疾病名：黏多糖贮积症
英文名：mucopolysaccharidosis
缩写：MPS
别名：mucopolysaccharide；mucopolysaccharide storage disease；黏多糖病；黏多糖增多症；粘多糖贮积病
ICD号：E76.3
分类：代谢科
概述：黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis，MPS)是一组溶酶体累积病，是由于溶酶体水解酶缺陷，造成酸性黏多糖(葡糖氨基聚糖)降解受阻，黏多糖在体内积聚而引起一系列临床症状。黏多糖是结缔组织间的主要成分，包括透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸类肝素和硫酸角质素，这些多糖都是直链杂多糖，可同时与一条蛋白质肽链结合，聚合成更大的分子。正常溶酶体中含有许多种糖苷酶，其中有10种参与葡糖氨基聚糖链的降解过程，它们中任何一种糖苷酶的缺陷都会造成葡糖氨基聚糖链分解障碍而在溶酶体内积聚，并自尿中排出。 黏多糖贮积症患者由于过多的黏多糖贮积于骨、软骨等组织或器官内，从而影响到这些组织或器官的正常发育，多余的黏多糖从尿中排出，发生一系列的临床症状和影像学表现。黏多糖贮积症属先天性或原发性代谢异常综合征。
根据尿糖中所含酸性黏多糖的种类，相关个别酶缺乏和活性低下的种类以临床表现和影像学表现的不同，我们将黏多糖贮积症分为7大类型，每一型又分为2～4个亚型。其中黏多糖贮积症Ⅰ、Ⅳ型最为常见且较具特征性，而尤以Ⅰ型最典型，为黏多糖贮积症的原型。
流行病学：由于黏多糖增多症是一类非常罕见的疾病，目前尚缺乏有关本症患病率或发病率方面的确切资料。据估计，北美和欧洲各型黏多糖增多症的总发病率约为1∶2.5万。病因： 1.黏多糖贮积症Ⅰ型(Hurler综合征) 为带染色体隐性遗传疾病，是由于α-L-艾杜糖酶(α-L-iduronidase)缺乏所致，可分为3个亚型： (1)Hurler综合征：即MPSIH型。C D D C D D C D D C D
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(2)Scheie综合征即MPS-IS型，亦即7大类中原Ⅴ型(MPS-Ⅴ型)。
(3)Hurler-Sheie综合征，其改变介于前两型之间。
2.黏多糖贮积症Ⅱ型(Hunter综合征) 为伴性(X)连锁遗传性疾病，仅见于男性，由于体内缺乏艾杜糖醛酸硫酸酶而患病，临床表现与X线检查同MPS-1，但其临床进展慢于前者，临床表现轻于前者，该型根据临床表现轻重，又分2个亚型是：
①MPSⅡA，又称重症型；②MPSⅡB，又称轻症型。
3.黏多糖贮积症Ⅲ型(Sanfilippo综合征) 旧称营养不良性智力发育不全
(polydystrophic oligophrenia)，为常染色体隐性遗传性疾病，体内多种酶缺乏，特征性临床表现为进行性智力低下，其他如面貌、身材改变，严重程度不一。根据缺乏酶的不同和临床表现的差异等，又可分4个亚型，即MPSⅢA、MPSⅢB、MPSⅢC和MPSⅢD。
4.黏多糖贮积症Ⅳ型(Morquio综合征) 为较多见的黏多糖贮积症，属常染色体隐性遗传。临床表现较独特。本型分2个亚型：
(1)MPSⅣA型，其相关缺乏酶为N-乙酰-半乳糖氨糖-6-硫酸盐硫酸酯酶(N-acetyl-galactosamine-6-sulfate sulfatase)。
(2)MPSⅣB型，缺乏酶为β-半乳糖苷酶(bata-galactosidase)。该2个亚型，临床表现严重程度上可差异较大，通常A型病情较严重。
5.黏多糖贮积症Ⅴ型 现认为该型即为黏多糖贮积症Ⅰ型的Seheie型，与Hrular综合征不同之处表现为无严重的角膜混浊，且混浊为周边性，患者智力正常，身材正常
