用于鼻腔局部疾病的治疗，也是全身疾病治疗的新型给药途径之一。鼻粘膜给药的药物吸收式药物透过鼻粘膜向循环系统的转运过程，与鼻腔粘膜的解剖、生理以及药物本身的剂型因素和理化性质等有关。目前已有甾体激素类、多肽类和疫苗类等药物的鼻粘膜吸收制剂上市或进入临床研究，如胰岛素鼻用制剂 [1]。 一、鼻腔的生理结构及给药特点 1.鼻腔的解剖生理 鼻是呼吸道直接与外界相通的器官，由外鼻、鼻腔和鼻旁窦三部分组成。鼻中隔将鼻腔分为结构相同的左右部分。鼻腔从鼻前庭开始到鼻咽管，
长度为12-14cm。鼻腔中有呈皱褶状的上、中、下鼻甲，其表面积为 150-200cm2。鼻腔的空气通道呈弯曲状，气流一旦进入即受到阻挡而改变方向。外界伴随空气进入鼻腔的粒子大部分沉积在鼻前庭前部，难以直接通过鼻腔到达气管[2]。 鼻腔可以分为三个功能区域：①鼻前庭区，位于鼻孔的开口处，表面覆盖复层的鳞状上皮，其上生长的鼻毛可以阻挡来自气流中的大颗粒；②呼吸区，表面覆盖假复层柱状上皮细胞，位于鼻腔的后三分之二部位；③嗅觉区，位于鼻腔的最上部。其中嗅觉区大约10cm2，是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。该区黏膜主要由支持细胞构成，其间分布着嗅细胞，嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维，集合成一些神经束后，向上穿行在黏膜下层，交叉成嗅丝，穿过筛孔，与大脑的嗅球相连[3]。鼻粘膜表面有众多纤毛，以每分钟1000次左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清楚速率为3-25mm/min，平均为6mm/min，这对清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁具有重要意义，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留时间有很大影响，鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻粘膜表面积相对较大，这就使其成为较理想的黏膜给药途径。有些药物通过鼻腔给药后可能通过嗅区转运，绕过血脑屏障直接进入脑内[4]。 2.鼻腔粘膜 鼻腔的内表面为黏膜，由上皮和固有层构成。根据结构和功能的不同，鼻粘膜可分为前庭部、呼吸区和嗅觉区黏膜。呼吸区占鼻粘膜的大部分，因血管丰富呈粉红色。黏膜表面被覆盖假复层纤毛柱状上皮，含有较多杯状细胞，基底膜较厚。上皮细胞纤毛的摆动，可把黏着的细菌或异物向咽
新型给药系统研究发展现状与趋势 口腔给药技术有望在偏头疼、关节炎、口腔疼痛治疗方面大有作为。加拿大Biovail公司正在开发一系列基于微丸技术的药物，以增加药物吸收和改善药物气味，并对这些药物进一步包衣制成控释、速释或缓释制剂。美国Nobex Corporation公司，其主要研究蛋白质、多肽和小分子药物的口腔给药，现有11个产品处于开发阶段。美国Emisphere公司正在开发载体辅助给药系统，即通过载体分子运送蛋白质通过生物膜。英国Provalis公司已经成功开发胰岛素口服活性制剂。美国Watson公司正在开发可输送大分子药物的口含片。 吸入给药系统研究热点集中在改进推进剂和胰岛素治疗两方面。将药物输送到气道取决于微粒的大小、吸入量以及推进剂。氯氟化碳（CFCs）逐渐被淘汰，促使人们去开发更新的、对环境更有利的技术。Medic-Aid公司开发的产品采用适应性气溶胶输送技术，既可通过电子检测患者的呼吸特征而精确地喷入药物，又能记录给药日期、剂量和设备使用的时间，增加了给药剂量的准确性。德国Boehringer Ingelheim公司的Respimat薄膜吸入器使用两个高速率液体喷气装置，喷药时两者能相汇于一点。Aradigm公司正在研发呼吸激活AERx喷雾器。