鼻腔给药风险总结
鼻腔给药的风险总结
一、药物经鼻腔给药的特点
1.鼻腔黏膜水解酶的活性比胃肠道低，降低了高分子化合物如多肽、激素、疫苗等的降解。
2.避免了口服药物肝脏的首过效应，同时也避免了药物对肝的损害。
3.使用方便，不良反应较小，有较好的依从性。
4.平均生物利用度高，非肽类药物的鼻腔吸收速度接近静脉注射。
5.可以实现脑靶向给药。
二、鼻腔给药的风险
1.鼻腔分泌物中存在大量的酶系统，酶使药物在鼻腔内降解，产生一种“伪首过效应”，阻碍了药物的吸收。
2.鼻腔的局部疾病，如过敏性鼻炎等，会影响鼻腔黏液的分泌、纤毛的运动和鼻粘膜通透性，药物在鼻腔中的滞留时间也会发生相应改变，从而影响药物的鼻粘膜吸收。
3.药物的溶解度决定了药物的吸收速率，由于某些药物不能溶解在适当的溶媒中，则不能制成鼻腔制剂。药物
的溶出度是影响药物吸收的重要因素，沉积在鼻孔中的药物在吸收前必须先溶解，如果药物在鼻孔中仍以微粒状态存在，它可能会被鼻纤毛清除而不能吸收。
4.增加鼻腔制剂的黏度，可降低鼻纤毛清除率，延长药物与鼻黏膜的接触时间，从而增加药物的吸收。但是如果黏度过高，会改变黏膜的正常功能，对纤毛产生毒性。
5.有的大分子药物穿透力差，生物利用度低，吸收不规则，局部刺激，药物对纤毛有毒性，使用受到限制。
6.鼻粘膜给药剂量受限。
7.药物在鼻粘膜上停留时间短，这对药物鼻黏膜的吸收有影响。
新型给药系统研究发展现状与趋势 口腔给药技术有望在偏头疼、关节炎、口腔疼痛治疗方面大有作为。加拿大Biovail公司正在开发一系列基于微丸技术的药物，以增加药物吸收和改善药物气味，并对这些药物进一步包衣制成控释、速释或缓释制剂。美国Nobex Corporation公司，其主要研究蛋白质、多肽和小分子药物的口腔给药，现有11个产品处于开发阶段。美国Emisphere公司正在开发载体辅助给药系统，即通过载体分子运送蛋白质通过生物膜。英国Provalis公司已经成功开发胰岛素口服活性制剂。美国Watson公司正在开发可输送大分子药物的口含片。 吸入给药系统研究热点集中在改进推进剂和胰岛素治疗两方面。将药物输送到气道取决于微粒的大小、吸入量以及推进剂。氯氟化碳（CFCs）逐渐被淘汰，促使人们去开发更新的、对环境更有利的技术。Medic-Aid公司开发的产品采用适应性气溶胶输送技术，既可通过电子检测患者的呼吸特征而精确地喷入药物，又能记录给药日期、剂量和设备使用的时间，增加了给药剂量的准确性。德国Boehringer Ingelheim公司的Respimat薄膜吸入器使用两个高速率液体喷气装置，喷药时两者能相汇于一点。Aradigm公司正在研发呼吸激活AERx喷雾器。英国史克-比切姆公司正在开展通过AERx系统输送吗啡以镇痛的试验。而诺和诺德公司正在开展通过该项技术输送胰岛素的研究。此外，美国Dura公司正在开发一种无需推进剂即可使药物直接进入肺部的干粉气雾剂。肺部吸入系统一般为小剂量的粉雾剂。胰岛素吸入治疗是开发热点。美国吸入治疗系统公司和辉瑞公司合作开发的胰岛素肺吸入剂已进入2期临床研究。研究结果表明，这一产品可有效控制1型糖尿病患者的血糖。诺和诺德公司也在研究胰岛素吸入治疗。 