或稍矮，寿命基本正常，但有多毛，关节强直。背柱、头颅X线示仅有轻微改变。 6.黏多糖贮积症Ⅵ型(Maroteaux-Lamy综合征) 或称芳基硫酸酯酶B缺乏症
(anglsulfatase B deficiency)。为常染色体隐性遗传疾病，缺乏酶即为芳基硫酸酯酶。本型与Hurler综合征基本相似，但智力正常，与Hurler不同者为部分病人尚有骨骺，尤其是股骨头骺后缺血坏死样改变可存在。该症预后较MPSⅠ综合征寿命长。与Hurler 鉴别诊断主要根据寿限较长，智力基本正常，及骨骺可存在Hurler尿中硫酸皮肤素及硫酸肝素均增多，而Ⅵ型仅后者增多。在缺乏酶方面Ⅰ型缺α-L-艾杜糖醛酶，Ⅵ型缺芳基硫酸酯酶B。 7.黏多糖贮积症Ⅶ型(Sly综合征) 为常染色体隐性遗传病，极罕见，患者缺乏β-葡C D D C D D C D D C D
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萄糖醛酸酶(β-glucuronidase)，患者婴儿期即见身材矮小，智力迟钝，鸡胸，背柱侧弯等。本症分重症和轻症2个亚型，前者发病早，并有关节挛缩，后者发病晚，常有股骨头缺血坏死样改变。
发病机制：除MPSⅡ型呈X连锁隐性遗传外，其余各型的遗传方式均为常染色体隐性遗传。有缺陷的基因定位于常染色体上，且只有纯合子基因型才会发病。在父母均为杂合子的子女中，其基因突变与正常的几率均为25%，其余50%均为杂合子基因携带者。由于MPSⅡ型的缺陷基因位于性染色体X上，因此只有男性才患病，女性均为基因携带者，子代中男性患病以及女性成为携带者的几率各为50%。
目前已证实的基因突变种类繁多，且不同人群之间的差异较大。
黏多糖包括4-硫酸软骨素、6-硫酸软骨素、硫酸软骨素、硫酸类肝素、硫酸角质素、肝素及透明质酸等成分，为角膜、软骨、骨骼、皮肤、筋膜、心瓣膜和血管结缔组织的结构成分。MPSⅠ型的α-艾杜糖醛酸酶缺乏、MPSⅡ型的艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺乏以及MPSⅦ型的β-葡萄糖醛酸酶缺乏，均导致硫酸软骨素和硫酸类肝素的降解受阻。MPSⅢ型的各种酶缺乏均可引起硫酸类肝素的降解障碍。MPSⅣ型的β-半乳糖苷酶缺乏主要影响硫酸角质素的降解。MPSⅥ型的酰基硫酸酯酶B缺乏主要使硫酸软骨素的降解受阻。不能降解的各种黏多糖成分在体内大量积蓄，并沉积于上述各组织中，引起器官损害及功能障碍。同时，过多的黏多糖可从尿液中不断排
出。临床表现：大多数患儿出生时正常，1岁以内的生长与发育亦基本正常。发病年龄因黏多糖增多症的类型不同而各有差异。初发症状多为耳部感染、流涕和感冒等。 虽然各型黏多糖增多症的病程进展与病情严重程度差异较大，但患儿在临床表现方
面具有某些共同的特征，如：身材矮小、特殊面容及骨骼系统异常等。多数患儿都有关节改变和活动受限。多器官受累见于所有的患儿。部分患儿有角膜混浊，并可因此而导致视力障碍甚至失明。肝脾肿大以及心血管受累较为常见。部分患儿可有智力发育进行性迟缓，脐疝和腹股沟疝，生长缓慢，脑积水，皮肤增厚，毛发增多，慢性流涕，耳部反复感染，并可致听力损害等。 1.黏多糖贮积症Ⅰ型 虽然黏多糖贮积症Ⅰ有3种亚型，但均为同一种酶缺乏，只是酶缺乏的程度不同而已。其中以Hurler综合征较常见，临床表现最为严重，Scheie综C D D C D D C D D C D
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合征的症状出现时间较晚，病情最轻，而Hurler-Scheie综合征则介于二者之间。