英国史克-比切姆公司正在开展通过AERx系统输送吗啡以镇痛的试验。而诺和诺德公司正在开展通过该项技术输送胰岛素的研究。此外，美国Dura公司正在开发一种无需推进剂即可使药物直接进入肺部的干粉气雾剂。肺部吸入系统一般为小剂量的粉雾剂。胰岛素吸入治疗是开发热点。美国吸入治疗系统公司和辉瑞公司合作开发的胰岛素肺吸入剂已进入2期临床研究。研究结果表明，这一产品可有效控制1型糖尿病患者的血糖。诺和诺德公司也在研究胰岛素吸入治疗。 此外，吸入治疗系统公司还和Biogen公司应用前者的吸入释药技术合作开发用于治疗多发性硬化症的干扰素β-la。该药以前是经肌注方式给药。 鼻腔给药是相对较新的给药方式，其研发进展很快 致力于开发新型鼻腔给药制剂的科学家认为，鼻腔有良好的血液供应，较大的黏膜面积，经鼻腔给药有起效快，易被患者接受等优点。据美国专门从事鼻腔给药研究的CharanBehl博士介绍，鼻腔给药制剂有可能在镇痛、治疗勃起障碍和疫苗方面展现更多的发展前景。目前美国只有27个鼻腔给药产品，其中17个产品是局部作用产品，10个产品是全身作用产品，而全身作用产品都是类固醇药物制剂。据统计，这27个产品所具有的市值超过15亿美元。近年来，该公司成功开发了布托啡诺酒石酸盐的鼻腔制剂。在研产品有用于镇痛的鼻喷吗啡。据称这种制剂比口服制剂起效快且副作用更小。 鼻腔给药系统还将为偏头痛的治疗带来新的希望。据估计，全球有37％的偏头痛患者未接受处方药治疗，而传统的处方药导致近40％的患者出现副作用。英国葛兰素-威康公司的鼻腔给药产品舒马曲坦已有良好的效果。而斯坦福头痛研究中心也正在考虑开发这类鼻腔制剂。 在治疗勃起障碍方面，鼻喷制剂有望大显身手。起效快是该类药物的最大优势。对于不能在消化道被很好地吸收的药物来讲，鼻腔给药是很好的替代技术。美国West制药公司正在研制多肽激素-leuprolide的鼻腔给药制剂。 此外，West公司还在研发鼻腔给药的流感疫苗。法国Biovector Therapeutics公司是该领
鼻腔给药系统吸收促进剂的应用概况 任吉霞 解放军第八十九医院药剂科山东潍坊261021 鼻腔给药系统(nasal drug delivery system, NDDS)是药物经鼻黏膜上皮细胞吸收进入循环系统起全身作用的一类制剂。具有生物利用度高、起效快、使用方便等特点，特别是可为肽类和蛋白质类药物提供一条非注射的有效给药途径而成为制剂领域研究的一个热点。吸收促进剂通过改变鼻黏膜结构，提高通透性，促进大分子药物较好的吸收。研究较多的吸收促进剂有以下几种。 1环糊精及衍生物环糊精(CD)及其衍生物对多肽、蛋白质类、激素、胰岛素、促肾上腺皮质激素类似物等进行包合，促进其鼻腔吸收，提高生物利用度。其中以二甲基-β-环糊精作用最强。Chavanpatil等[1]采用大鼠在体灌流技术考察吸收促进剂对阿昔洛韦鼻腔吸收的促进作用，结果表明吸收促进剂使阿昔洛韦的吸收量增加。 2磷脂及衍生物作为体内磷脂的代谢产物，以其高效低毒而成为促吸收剂的研究热点之一。现与CD合用和其结构改造减低毒性正被深入研究。常用的模型药物有胰岛素、生长激素、降钙素、加压素及大分子抗原等。Chand ler等[2]研究了不同的溶血磷脂对胰岛素吸收及鼻黏膜组织学的影响，结果表明胰岛素能通过鼻腔给药达到治疗浓度而不出现毒性反应。 3胆酸及衍生物包括牛黄胆酸盐、葡糖胆酸盐、脱氧胆酸钠、脱氧牛黄胆酸钠等。甘氨胆酸钠作为吸收促进剂时，多肽药物在家兔鼻腔中的生物利用度有显著增加［3］。但胆酸盐类对鼻黏膜有一定不良反应，所以张一奕等［4］采用混合胶团法，联合运用亚油酸、单油酸甘油酯等制成促吸收剂，不仅促吸收效果比单用胆酸好，而且大大减轻了对鼻纤毛的毒性。 4氨基酸及其衍生物 Dahlback等［5］把聚L精氨酸和L赖氨酸作为复合物促进右旋糖苷鼻腔吸收，显示出很好的促吸收效果，且其促吸收效果与其分子量密切相关；N atsume等［6］从众多阳离子化合物中筛选出的聚L精氨酸100效果最好，是个很有潜力的吸收促进剂。 