此外，吸入治疗系统公司还和Biogen公司应用前者的吸入释药技术合作开发用于治疗多发性硬化症的干扰素β-la。该药以前是经肌注方式给药。 鼻腔给药是相对较新的给药方式，其研发进展很快 致力于开发新型鼻腔给药制剂的科学家认为，鼻腔有良好的血液供应，较大的黏膜面积，经鼻腔给药有起效快，易被患者接受等优点。据美国专门从事鼻腔给药研究的CharanBehl博士介绍，鼻腔给药制剂有可能在镇痛、治疗勃起障碍和疫苗方面展现更多的发展前景。目前美国只有27个鼻腔给药产品，其中17个产品是局部作用产品，10个产品是全身作用产品，而全身作用产品都是类固醇药物制剂。据统计，这27个产品所具有的市值超过15亿美元。近年来，该公司成功开发了布托啡诺酒石酸盐的鼻腔制剂。在研产品有用于镇痛的鼻喷吗啡。据称这种制剂比口服制剂起效快且副作用更小。 鼻腔给药系统还将为偏头痛的治疗带来新的希望。据估计，全球有37％的偏头痛患者未接受处方药治疗，而传统的处方药导致近40％的患者出现副作用。英国葛兰素-威康公司的鼻腔给药产品舒马曲坦已有良好的效果。而斯坦福头痛研究中心也正在考虑开发这类鼻腔制剂。 在治疗勃起障碍方面，鼻喷制剂有望大显身手。起效快是该类药物的最大优势。对于不能在消化道被很好地吸收的药物来讲，鼻腔给药是很好的替代技术。美国West制药公司正在研制多肽激素-leuprolide的鼻腔给药制剂。 此外，West公司还在研发鼻腔给药的流感疫苗。法国Biovector Therapeutics公司是该领
目前注射给药系统中存在的问题 由注射引起的炎症和交叉感染>600,000/年(美 国) 增加HIV的感染几率(4.1-8.3/100 transports) 对环境的要求 不便于流动患者的治疗 喷射给药系统(Jet injection systems) “Needleless”给药途径: , 直肠, 透皮等
鼻黏膜给药的特点(1) 鼻粘膜面积大，粘膜下血管非常丰富，动脉、 静脉和毛细血管交织成网状，药液可迅速吸 收自血管进入体循环，吸收速度和肌肉注射 相似； 药物经鼻黏膜吸收后直接进入体循环，可免 受胃肠道中酶的破坏和肝脏对药物的首过效 应；提高生物利用度； 胃肠道中容易破坏的药物，极性大而胃肠道 难于吸收的药物，鼻粘膜都能很好的吸收； 分子量大的多肽类、蛋白类药物，也能在吸 收促进剂的存在下较好地吸收； 提高患者的顺应性，用药方便，适合自身给 药； 可实现疫苗免疫 鼻黏膜给药体系的应用
(A) 100 l, (B) 70 μl, (C) 50 μl, (D) 20 μl. A B (A)给药50 μl后马上杀死.(B) 给药50 μl,2h后杀死
单剂量干粉鼻腔用药装置 https://www.doczj.com/doc/1013124426.html,/parenterals/routes/nasal_spray_bottle.jpg 液体给药装置 粉末给药装置 鼻黏膜给药雾化装置(MAD) 增加药物鼻黏膜吸收的途径 personnel to delivery nasal medications as an Broad 30-micron spray
无毒； 生物可降解； 具有生物黏附性； Mao et al. Int J Pharm, 2004, 272(1-2), 37-43.