一般出生时表现正常。6个月～1岁后患儿逐渐出现生长缓慢，表情淡漠，反应迟钝，智力低下，语言幼稚甚至白痴。大头，前额突出呈舟状，眼距增宽，鼻梁塌陷或扁平，鼻孔增大，唇厚并外翻，张口，舌大且常伸于口外，牙齿小且无光泽，齿列稀疏、不齐。角膜混浊常见，严重者可致失明。常发生中耳炎，并导致听力下降甚至耳聋。心瓣膜及腱索受累可引起心脏增大与心功能不全。支气管软骨病变可致呼吸道狭窄，容易并发感染。腹部膨隆，肝脾肿大，多有腹股沟疝或脐疝，可有腹泻或便秘。毛发浓密、粗黑。短颈，耸肩，四肢及躯干短小，脊柱后凸，呈弓形驼背。多数关节呈屈曲状强直，活动受限，常有膝、踝外翻和扁平足等畸形。掌、指粗短，可出现腕管综合征。Hurler综合征患者常于儿童期死亡，Scheie综合征及Hurler-Scheie综合征可存活至成年。
2.黏多糖贮积症Ⅱ型 较为少见。根据病情的轻重分为A、B 2种亚型，其中A型的病情较重。患者全部为男性，多于2～6岁起病。临床表现与Hurler综合征相似，但出现时间较晚，进展较缓慢。智力低下与身材矮小不如Hurler综合征严重。病情严重者从幼儿期开始即有色素性视网膜炎和视盘水肿，但无角膜混浊。听力呈进行性损害，最终发展为耳聋。骨骼畸形较轻微。心脏受累较常见，主要表现为心瓣膜病变、冠心病和充血性心力衰竭。多数有阻塞性呼吸暂停综合征，肝脾肿大，腹泻或便秘。患者常于15岁前死亡。B型患者病情较轻，有的听力和角膜可均正常，亦无骨骼畸形。
3.黏多糖贮积症Ⅲ型 临床上极为少见。虽然本型可有4种不同的酶缺乏，但其临床表现非常相似，主要为进行性的智力减退，其中以黏多糖贮积症ⅢA型的临床进展较
快。一般4～5岁以前智力正常，其后逐渐出现反应迟钝，智力低下，呈进行性加重。严重者2～3岁即可有智力低下。多有毛发增多。其他方面的改变如特殊面容、身材矮小及骨骼畸形等均不严重，甚至可以基本正常。通常有听力损害，但无角膜混浊。一般不累及心脏。无腹外疝，肝脾可有轻度肿大。身材稍矮或基本正常，极少数可表现为身材矮小。可有关节活动受限，甚至有关节强直，手及其他关节可有屈曲畸形。 4.黏多糖贮积症Ⅳ型 突出的表现为生长迟缓，一般成年后身高不超过160cm。面容C D D C D D C D D C D
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及智力正常。学步较晚，行走时步态蹒跚不稳。短颈、耸肩。出牙时间较晚，牙列不整齐，牙齿缺乏光泽。角膜混浊可早在儿童期开始出现。听力呈进行性损害。常无心脏受累。肝脾轻度肿大，无腹外疝。骨骼畸形包括鸡胸、驼背、膝外翻、扁平足及关节屈曲挛缩等畸形，并有明显关节松弛，但无关节强直。可发生颈椎半脱位，引起脊髓压迫症状。多数患者可存活20～30岁。
5.黏多糖贮积症Ⅴ型 现认为该型即为黏多糖贮积症Ⅰ型的Seheie型，与Hrular综合征不同之处表现为无严重的角膜混浊，且混浊为周边性，患者智力正常，身材正常或稍矮，寿命基本正常，但有多毛，关节强直。背柱、头颅X线示仅有轻微改变。
6.黏多糖贮积症Ⅵ型 极为罕见。临床表现与黏多糖贮积症Ⅰ型相似，但患者的智力正常。一般从2～3岁开始出现生长迟缓。颅骨缝闭合较早，可出现脑积水，并引起颅高压症状和痉挛性偏瘫。角膜混浊出现较早，有进行性听力损害，严重者有失明和耳聋。心脏瓣膜病变、肝脾肿大及腹股沟疝等均较为常见。骨骼畸形亦类似于MPSⅠ型，但相对较轻，通常上肢长骨受累较下肢严重。关节活动明显受限。可有
轻度关节强直。多数患者寿命不超过10岁。 7.黏多糖贮积症Ⅶ型 极罕见。特殊面容在出生后不久即开始逐渐出现。一般智力正常，角膜混浊及听力损害较常见。多有肝脾肿大，通常不累及心脏，无腹外疝。上肢较短，骨骼发育不良，可有鸡胸、膝外翻等骨骼畸形。
各型黏多糖贮积症的特征(表1)。C D D C D D C D D C D
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并发症：生长落后、智能落后，骨骼各种进行性畸变影响运动功能，肝、脾肿大，耳聋，出现语言、行为障碍，晚期出现压迫性截瘫和呼吸麻痹，充血性心力衰竭等。实验室检查：
1.尿液检查
(1)黏多糖测定：
①尿黏多糖定性试验：尿斑处呈紫蓝色环状或点状者为阳性，正常人尿斑无颜色改