5氮酮(azone) 它是一种新型吸收促进剂，能扩大生物膜细胞之间的空隙，被广泛应用于各种生物膜的促透吸收。其对亲水性药物的作用强于亲脂性药物。有研究显示氮酮类的促透效果和浓度相关，在一定浓度时有促透峰值［7］。氮酮与丙二醇、油酸等促透剂合用常产生更佳的促透效果。 6梭链孢酸衍生物包括二氢褐霉酸钠(STDHF)、二氢甾酸霉素钠等种类。用STDHF作渗透促进剂，它与胰岛素比例为5:1时，促进吸收作用最强，药物吸收重现性好。STDHF纤毛毒性随浓度增大而增加，浓度>3%时纤毛抑制作用即时显现。 7壳聚糖具有生物黏附性和多种生物活性，能有效的增强亲水性药物通过鼻腔的吸收［8］。Sinswat等[9]比较了游离胺壳聚糖(CSJ)及谷氨酸盐壳聚糖(C
鼻腔给药研究进展 余婷药学一班 2010071118 【摘要】鼻腔给药由来已久，随着药物制剂新技术和新辅料的发展，其不仅可治疗鼻腔局部疾病，而且可通过鼻腔给药发挥全身作用。鼻腔给药因能避免胃肠道降解和肝脏首过效应，具有生物利用度高、起效快、患者顺应性好等特点，为肽类和蛋白质类药物提供了一条非注射的有效给药途径。而且研究发现，通过鼻腔给药可增加药物在脑组织中的分布，可用于治疗中枢神经系统疾病。近年来，鼻黏膜给药制剂的研究呈迅速上升趋势。但对于大分子药物而言，药物的经鼻吸收量很小，不能满足临床需求。本文就鼻腔给药的研究进展进行综述，对影响鼻粘膜吸收的因素进行探讨，介绍鼻粘膜给药的一些新剂型。【关键词】鼻粘膜给药；鼻腔生理；脂质体；吸收促进剂鼻粘膜给药（intranasal administration）不仅用于鼻腔局部疾病的治疗，也是全身疾病治疗的新型给药途径之一。鼻粘膜给药的药物吸收式药物透过鼻粘膜向循环系统的转运过程，与鼻腔粘膜的解剖、生理以及药物本身的剂型因素和理化性质等有关。目前已有甾体激素类、多肽类和疫苗类等药物的鼻粘膜吸收制剂上市或进入临床研究，如胰岛素鼻用制剂[1]。 一、鼻腔的生理结构及给药特点 1.鼻腔的解剖生理 鼻是呼吸道直接与外界相通的器官，由外鼻、鼻腔和鼻旁窦三部分组成。鼻中隔将鼻腔分为结构相同的左右部分。鼻腔从鼻前庭开始
到鼻咽管，长度为12-14cm。鼻腔中有呈皱褶状的上、中、下鼻甲，其表面积为150-200cm2。鼻腔的空气通道呈弯曲状，气流一旦进入即受到阻挡而改变方向。外界伴随空气进入鼻腔的粒子大部分沉积在鼻前庭前部，难以直接通过鼻腔到达气管[2]。 鼻腔可以分为三个功能区域：①鼻前庭区，位于鼻孔的开口处，表面覆盖复层的鳞状上皮，其上生长的鼻毛可以阻挡来自气流中的大颗粒；②呼吸区，表面覆盖假复层柱状上皮细胞，位于鼻腔的后三分之二部位；③嗅觉区，位于鼻腔的最上部。其中嗅觉区大约10cm2，是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。该区黏膜主要由支持细胞构成，其间分布着嗅细胞，嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维，集合成一些神经束后，向上穿行在黏膜下层，交叉成嗅丝，穿过筛孔，与大脑的嗅球相连[3]。鼻粘膜表面有众多纤毛，以每分钟1000次左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清楚速率为3-25mm/min，平均为6mm/min，这对清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁具有重要意义，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留时间有很大影响，鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻粘膜表面积相对较大，这就使其成为较理想的黏膜给药途径。有些药物通过鼻腔给药后可能通过嗅区转运，绕过血脑屏障直接进入脑内[4]。 2.鼻腔粘膜 鼻腔的内表面为黏膜，由上皮和固有层构成。根据结构和功能的不同，鼻粘膜可分为前庭部、呼吸区和嗅觉区黏膜。呼吸区占鼻粘膜的大部分，因血管丰富呈粉红色。黏膜表面被覆盖假复层纤毛柱状上