鼻腔给药系统吸收促进剂的应用概况 任吉霞 解放军第八十九医院药剂科山东潍坊261021 鼻腔给药系统(nasal drug delivery system, NDDS)是药物经鼻黏膜上皮细胞吸收进入循环系统起全身作用的一类制剂。具有生物利用度高、起效快、使用方便等特点，特别是可为肽类和蛋白质类药物提供一条非注射的有效给药途径而成为制剂领域研究的一个热点。吸收促进剂通过改变鼻黏膜结构，提高通透性，促进大分子药物较好的吸收。研究较多的吸收促进剂有以下几种。 1环糊精及衍生物环糊精(CD)及其衍生物对多肽、蛋白质类、激素、胰岛素、促肾上腺皮质激素类似物等进行包合，促进其鼻腔吸收，提高生物利用度。其中以二甲基-β-环糊精作用最强。Chavanpatil等[1]采用大鼠在体灌流技术考察吸收促进剂对阿昔洛韦鼻腔吸收的促进作用，结果表明吸收促进剂使阿昔洛韦的吸收量增加。 2磷脂及衍生物作为体内磷脂的代谢产物，以其高效低毒而成为促吸收剂的研究热点之一。现与CD合用和其结构改造减低毒性正被深入研究。常用的模型药物有胰岛素、生长激素、降钙素、加压素及大分子抗原等。Chand ler等[2]研究了不同的溶血磷脂对胰岛素吸收及鼻黏膜组织学的影响，结果表明胰岛素能通过鼻腔给药达到治疗浓度而不出现毒性反应。 3胆酸及衍生物包括牛黄胆酸盐、葡糖胆酸盐、脱氧胆酸钠、脱氧牛黄胆酸钠等。甘氨胆酸钠作为吸收促进剂时，多肽药物在家兔鼻腔中的生物利用度有显著增加［3］。但胆酸盐类对鼻黏膜有一定不良反应，所以张一奕等［4］采用混合胶团法，联合运用亚油酸、单油酸甘油酯等制成促吸收剂，不仅促吸收效果比单用胆酸好，而且大大减轻了对鼻纤毛的毒性。 4氨基酸及其衍生物 Dahlback等［5］把聚L精氨酸和L赖氨酸作为复合物促进右旋糖苷鼻腔吸收，显示出很好的促吸收效果，且其促吸收效果与其分子量密切相关；N atsume等［6］从众多阳离子化合物中筛选出的聚L精氨酸100效果最好，是个很有潜力的吸收促进剂。 5氮酮(azone) 它是一种新型吸收促进剂，能扩大生物膜细胞之间的空隙，被广泛应用于各种生物膜的促透吸收。其对亲水性药物的作用强于亲脂性药物。有研究显示氮酮类的促透效果和浓度相关，在一定浓度时有促透峰值［7］。氮酮与丙二醇、油酸等促透剂合用常产生更佳的促透效果。 6梭链孢酸衍生物包括二氢褐霉酸钠(STDHF)、二氢甾酸霉素钠等种类。用STDHF作渗透促进剂，它与胰岛素比例为5:1时，促进吸收作用最强，药物吸收重现性好。STDHF纤毛毒性随浓度增大而增加，浓度>3%时纤毛抑制作用即时显现。 7壳聚糖具有生物黏附性和多种生物活性，能有效的增强亲水性药物通过鼻腔的吸收［8］。Sinswat等[9]比较了游离胺壳聚糖(CSJ)及谷氨酸盐壳聚糖(C
靶向给药系统 摘要： 靶向给药系统也被称作靶向治疗药物。本文主要针对靶向给药系统进行阐述。主要介绍靶向给药系统的优势与原理、各种靶向给药系统的类型等。 关键词：靶向给药系统，剂型，靶向给药 正文：靶向给药系统（ targeting drug delivery system，TDDS）又叫做靶向治疗制剂。通过局部给药或者通过血液循环选择性的将药物运送到靶细胞，靶组织，靶器官而发挥治疗作用。这样可以提高药物的作用部位的选择性，从而提高治疗效果降低药物的毒副作用。靶向给药系统的概念由Ehrlich在1906年提出。Florence在1993年创办了有关于靶向制剂的专业学术期刊“Journal of Drug Targeting”[1]。 