变。 ②24h尿黏多糖测定：正常人每天尿中排出的黏多糖为3～25mg。黏多糖增多症患者尿中的黏多糖常超过100mg/24h。由于各类型黏多糖增多症所缺乏的酶不同，其尿中排出的黏多糖成分及数量均有所差异。MPSⅠ、MPSⅡ及MPSⅦ型尿中的黏多糖为硫酸软骨素和硫酸类肝素，其中以Hurler综合征最为显著。MPSⅢ型患者尿中只有硫酸类肝素。MPSⅣ型为硫酸角质素，随年龄增大有逐渐减少的趋势。MPSⅥ型主要为C D D C D D C D D C D
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硫酸软骨素。
(2)酶活性测定：可测定尿中各种酶的活性，各型黏多糖增多症均有相应的酶活性降低。
2.血液检查
(1)Reilly小体：各型黏多糖增多症均可在末梢血或骨髓的淋巴细胞和中性粒细胞内见有大小不等、形态各异的深紫色黏多糖颗粒，即Reilly小体。MPSⅥ型除白细胞以外，尚可在血小板内见到Reilly小体。
(2)酶活性测定：测定末梢血白细胞中的酶活性，是诊断和鉴别各型黏多糖增多症的主要依据。
其他辅助检查：
1.X线检查
(1)MPSⅠ型：在MPSⅠ型的各亚型中，骨骼改变的X线表现亦是以Hurler综合征最为严重。
①头颅：出生后6个月以内基本正常。其后逐渐出现颅缝早闭，前囟门闭合延迟。头颅前后径增大呈舟状。脑脊膜增厚可引起阻塞性脑积水，可使头颅进一步增大。蝶鞍前后径增大，呈仰卧的“J”形或鞋形；有蛛网膜下囊肿者，可出现蝶鞍增大。颅骨板致密，板障增厚，颅底及眶顶亦有硬化。蝶窦、乳突与鼻旁窦发育及气化不良。下颌骨粗短，钩状突发育不良，呈扁平或凹陷，踝状窝变浅、不规则。牙齿小，排列稀疏、不齐，磨牙常位于下颌支内。
②脊柱：椎体上下缘呈双凸或椭圆形，齿状突短小，可有寰枢关节半脱位。胸椎下段和腰椎上段(胸12、腰1或腰1、腰2)椎体短小，呈卵圆形，其前下缘变尖，呈“鸟
嘴”样突起，并向后移位形成后凸畸形。 ③胸廓：肋骨脊柱端细小，中段至胸骨端逐渐增宽，呈“船桨”样改变。锁骨内侧段明显增粗，外侧段较细并上翘。肩胛骨位置升高，略呈等边三角形，下角变尖，肩胛盂浅而小，甚至消失。肱骨头扁小，颈-干角变小，甚至可呈直角，可有内翻畸形。 ④骨盆：髂骨翼外展，髂骨基底部内下方变窄，坐骨闭孔呈椭圆形，耻骨联合增宽。髋臼外上缘呈斜坡状，髋臼变浅，髋臼角增大。股骨头扁小致密，股骨头骺核C D D C D D C D D C D
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扁小或不规则，且出现时间较晚，股骨颈细长，颈-干角增大呈外翻。
⑤长管骨：上肢改变较下肢明显。由于骨干的塑形障碍，致使骨干粗而短，两端逐渐变细，骨皮质变薄，骨髓腔增大。干骺端可见横条形发育障碍线，骨骺小、不规则，或出现迟延。
⑥短管骨及腕部：掌(跖)、指(趾)近端增粗，远端变尖，呈弹头样。末节指骨(尤其是拇指)远端变尖细，呈爪样屈曲畸形。腕骨不规则，骨化延迟，骨化中心小，且数目少于同龄儿童。尺、桡骨远侧端发育障碍，腕端关节面呈“Ⅴ”形改变。
(2)MPSⅡ型：骨骼系统改变类似于Hurler综合征，但出现时间相对较晚，进展较慢，改变常较轻。主要改变包括：长骨骨干增宽，多发性骨发育障碍。蝶鞍
呈“J”形扩大，“船桨”样肋骨改变，腰椎呈“鸟嘴”样突出。
(3)MPSⅢ型：本型的骨骼异常较轻微，可有颅顶、颞后部及枕骨增厚，乳突气化不良；椎体上下缘稍隆起，或呈椭圆形；锁骨内侧端增宽，部分病人前肋呈“船桨”样增宽；髂骨翼外展，髂骨体短而窄。髋臼上缘较平直；管状骨粗短，干骺端