靶向给药系统 摘要： 靶向给药系统也被称作靶向治疗药物。本文主要针对靶向给药系统进行阐述。主要介绍靶向给药系统的优势与原理、各种靶向给药系统的类型等。 关键词：靶向给药系统，剂型，靶向给药 正文：靶向给药系统（ targeting drug delivery system，TDDS）又叫做靶向治疗制剂。通过局部给药或者通过血液循环选择性的将药物运送到靶细胞，靶组织，靶器官而发挥治疗作用。这样可以提高药物的作用部位的选择性，从而提高治疗效果降低药物的毒副作用。靶向给药系统的概念由Ehrlich在1906年提出。Florence在1993年创办了有关于靶向制剂的专业学术期刊“Journal of Drug Targeting”[1]。 在普通的药物治疗中，药物不仅仅在病变部位发生治疗作用，而且还与正常的组织器官产生相互作用，而产生毒副作用。因此为了提高药物的治疗效果需要提高药物的病变靶区的药物浓度。其主要优点有[2]：1将药物靶向的运送到靶组织提高了药物的疗效。靶向制剂主要利用了病变部位的独特性质，采用了特殊的载体将药物传递到病变的组织、器官、细胞，从而减少药物的非靶向部位的分布，因而提高了药物的作用的效果。2降低了药物对正常的细胞的毒性。靶向制剂可以减少正常组织的分布，减少具有毒性作用的药物对正常细胞的毒性作
用。3减少剂量，增加药物的生物利用度。4改善药物的分散性。5提高药物在体内的 作用时间，改善药物在体内半衰期短等缺陷等。 靶向给药系统的原理 （1）按靶向性机理可以分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制 剂和双重、多重靶向制剂等几类。 （2）按靶向源动力[3,4]可以分为主动靶向制剂（TDDS主动寻找靶区）、被动靶向制剂（TDDS被动地被选择摄取到靶区）、前体靶向药物。 主动靶向制剂是利用经过特殊修饰的药物载体把药物定向的运送的病变区而发挥靶向治疗的作用。主要有：受体介导的靶向给药系统，抗体介导的靶向给药系统等。受体介导的靶向给药系统是指利用体内某些器官和组织中的一些特殊的受体，能选择性地识别具特异性的配体来实现主动靶向给药。将药物以共价键连接到配体上，将药物输送到靶部位。抗体介导的靶向给药系统是利用抗体与抗原的特异性结合的原理而将将药物导向特定的靶部位。 被动靶向制剂是指将微粒给药系统作为药物载体将药物被动的输送到病变部位的给药系统[。微粒给药系统包括脂质体、纳米粒微球、微囊等药物载体。微粒给药系统实现被动靶向的原理在于：体内的网状内皮系统如肺、脾、肝和骨髓等组织中分布着大量的吞噬细胞，吞噬细胞可以将一定大小的微粒作为异物而吞噬摄取，其中较大的微粒由于不能滤过毛细血管床，而被机械截留于目标病变部位。如7-30 m的微粒可被动靶向肺部位，而小于50 nm的微粒
鼻腔给药的正确使用方法探讨 【摘要】向鼻腔里给药是治疗鼻炎、鼻窦炎等疾病的主要方法之一。使用外用气雾剂、鼻喷剂、鼻滴剂时应注意采用正确的方法，也只有采用正确的用药方法，才能保证药物准确到达病变部位，发挥应有的治疗作用，否则就可能会影响到治疗的效果。 【关键词】鼻腔给药正确使用方法注意问题探讨 正确使用药物对药物的疗效来讲至关重要，气雾剂、滴鼻剂和喷鼻剂等属特殊药物剂型，其使用方式更应引起足够的注意 1 外用气雾剂、鼻喷剂或鼻滴剂不能盲目使用 鼻炎患者切勿盲目使用外用气雾剂、鼻喷剂或鼻滴剂，目前治疗鼻鼻窦炎和过敏性鼻炎，能够推荐长期使用的只有鼻用激素和鼻用抗组胺药物。