在普通的药物治疗中，药物不仅仅在病变部位发生治疗作用，而且还与正常的组织器官产生相互作用，而产生毒副作用。因此为了提高药物的治疗效果需要提高药物的病变靶区的药物浓度。其主要优点有[2]：1将药物靶向的运送到靶组织提高了药物的疗效。靶向制剂主要利用了病变部位的独特性质，采用了特殊的载体将药物传递到病变的组织、器官、细胞，从而减少药物的非靶向部位的分布，因而提高了药物的作用的效果。2降低了药物对正常的细胞的毒性。靶向制剂可以减少正常组织的分布，减少具有毒性作用的药物对正常细胞的毒性作
用。3减少剂量，增加药物的生物利用度。4改善药物的分散性。5提高药物在体内的 作用时间，改善药物在体内半衰期短等缺陷等。 靶向给药系统的原理 （1）按靶向性机理可以分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制 剂和双重、多重靶向制剂等几类。 （2）按靶向源动力[3,4]可以分为主动靶向制剂（TDDS主动寻找靶区）、被动靶向制剂（TDDS被动地被选择摄取到靶区）、前体靶向药物。 主动靶向制剂是利用经过特殊修饰的药物载体把药物定向的运送的病变区而发挥靶向治疗的作用。主要有：受体介导的靶向给药系统，抗体介导的靶向给药系统等。受体介导的靶向给药系统是指利用体内某些器官和组织中的一些特殊的受体，能选择性地识别具特异性的配体来实现主动靶向给药。将药物以共价键连接到配体上，将药物输送到靶部位。抗体介导的靶向给药系统是利用抗体与抗原的特异性结合的原理而将将药物导向特定的靶部位。 被动靶向制剂是指将微粒给药系统作为药物载体将药物被动的输送到病变部位的给药系统[。微粒给药系统包括脂质体、纳米粒微球、微囊等药物载体。微粒给药系统实现被动靶向的原理在于：体内的网状内皮系统如肺、脾、肝和骨髓等组织中分布着大量的吞噬细胞，吞噬细胞可以将一定大小的微粒作为异物而吞噬摄取，其中较大的微粒由于不能滤过毛细血管床，而被机械截留于目标病变部位。如7-30 m的微粒可被动靶向肺部位，而小于50 nm的微粒
鼻腔给药的正确使用方法探讨 【摘要】向鼻腔里给药是治疗鼻炎、鼻窦炎等疾病的主要方法之一。使用外用气雾剂、鼻喷剂、鼻滴剂时应注意采用正确的方法，也只有采用正确的用药方法，才能保证药物准确到达病变部位，发挥应有的治疗作用，否则就可能会影响到治疗的效果。 【关键词】鼻腔给药正确使用方法注意问题探讨 正确使用药物对药物的疗效来讲至关重要，气雾剂、滴鼻剂和喷鼻剂等属特殊药物剂型，其使用方式更应引起足够的注意 1 外用气雾剂、鼻喷剂或鼻滴剂不能盲目使用 鼻炎患者切勿盲目使用外用气雾剂、鼻喷剂或鼻滴剂，目前治疗鼻鼻窦炎和过敏性鼻炎，能够推荐长期使用的只有鼻用激素和鼻用抗组胺药物。那种不把成分写清楚的药比三无产品更可怕，不要用，因为你不知道那个“等”都代表了什么东西。中成药常用的伎俩就是把添加的西药成分给“等”掉。 鼻炎患者切勿盲目使用鼻滴剂，现在的中成药很多都添加了西药成分，含有麻黄素，或奈甲唑啉，这是血管收缩剂，当然能缩小肥大的鼻甲，缓解鼻阻和流涕。但由于反跳和耐受，超过一周的使用会造成药物性鼻炎。所以对于市面上各种的滴鼻剂，打着中药或先进的科学技术的幌子其实绝大多数都含有麻黄素，或奈甲唑啉，这些药物明确规定：①适用于急性期缓解症状；②长期使用不超过一周；③通常会带有副作用，导致病情反弹，鼻粘膜肥厚产生药物性鼻炎，最终只能通过手术才能根治。