稍增宽，可伴有骨的塑形障碍。骨髓腔窄小、不规则。 (4)MPSⅣ型：头颅、蝶鞍正常。早期椎体略呈圆形，其后逐渐变为扁平，前缘正中有舌样突出，椎间隙增宽；齿状突细小或缺如，易引起寰枢关节不稳。胸廓前后径增大，胸骨短缩，并有前突弯曲，呈鸡胸状；肋骨前端凹陷，并有增宽、外展，后肋端变细。锁骨内侧端增宽，呈蝶翼状伸向外上方。肩胛骨较小，位置升高，肩胛盂变浅或消失。髂骨翼外展，髂骨基底部缩窄，髋臼变浅，由外上向内下呈斜坡状改变，坐骨及耻骨粗短。股骨头干骺端膨大、凹陷、不规则，股骨颈-干角增大，可有髋关节脱位。股骨下端和胫骨上端骨骺扁小，干骺端增宽，呈双重或波浪状致
密带，骺线变窄。尺、桡骨远端骨骺小而不规则，甚至消失，关节面呈斜坡状；腕骨细小、不规则。长骨普遍粗短，干骺端呈不规则增宽，并有尖角状突起；骨皮质变薄，骨小梁稀疏且不规则，骨髓可有缺血性坏死样改变。掌、指骨粗短，非骺端变窄。 (5)MPSⅥ型：类似于Hurler综合征。部分患者可有骨骺缺血性坏死样改变，以股骨头骨骺多见。 (6)MPSⅦ型：主要为多发性骨发育不良，X线表现与Hurler综合征相似。C D D C D D C D D C D
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2.CT与磁共振(MRI) 可准确地了解包括大脑、脊柱、骨(软骨)、关节、呼吸道及心血管系统等结构改变的程度和范围。二者均可清楚地显示颅骨发育不良、大脑白质改变、脑积水、蛛网膜下腔狭窄、蛛网膜囊肿、颅颈关节的硬脑膜增厚、脊髓压缩等。但在脑白质检查方面，磁共振较CT更为敏感和可靠。通常，病程越长则CT与磁共振检查的改变越明显。
3.B型超声 用于宫内检查时，可发现胎儿有无骨关节畸形、肝脾肿大和脑积水等异常。
4.组织活检 活体组织检查显示肝细胞、皮肤或结缔组织中的成纤维细胞所含的黏多糖代谢酶活性均显著降低。
5.产前检查 通常不作为正常妊娠的常规检查。对于生有甘露糖苷增多症患儿的女性，再次怀孕时可行羊水黏多糖浓度及羊水细胞的酶活性测定。如果羊水黏多糖浓度明显增高、羊水细胞酶活性显著降低，则产前诊断可以确定。
诊断：根据病史、临床表现、实验室检查和X线、CT、磁共振、B超、产前检查等手段可确诊。鉴别诊断：有时各型之间需要进行鉴别诊断，主要依据患儿的临床特征与有关的酶
学检查详见表2。此外，黏多糖增多症尚需与以下疾病进行鉴别：C D D C D D C D D C D
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1.多发性硫酸脂酶缺陷症 本病的临床表现与黏多糖增多症有相似之处，但智力低下和神经系统症状较黏多糖增多症出现更快，常类似于异染性白质萎缩症。患者常有肝肿大和固定的皮肤鱼鳞癣。实验室检查无黏多糖尿及细胞酶缺乏。
2.全身性神经节脂苷沉积症(GML神经节脂苷病) 兼有脂肪和黏多糖贮积病的临床特点。患儿在婴儿期即有严重的全身神经节脂苷沉积，智能发育迟缓，肌张力低下，肝脾肿大，半数以上的患者有皮肤黄斑和樱红点。
3.甘露糖苷增多症 有精神、运动发育迟缓，听觉丧失，丑陋面容，肝脾肿大，肌张力低下，轻度的多发性骨发育不良等。尿中有大量的甘露糖低聚糖，无黏多糖尿。C D D C D D C D D C D
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4.岩藻糖病 患者面容丑陋，肝脾肿大，严重的精神、运动发育迟缓，多发性骨发育不良。尿中排泄含有低聚糖的岩藻糖，无黏多糖尿。
5.天门冬酰氨葡萄糖尿症 容易与Hurler综合征及Hunter综合征相混淆。患儿出生时正常，逐渐出现宽鼻、塌鼻梁、鼻孔前屈、厚唇等丑陋面容，并有短颈，头颅不对称，脊柱侧凸，肝脾肿大，尿中含有大量的天门冬酰氨葡萄糖。
6.黏脂病 黏脂病Ⅰ型的临床表现和X线改变与Hurler综合征有许多共同之处。但黏脂病多数有肌阵挛性抽搐，肌肉萎缩、舞蹈病样手足徐动，眼球震颤，以及皮肤黄斑和樱红点。尿中涎酸结合的低聚糖排泄量增加，黏多糖水平正常。
黏脂病Ⅱ型的精神、运动发育迟缓发生较早，且发展较快。早期有牙龈增生，胸廓狭小，心瓣膜病多见，无角膜混浊，半岁左右即可见长骨骨膜形成，患儿常早年夭折。尿中无黏多糖增多。