那种不把成分写清楚的药比三无产品更可怕，不要用，因为你不知道那个“等”都代表了什么东西。中成药常用的伎俩就是把添加的西药成分给“等”掉。 鼻炎患者切勿盲目使用鼻滴剂，现在的中成药很多都添加了西药成分，含有麻黄素，或奈甲唑啉，这是血管收缩剂，当然能缩小肥大的鼻甲，缓解鼻阻和流涕。但由于反跳和耐受，超过一周的使用会造成药物性鼻炎。所以对于市面上各种的滴鼻剂，打着中药或先进的科学技术的幌子其实绝大多数都含有麻黄素，或奈甲唑啉，这些药物明确规定：①适用于急性期缓解症状；②长期使用不超过一周；③通常会带有副作用，导致病情反弹，鼻粘膜肥厚产生药物性鼻炎，最终只能通过手术才能根治。
2 外用气雾剂、鼻喷剂或鼻滴剂的正确使用方法 正确使用药物对药物发挥疗效有着重要的作用，尤其是气雾剂、 滴鼻剂与喷鼻剂等一些特殊剂型的药物更要注意使用方式。 2．1 气雾剂的正确使用方法:气雾剂正确的使用方法是：使用前尽量将痰咳出，充分摇匀药液，按说明书上的建议手持气雾剂，将接口端放入双唇间，头稍后倾，缓缓呼气，尽量让肺部气体排尽；在深吸气开始的同时按压气雾器顶部，使其喷药，随吸气将药粒深深吸入，吸完后尽可能屏住呼吸10-15秒，随后再用鼻子呼气，切记最后要用温水清洗口腔。 另外，要正确掌握气雾剂的使用剂量，不要盲目加大剂量或缩短喷雾间隔时间。各种气雾剂都有一定的耐受性，即长期反复应用后，效果会越来越差。为避免耐受性，最好同时交叉使用两种气雾剂。 2．2 喷鼻剂的正确使用方法:使用喷鼻剂时，头不要后仰，使头稍向前倾地坐着，将药瓶的喷嘴插入鼻子，但要尽量避免接触鼻黏膜，塞住另一鼻孔并闭上嘴，按压喷雾器的同时吸气。在抽出喷雾器之前，要始终按压喷雾器，以防鼻中的黏液和细菌进入药瓶中。在移去喷鼻剂喷头，将头尽力前倾。这个过程中需注意的是：在喷药后应轻轻地用鼻吸气2～3次。几秒钟后坐直，药液将流到咽部，同时用嘴呼吸，若需要，则换另一鼻孔重复前过程。最后用冷开水 冲洗喷头。 2．2 鼻滴剂的正确使用方法:鼻滴剂是常见的治疗方式之一。
鼻腔给药研究进展 余婷药学一班2010071118 【摘要】鼻腔给药由来已久，随着药物制剂新技术和新辅料的发展，其不仅可治疗鼻腔局部疾病，而且可通过鼻腔给药发挥全身作用。鼻腔给药因能避免胃肠道降解和肝脏首过效应，具有生物利用度高、起效快、患者顺应性好等特点，为肽类和蛋白质类药物提供了一条非注射的有效给药途径。而且研究发现，通过鼻腔给药可增加药物在脑组织中的分布，可用于治疗中枢神经系统疾病。近年来，鼻黏膜给药制剂的研究呈迅速上升趋势。但对于大分子药物而言，药物的经鼻吸收量很小，不能满足临床需求。本文就鼻腔给药的研究进展进行综述，对影响鼻粘膜吸收的因素进行探讨，介绍鼻粘膜给药的一些新剂型。【关键词】鼻粘膜给药；鼻腔生理；脂质体；吸收促进剂鼻粘膜给药（intranasal administration）不仅用于鼻腔局部疾病的治疗，也是全身疾病治疗的新型给药途径之一。鼻粘膜给药的药物吸收式药物透过鼻粘膜向循环系统的转运过程，与鼻腔粘膜的解剖、生理以及药物本身的剂型因素和理化性质等有关。目前已有甾体激素类、多肽类和疫苗类等药物的鼻粘膜吸收制剂上市或进入临床研究，如胰岛素鼻用制剂[1]。 一、鼻腔的生理结构及给药特点 1.鼻腔的解剖生理 鼻是呼吸道直接与外界相通的器官，由外鼻、鼻腔和鼻旁窦三部分组成。鼻中隔将鼻腔分为结构相同的左右部分。鼻腔从鼻前庭开始