2 外用气雾剂、鼻喷剂或鼻滴剂的正确使用方法 正确使用药物对药物发挥疗效有着重要的作用，尤其是气雾剂、 滴鼻剂与喷鼻剂等一些特殊剂型的药物更要注意使用方式。 2．1 气雾剂的正确使用方法:气雾剂正确的使用方法是：使用前尽量将痰咳出，充分摇匀药液，按说明书上的建议手持气雾剂，将接口端放入双唇间，头稍后倾，缓缓呼气，尽量让肺部气体排尽；在深吸气开始的同时按压气雾器顶部，使其喷药，随吸气将药粒深深吸入，吸完后尽可能屏住呼吸10-15秒，随后再用鼻子呼气，切记最后要用温水清洗口腔。 另外，要正确掌握气雾剂的使用剂量，不要盲目加大剂量或缩短喷雾间隔时间。各种气雾剂都有一定的耐受性，即长期反复应用后，效果会越来越差。为避免耐受性，最好同时交叉使用两种气雾剂。 2．2 喷鼻剂的正确使用方法:使用喷鼻剂时，头不要后仰，使头稍向前倾地坐着，将药瓶的喷嘴插入鼻子，但要尽量避免接触鼻黏膜，塞住另一鼻孔并闭上嘴，按压喷雾器的同时吸气。在抽出喷雾器之前，要始终按压喷雾器，以防鼻中的黏液和细菌进入药瓶中。在移去喷鼻剂喷头，将头尽力前倾。这个过程中需注意的是：在喷药后应轻轻地用鼻吸气2～3次。几秒钟后坐直，药液将流到咽部，同时用嘴呼吸，若需要，则换另一鼻孔重复前过程。最后用冷开水 冲洗喷头。 2．2 鼻滴剂的正确使用方法:鼻滴剂是常见的治疗方式之一。
鼻腔给药研究进展 余婷药学一班 2010071118 【摘要】鼻腔给药由来已久，随着药物制剂新技术和新辅料的发展，其不仅可治疗鼻腔局部疾病，而且可通过鼻腔给药发挥全身作用。鼻腔给药因能避免胃肠道降解和肝脏首过效应，具有生物利用度高、起效快、患者顺应性好等特点，为肽类和蛋白质类药物提供了一条非注射的有效给药途径。而且研究发现，通过鼻腔给药可增加药物在脑组织中的分布，可用于治疗中枢神经系统疾病。近年来，鼻黏膜给药制剂的研究呈迅速上升趋势。但对于大分子药物而言，药物的经鼻吸收量很小，不能满足临床需求。本文就鼻腔给药的研究进展进行综述，对影响鼻粘膜吸收的因素进行探讨，介绍鼻粘膜给药的一些新剂型。【关键词】鼻粘膜给药；鼻腔生理；脂质体；吸收促进剂鼻粘膜给药（intranasal administration）不仅用于鼻腔局部疾病的治疗，也是全身疾病治疗的新型给药途径之一。鼻粘膜给药的药物吸收式药物透过鼻粘膜向循环系统的转运过程，与鼻腔粘膜的解剖、生理以及药物本身的剂型因素和理化性质等有关。目前已有甾体激素类、多肽类和疫苗类等药物的鼻粘膜吸收制剂上市或进入临床研究，如胰岛素鼻用制剂[1]。 一、鼻腔的生理结构及给药特点 1.鼻腔的解剖生理 鼻是呼吸道直接与外界相通的器官，由外鼻、鼻腔和鼻旁窦三部分组成。鼻中隔将鼻腔分为结构相同的左右部分。鼻腔从鼻前庭开始
到鼻咽管，长度为12-14cm。鼻腔中有呈皱褶状的上、中、下鼻甲，其表面积为150-200cm2。鼻腔的空气通道呈弯曲状，气流一旦进入即受到阻挡而改变方向。外界伴随空气进入鼻腔的粒子大部分沉积在鼻前庭前部，难以直接通过鼻腔到达气管[2]。 鼻腔可以分为三个功能区域：①鼻前庭区，位于鼻孔的开口处，表面覆盖复层的鳞状上皮，其上生长的鼻毛可以阻挡来自气流中的大颗粒；②呼吸区，表面覆盖假复层柱状上皮细胞，位于鼻腔的后三分之二部位；③嗅觉区，位于鼻腔的最上部。其中嗅觉区大约10cm2，是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。该区黏膜主要由支持细胞构成，其间分布着嗅细胞，嗅细胞的中枢突形成无髓的嗅神经纤维，集合成一些神经束后，向上穿行在黏膜下层，交叉成嗅丝，穿过筛孔，与大脑的嗅球相连[3]。