黏脂病Ⅳ型亦可有智力发育迟缓、角膜混浊等，但无黏多糖尿。
7.Kneist综合征 临床表现与Morquio综合征相似，包括大头，鼻梁塌陷，腭裂，短颈，钟状胸，视网膜剥离，听力损害，腹外疝，肢体和躯干短小，弓形胫骨，脊柱后凸，关节强直等。患儿亦可有硫酸角质素尿，但无N-乙酰半乳糖苷-6-硫酸酯酶或β-半乳糖苷酶缺乏。治疗：本症目前缺乏彻底根治的方法。虽然在黏多糖增多症的治疗领域已取得了某些进展，但大多处于研究阶段，尚未在临床治疗中广泛采用。最有希望治疗黏多糖增多症的方法是特异性的酶替代治疗及基因治疗，二者可改善患者的临床表现以及生存情况。特异性酶替代治疗可有两种不同的形式。一种是直接给体内输入经过微包裹的酶，此为直接法。另一种则为间接法，即利用反转录病毒进行转基因处理，
使患者自体的周围血淋巴细胞或骨髓造血祖细胞逆向转化为含有正常酶基因的细胞，或通过骨髓移植给患者体内植入含有正常酶基因的骨髓细胞，从而使患者体内可以自身合成所缺乏的黏多糖代谢酶。目前，上述2种类型的治疗方法均处于临床研究阶段。外科手术主要用于治疗某些躯体和器官的缺陷，如心脏瓣膜的置换、角膜移植、严重的脊髓压缩等。预后： 1.黏多糖贮积症Ⅰ型 患者病变呈进行性发展，常于15岁左右因心脏病变及呼吸道反C D D C D D C D D C D
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复感染而死亡。因环枢半脱位，而压迫背髓或背膜，引起颅压升高，甚至危及生命。存活患者均有骨关节功能障碍，并可早发关节退变。
2.黏多糖贮积症Ⅱ型 患者存活较长，一般可存活20～30年，病变为进行性发展，病人因心脏、呼吸系统严重受累死亡。
3.黏多糖贮积症Ⅲ型 本病有进行性智力减退，骨骼改变常在儿童期可修复，甚至在骨骺融合后可完全消失。但骨关节畸形和塑形异常，则无法完全恢复。少数病人因呼吸道受累而死亡。
4.黏多糖贮积症Ⅳ型 很少于儿童期死亡，多数病存活数十年，但本病易累及主动脉瓣和呼吸道，致心肺功能不全死亡。患者还可因寰枢关节半脱位引起中枢神经系统严重受损。
5.黏多糖贮积症Ⅶ型 重型者常因心脏病变夭折。因关节挛缩可影响到患者正常生活。存活者，均可过早发生继发症、退行性骨关节病。
黏多糖增多症患者的寿命明显缩短，平均预期寿命一般为10～20岁。主要的死亡原因为冠状动脉和主动脉瓣损害以及肺部感染。如能早期诊断，并有效减少体内黏多糖的堆积，将有助于患者智力状况的改善，混浊的角膜可恢复透明，肿大的肝脏和脾脏得以缩小，阻止骨骼畸形的进一步发展，从而大大地改善患者的生活质量，延长寿命。
预防：黏多糖增多症是一组先天性黏多糖代谢障碍性疾病，属于溶酶体疾病。目前尚缺乏有关预防资料。
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小儿遗传代谢性疾病病的诊断和治疗 遗传代谢病是因维持机体正常代谢所必需的某些由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽（蛋白）的基因发生突变而导致的疾病。又称遗传代谢异常或先天代谢缺陷。遗传代谢病就是有代谢功能缺陷的一类遗传病，多为单基因遗传病，包括代谢大分子类疾病：包括溶酶体贮积症（三十几种病）、线粒体病等等，代谢小分子类疾病：氨基酸、有机酸、脂肪酸等。遗传代谢病一部分病因由基因遗传导致，还有一部分是后天基因突变造成，发病期不仅仅是新生儿，覆盖全年龄阶段。1病因遗传代谢病致病原因定位在13q14.3，其发病机制迄今未名，现认为其基本代谢缺陷是肝脏不能正常合成血浆铜蓝蛋白，铜与铜蓝蛋白的结合力下降以致自胆汁中排出铜量减少。人铜蓝蛋白基因位于3q23—25，其基因突变与本病相关，目前发现6种移码突变导致编码蛋白功能障碍铜蓝蛋白无法与铜结合。