到鼻咽管，长度为12-14cm。鼻腔中有呈皱褶状的上、中、下鼻甲，其表面积为150-200cm2。鼻腔的空气通道呈弯曲状，气流一旦进入即受到阻挡而改变方向。外界伴随空气进入鼻腔的粒子大部分沉积在鼻前庭前部，难以直接通过鼻腔到达气管[2]。 鼻腔可以分为三个功能区域：①鼻前庭区，位于鼻孔的开口处，表面覆盖复层的鳞状上皮，其上生长的鼻毛可以阻挡来自气流中的大颗粒；②呼吸区，表面覆盖假复层柱状上皮细胞，位于鼻腔的后三分之二部位；③嗅觉区，位于鼻腔的最上部。其中嗅觉区大约10cm2，是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。该区黏膜主要由支持细胞构成，其间分布着嗅细胞，嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维，集合成一些神经束后，向上穿行在黏膜下层，交叉成嗅丝，穿过筛孔，与大脑的嗅球相连[3]。鼻粘膜表面有众多纤毛，以每分钟1000次左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清楚速率为3-25mm/min，平均为6mm/min，这对清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁具有重要意义，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留时间有很大影响，鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻粘膜表面积相对较大，这就使其成为较理想的黏膜给药途径。有些药物通过鼻腔给药后可能通过嗅区转运，绕过血脑屏障直接进入脑内[4]。 2.鼻腔粘膜 鼻腔的内表面为黏膜，由上皮和固有层构成。根据结构和功能的不同，鼻粘膜可分为前庭部、呼吸区和嗅觉区黏膜。呼吸区占鼻粘膜的大部分，因血管丰富呈粉红色。黏膜表面被覆盖假复层纤毛柱状上
描述： 摘要：目的对药物制剂杂质研究方法进行归纳和总结，对杂质的分析方法和标准建立做相关探讨方法通过查阅杂质分析研究方面的文献资料结果总结梳理了杂质的研究分 析过程结论色谱条件、波长等关键因素的确认应合理。 关键词：制剂杂质色谱 药物杂质是指在药品生产、运输、储存过程中产生的或引入的影响药物纯度的物质，主要包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂等；有机杂质主要是通过药物本身降解、缔合或药物之间的反应产生的；无机杂质主要是原料药制备过程中加入的一些如催化剂、无机盐、配位体等；残留溶剂主要是反应试剂的残留。药物杂质直接关系到临床用药的安全性，因为某些杂质过量可能会使人体产生过敏反应，甚至危及病人生命，因此建立一个专属性强、灵敏度高的的杂质分析方法并得到科学的方法学验证是在药品研发评价及生产过程中质量控制必不可少的有效手段。 1 杂质分析 杂质分析主要是通过高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、薄层色谱法（TLC）等分析方法进行检测，目前较常用高效液相色谱法（HPLC），且多使用梯度洗脱。为了准确的检出药物中存在的杂质，在初步确定色谱条件后，首先需利用破坏性试验确认各杂质的分离度、峰纯度以及波长的选择是否合理，在确定上述条件后，可根据ICH关于方法学的要求进行方法学验证，并完成相关杂质的结构确认工作。 破坏性试验：破坏性试验是指在酸、碱、氧化、高温、高湿、光照等相对剧烈的条件下，对药品进行破坏，从而产生较多的降解产物，模拟货架期内药品降解产生杂质，以验证在当前色谱条件下，各降解杂质峰与主峰，以及各降解杂质峰之间的分离度是否符合要求。 破坏条件：如酸破坏（0.05M盐酸8 h）；碱破坏（0.02M氢氧化钠溶液8 h）；氧化破坏（0.15%双氧水1.5小时）；高温破坏（100 ℃5个小时）；光照破坏（4500LX15 d）等，具体破坏条件的制定因药物化学性质不同而不同，具体指标为主峰降解10%～15%，可参照峰高。 峰纯度测试：在经过破坏性试验后，降解产生较多杂质，采用高效液相色谱法进行分离时，不仅需要考虑各杂质峰之间，杂质峰与主峰之间的分离度，还应考察各峰的峰纯度，因为分离度不能够说明主峰或者各杂质峰中没有包含其他峰，峰纯度测试主要采用DAD检测器，且峰纯度一般不应小于950。 波长的确定：波长的选择时可采用DAD检测器，样品溶液在经过合理的破坏后，在同一色谱条件下，使用多波长扫描各破坏条件下样品溶液，可以有效检出已知杂质，并且检出