鼻粘膜表面有众多纤毛，以每分钟1000次左右的速度向后摆动，对鼻粘膜表面物质的清楚速率为3-25mm/min，平均为6mm/min，这对清除鼻腔内异物、保持鼻腔清洁具有重要意义，同时也对鼻腔给药时药物在鼻腔内的保留时间有很大影响，鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，加之鼻粘膜表面积相对较大，这就使其成为较理想的黏膜给药途径。有些药物通过鼻腔给药后可能通过嗅区转运，绕过血脑屏障直接进入脑内[4]。 2.鼻腔粘膜 鼻腔的内表面为黏膜，由上皮和固有层构成。根据结构和功能的不同，鼻粘膜可分为前庭部、呼吸区和嗅觉区黏膜。呼吸区占鼻粘膜的大部分，因血管丰富呈粉红色。黏膜表面被覆盖假复层纤毛柱状上
靶向给药系统诞生于20世纪70年代,是一种新的制剂技术和工艺,是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织,靶器官,靶细胞的给药系统。靶向给药系统也是一种药物载体系统,具有将药物选择性的传输并释放于靶组织．靶器官或者靶细胞,使靶区药物浓度增大,降低其他非靶部位浓度以减少毒副作用的特性[ 1 ]。靶向制剂最初只指向狭义的抗癌制剂,随着研究的深入,研究领域的拓宽,从给药途径,靶向专一性及特效型方面都有突破性进展,靶向制剂发展成为一切具有靶向性的制剂[ 2 ]。 1靶向给药系统的分类 靶向给药系统最初的定义是狭窄的,专指具有抗癌作用的一些制剂,随着新工艺设备的使用,优秀载体物质和辅料的诞生及应用,靶向给药系统发展迅猛。传统的药物分类方式已经不能明晰的分别这些药物制剂的种类,现将靶向给药系统的分类简述如下(表1)。 表1靶向给药系统的分类 2靶向给药系统的设计理论 靶向给药系统与其他的制剂类型相比最突出的特点是具有靶向性。该系统的靶向机制可以分为生物物理靶向、生物化学靶向、生物免疫靶向及双重、多重靶向。根据这些靶向理论可以设计出基于不同机制的靶向给药系统[ 2 ]。 211生物物理学特性设计靶向给药系统生物物理靶向是根据机体的组织生理学特性对不同大小微粒的滞留性不同,选择性地聚集于肝、脾、肺、淋巴部位释放药物而发挥疗效。Brused等[3]通过实验证实未经修饰的100～200 nm的微粒系统进入血液循环后很快被网状内皮系统(RES)巨噬细胞从血液中清除,最终达到肝Kupfer细胞溶酶体中,而50～100 nm纳米粒系统能进入肝实质细胞中; < 50 nm微粒则能透过肝脏内皮细胞或者通过淋巴传递到脾脏或者骨髓。7～30μm微粒可以被肺机械滤阻而摄取; > 10 nm微粒可以阻滞于毛细血管床,达到肝脏，脏和荷瘤器官中。基于这种原理,可以将药物制成不同大小的纳米粒子实现对于不同器官组织的生物物理靶向,或者将药物包裹于可生物降解的生物相容性高分子纳米粒子中, 以实现缓释与生物物理靶向。 212生物化学靶向理论设计靶向给药系统生物化学靶向是根据药物微粒或者药物载体微粒表面电荷、表面疏水性质和表面吸附大分子的不同,可以达到不同的器官以实现靶向性而设计。根据药物微粒表面吸附大分子的不同可以达到不同器官,以实现主动靶向给药。Pino等[ 4 ]研究表明,内皮血窦腔面富含糖残基,用外源凝集素试验证明含有甘露糖、半乳糖、N2乙酰葡萄糖胺N2乙酰半乳糖胺残基, 而内皮外膜无上述糖残基,因此利用糖残基与血红蛋白，免疫球蛋白特异结合的特性实现骨髓的主动靶向给药。根据药物微粒表面电荷的不同也可以实现靶向给药。De2 Byuyn等[5]证明内皮细胞血窦面存在唾液酸及一对神经氨酸