铜是人体所必需的微量元素之一，人体新陈代谢所需的许多重要的酶，如过氧化物歧化酶、细胞色素C氧化酶、酪氨基酶、赖氨酸氧化酶和铜蓝蛋白等，都需铜离子的参与合成。但机体内铜含量过多、高浓度的铜会使细胞受损和坏死，导致脏器功能损伤。其细胞毒性可能铜与蛋白质、核酸过多结合，或使各种膜的脂质氧化，或是产生了过多的氧自由基，破坏细胞的线粒体、溶酶体等。2临床表现神经系统异常、代谢性酸中毒和酮症、严重呕吐、肝脏肿大或肝功能不全、特殊气味、容貌怪异、皮肤和毛发异常、眼部异常、耳聋等，多数遗传代谢病伴有神经系统异常，在新生儿期发病者可表现为急性脑病，造成痴呆、脑瘫、甚至昏迷、死亡等严重并发症。1.尿液异常气味、酮体屡次阳性等提示有代谢缺陷病的可能性；尿液中的α-酮酸可用2，4-二硝基苯肼法（DNPH）测试，判断有无有机酸尿的可能。2.低血糖新生儿低血糖可以是由摄人食物中的某些成分所诱发，也可能是因为内在代谢缺陷而不能保持血糖水平，或者由于两种因素的共同作用。当新生儿低血糖发生于进食以后、补给葡萄糖的效果不显；或伴有明显的重症酮中毒和其他代谢紊乱；或经常发作时，均提示遗传性代谢缺陷的可能性，应考虑以下情况：（1）内分泌缺乏如胰高糖素缺乏、多种垂体激素缺乏（垂体发育不全）、原发性肾上腺皮质或髓质功能减低等，内分泌过多如Beckwith-Wiedemann综合征、胰岛细胞增多症；（2）遗传性碳水化合物代谢缺陷如I型糖原累积病、果糖不耐症、半乳糖血症、糖原合成酶缺乏、果糖l，6-二磷酸酶缺乏；（3）遗传性氨基酸代谢缺陷如枫糖尿症、丙酸血症；甲基丙二酸血症、酪氨酸血症等。低血糖发生急骤者，临床呈现高音调哭闹、发绀、肌张力减低、体温不升、呼吸不规则、呕吐、惊厥、昏迷等症状；起病隐匿者则以反应差、嗜睡、拒食等为主。 3.高氨血症除新生儿败血症和肝炎等所引致的肝功能衰竭以外，新生儿期的高氨血症常常是遗传代谢病所造成，且起病大都急骤。患儿出生时正常而在喂食奶类数日后逐渐出现嗜睡、拒食、呕吐、肌力减退、呻吟呼吸、惊厥和昏迷，甚至死亡。有时可见到交替性肢体强直和不正常动作等。许多代谢缺陷可导致高氨血症，由尿素循环酶缺陷引起者常伴有轻度酸中毒；而由于支链氨基酸代谢紊乱引起的则伴中、重度代谢性酸中毒。3检查1.遗传代谢病的种类种类繁多，涉及到各种生化物质在体内的合成、代谢、转运和储存等方面的先天缺陷根据累及的生化物质，可分为以下几类：（1）大分子类①溶酶体贮积症主要包括：戈谢病、法布里病（Fabry病）、异染性脑白质营养不良、球形细胞脑白质营养不良、GM1神经节苷脂贮积症、GM2黑蒙性痴呆（T ay-Sachs病）、Sanhoff病、尼曼-匹克病、糖原贮积症II 型（pompe）、岩藻糖苷贮积症、甘露糖苷贮积症、β-甘露糖苷增多症、天冬氨酰氨基葡糖尿症、MPSⅠ、MPSⅡ、MPSⅢA、MPSⅢB、MPSⅢC、MPSⅢD、MPSⅣA、MPSⅣB、MPSⅥ、MPSⅦ、MPSIX、MLⅡ及Ⅲ、NCL婴儿型、NCL晚期婴儿型、Farber病、唾液酸贮积症、Wolman病等等。②线粒体病主要包括：母系遗传Leigh综合征，线粒体肌病，多系统疾病：心肌病、进行性眼外肌麻痹、Leer遗传性视神经病、线粒体肌病、肌病、糖
疾病名：黏多糖贮积症 英文名：mucopolysaccharidosis 缩写：MPS 别名：mucopolysaccharide；mucopolysaccharide storage disease；黏多糖病；黏多糖增多症；粘多糖贮积病 ICD号：E76.3 分类：代谢科 概述：黏多糖贮积症(mucopolysaccharidosis，MPS)是一组溶酶体累积病，是由于溶酶体水解酶缺陷，造成酸性黏多糖(葡糖氨基聚糖)降解受阻，黏多糖在体内积聚而引起一系列临床症状。黏多糖是结缔组织间的主要成分，包括透明质酸、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸类肝素和硫酸角质素，这些多糖都是直链杂多糖，可同时与一条蛋白质肽链结合，聚合成更大的分子。