靶向给药系统诞生于20世纪70年代,是一种新的制剂技术和工艺,是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织,靶器官,靶细胞的给药系统。靶向给药系统也是一种药物载体系统,具有将药物选择性的传输并释放于靶组织．靶器官或者靶细胞,使靶区药物浓度增大,降低其他非靶部位浓度以减少毒副作用的特性[ 1 ]。靶向制剂最初只指向狭义的抗癌制剂,随着研究的深入,研究领域的拓宽,从给药途径,靶向专一性及特效型方面都有突破性进展,靶向制剂发展成为一切具有靶向性的制剂[ 2 ]。 1靶向给药系统的分类 靶向给药系统最初的定义是狭窄的,专指具有抗癌作用的一些制剂,随着新工艺设备的使用,优秀载体物质和辅料的诞生及应用,靶向给药系统发展迅猛。传统的药物分类方式已经不能明晰的分别这些药物制剂的种类,现将靶向给药系统的分类简述如下(表1)。 表1靶向给药系统的分类 2靶向给药系统的设计理论 靶向给药系统与其他的制剂类型相比最突出的特点是具有靶向性。该系统的靶向机制可以分为生物物理靶向、生物化学靶向、生物免疫靶向及双重、多重靶向。根据这些靶向理论可以设计出基于不同机制的靶向给药系统[ 2 ]。 211生物物理学特性设计靶向给药系统生物物理靶向是根据机体的组织生理学特性对不同大小微粒的滞留性不同,选择性地聚集于肝、脾、肺、淋巴部位释放药物而发挥疗效。Brused等[3]通过实验证实未经修饰的100～200 nm的微粒系统进入血液循环后很快被网状内皮系统(RES)巨噬细胞从血液中清除,最终达到肝Kupfer细胞溶酶体中,而50～100 nm纳米粒系统能进入肝实质细胞中; < 50 nm微粒则能透过肝脏内皮细胞或者通过淋巴传递到脾脏或者骨髓。7～30μm微粒可以被肺机械滤阻而摄取; > 10 nm微粒可以阻滞于毛细血管床,达到肝脏，脏和荷瘤器官中。基于这种原理,可以将药物制成不同大小的纳米粒子实现对于不同器官组织的生物物理靶向,或者将药物包裹于可生物降解的生物相容性高分子纳米粒子中, 以实现缓释与生物物理靶向。 212生物化学靶向理论设计靶向给药系统生物化学靶向是根据药物微粒或者药物载体微粒表面电荷、表面疏水性质和表面吸附大分子的不同,可以达到不同的器官以实现靶向性而设计。根据药物微粒表面吸附大分子的不同可以达到不同器官,以实现主动靶向给药。Pino等[ 4 ]研究表明,内皮血窦腔面富含糖残基,用外源凝集素试验证明含有甘露糖、半乳糖、N2乙酰葡萄糖胺N2乙酰半乳糖胺残基, 而内皮外膜无上述糖残基,因此利用糖残基与血红蛋白，免疫球蛋白特异结合的特性实现骨髓的主动靶向给药。根据药物微粒表面电荷的不同也可以实现靶向给药。De2 Byuyn等[5]证明内皮细胞血窦面存在唾液酸及一对神经氨酸
第十六章药物制剂分析 药物制剂分析根据制剂中所含有的有效成分的多少，可分为单方制剂和复方制剂。单方制剂即含有一种有效成分的制剂，复方制剂是指含有两种或两种以上有效成分的制剂，如复方阿司匹林片、复方新诺明片等。 第一节概述 一、制剂分析的特点（重点） 1．制剂分析与原料分析方法不同 在拟定制剂分析方法时，除了设计主药的分析方法外，还要考虑到附加成分有无干扰；干扰的程度如何；如何设法消除或防止这些干扰。 对于复方制剂，情况更为复杂，不仅要考虑附加剂等对主药分析方法的影响，还要考虑有效成分之间可能存在的相互干扰。 2．分析项目的要求不同 3．含量测定结果的表示方法不同 原料药的含量测定结果一般以百分含量来表示。而制剂则一般用含量占标示量的百分率来表示。标示量是每单位成药所含有效成分（主成分）的重量，用g或mg表示。含量占标示量的百分率，即为测得的单个制剂的实际含量占标示量的百分率。 4．含量限度的要求不同 一般对原料药要求严格，对制剂分析相对要求较宽。 二、含量的计算（重点） 1．片剂按标示量计算百分含量 2．注射剂含量测定结果计算 第二节片剂的分析 片剂是指药物与适宜的辅料通过制剂技术制成片状或异形片状的制剂。 一、分析的基本步骤 一般片剂的分析步骤，首先对其进行外观、色泽、臭味等检查，然后进行鉴别试验，其次进行常规检查和杂质检查以及细菌数、霉菌数及活螨检查，最后进行含量测定。 二、片剂的常规检查 中国药典附录制剂通则的片剂项下规定片剂的常规检查项目有：重量差异试验；崩解时限检查；片剂的厚度与直径均匀度试验；硬度试验。 近年来，由于对药物质量要求的不断提高，中国药典和其他国家药典（USP、BP等）
第十八章药物制剂分析概论 药物以制剂形式供临床使用，故药物制剂分析是药物分析的一个重要组成部分。 第一节药物制剂类型及其分析特点 药物制剂可分为多种类型。一方面，与原料药分析相比，药物制剂分析具有不同的特点；另一方面，相同原料药的不同制剂类型，其分析特点也不尽相同。 一、药物制剂类型 各国药典均收载了多种类型的药物制剂。其中，片剂、胶囊剂、注射剂和半固体制剂等被ChP2010、EP7、USP32-NF27和JPl5共同收载。 二、药物制剂分析的特点 与原料药相比，由于药物制剂组成复杂（含有活性成分及辅料）、药物含量低、须进行剂型检查等原因，药物制剂分析通常比原料药分析困难。不同类型的药物制剂，其质量控制项目、质量指标、分析方法及样品预处理方法也常常不同。（简答） （一）药物制剂性状分析的特点 药物制剂的性状分析是药物制剂质量控制不可缺少的组成部分，能够在一定程度上从多方面体现药品的质量。在药品的使用环节，药物制剂的性状分析具有非常重要的意义。 （二）药物制剂鉴别的特点 药物制剂的鉴别方法通常以相应原料药的鉴别方法为基础。由于药物制剂均采用经鉴别且符合规定的原料药为活性成分，药物制剂的鉴别有时被弱化。药物制剂的辅料常常干扰药物的鉴别，故药物制剂的鉴别须排除干扰后进行，或取消该鉴别试验，也可改用其他方法（多改为分离分析方法）。当药物制剂的辅料不干扰药物的鉴别时，可直接采用原料药的鉴别试验鉴别药物制剂。 示例18-4 ChP2010阿司匹林及其普通片的鉴别。 阿司匹林的鉴别：①取本品约0.1g，加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，即显紫堇色。②取本品约0.5g，加碳酸钠试液10ml，煮沸2分钟后，放冷，加过量的稀硫酸，即析出白色沉淀，并发生醋酸的臭气。③本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集5图）一致。 阿司匹林与碳酸钠试液加热水解，得水杨酸钠及醋酸钠，加过量稀硫酸酸化后，则生成白色水杨酸沉淀，并发生醋酸的臭气。 阿司匹林片的鉴别：①取本品的细粉适量（约相当于阿司匹林0.1g），加水10ml，煮沸，放冷，加三氯化铁试液l滴，即显紫堇色。②在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。 示例中，片剂的鉴别直接采用了原料药的鉴别试验①，取消了原料药的鉴别试验②和③，增加了具有分离分析功能的HPLC鉴别试验。 （三）药物制剂检查的特点 药物制剂检查包括杂质检查、剂型检查和安全性检查。 1、杂质检查 药物制剂采用经检验且符合规定的原料药及辅料制备而成。由于合格原料药中的一些杂质（如砷盐）在制剂制备和贮藏过程中一般不会增加，故在制剂分析时常常不再重复检查。对于制剂过程带入的杂质，需进行检查，例如必要时检查薄膜包衣片剂的残留溶剂。 通常，药物制剂的杂质检查主要包括以下两个方面：①制剂制备和贮藏过程中可能产生的（原料药未控制的）杂质；②制剂制备和贮藏过程中可能增加的（原料药已控制的）杂质。如阿司匹林片，虽然在原