正常溶酶体中含有许多种糖苷酶，其中有10种参与葡糖氨基聚糖链的降解过程，它们中任何一种糖苷酶的缺陷都会造成葡糖氨基聚糖链分解障碍而在溶酶体内积聚，并自尿中排出。 黏多糖贮积症患者由于过多的黏多糖贮积于骨、软骨等组织或器官内，从而影响到这些组织或器官的正常发育，多余的黏多糖从尿中排出，发生一系列的临床症状和影像学表现。黏多糖贮积症属先天性或原发性代谢异常综合征。 根据尿糖中所含酸性黏多糖的种类，相关个别酶缺乏和活性低下的种类以临床表现和影像学表现的不同，我们将黏多糖贮积症分为7大类型，每一型又分为2～4个亚型。其中黏多糖贮积症Ⅰ、Ⅳ型最为常见且较具特征性，而尤以Ⅰ型最典型，为黏多糖贮积症的原型。 流行病学：由于黏多糖增多症是一类非常罕见的疾病，目前尚缺乏有关本症患病率或发病率方面的确切资料。据估计，北美和欧洲各型黏多糖增多症的总发病率约为1∶2.5万。病因： 1.黏多糖贮积症Ⅰ型(Hurler综合征) 为带染色体隐性遗传疾病，是由于α-L-艾杜糖酶(α-L-iduronidase)缺乏所致，可分为3个亚型： (1)Hurler综合征：即MPSIH型。C D D C D D C D D C D D
关于基因治疗的几个问题 1 基因治疗只能治疗遗传病吗？ 人教版选修三介绍了两种遗传病的基因治疗，基因治疗是遗传病从根本上进行治疗的唯一途径。实际上，人类的疾病除外伤以外，几乎都与基因有关，所以，除了遗传病，肿瘤、神经性疾病、心血管疾病、自身免疫病、感染性疾病、眼病、糖尿病也是基因治疗的对象。比如，针对肿瘤的治疗办法：可将细胞因子基因导入抗肿瘤的免疫效应细胞中，提高局部的细胞因子浓度，使其抗肿瘤活性提高，从而更有效地激活肿瘤局部及周围的抗肿瘤免疫功能；通过向肿瘤细胞导入某种基因，以暴露其隐藏的特异抗原，再经免疫系统消灭；将来自病毒、细菌的自杀基因（胸苷激酶基因）导入肿瘤细胞，使其对一些核苷酸类似物高度敏感而死亡；通过基因药物抑制血管内皮细胞的生长，切断肿瘤生长所需营养，使肿瘤饥饿死亡等等。 2 基因治疗有基因替换吗？ 基因治疗的策略主要有：①补充策略，即通过导入的基因成功表达出患者体内因基因缺陷不足的蛋白质。这就好比修路，路坏在何处不重要，也不去修复，而是另辟蹊径，重新修一条类似的公路替代。所谓条条大道通罗马，即不理会原来的缺陷基因，将人体正常基因添加到患者细胞内，发挥作用纠正和抵抗疾病的功能，如血友病基因治疗就是针对凝血因子缺陷，而补充外源的正常的凝血因子基因。②纠正策略，即纠正缺陷基因，进行定点修复，这是从根本上寻找出疾病之源，是最为理想的策略。好比路坏了，对出现故障的路面进行原位修复，使之恢复通行。对于基因治疗而言，就是导入正常基因置换体内缺陷基因或原位修补缺陷基因使之成为正常基因。不过这种方法虽然理想，但目前实施的条件还不成熟，因为难度很大。如镰刀型贫血，只能准确无误在体外纠正人红细胞β－珠蛋白基因第6密码子突变。③限制策略，即采用调控基因表达实现抑制某些有害基因的表达，来恢复人体正常的调控网络。④无中生有策略，即采用其他生物的基因或者开放人类本已经关闭的基因来治病。前者如肿瘤治疗中的自杀基因，后者如地中海贫血的基因治疗。 3 人类历史上第一次基因治疗临床试验成功了吗？ 1990年9月14日，年仅4岁的女孩阿尚蒂接受了人类历史上第一次基因治疗临床试验。她患有一种严重的复合型免疫功能缺乏症，这是一类致命性遗传性疾病，凡是严重影响T淋巴细胞功能的基因缺陷都可能导致该病的产生。如果不加治疗，患者在1～2年必死无疑。尽管只能生活在无菌室里，大部分患儿还是免不了死神的威胁。因此，患有这种疾病的小孩被称为“泡泡婴儿”。不幸的阿尚蒂就是由于先天性基因缺陷缺乏腺苷脱氨酶而患此病，这种病因在此病中占1／4。由于该酶的缺陷，人体细胞内脱氧腺苷大量积累，导致T淋巴细胞的中毒死亡，免疫系统基本上被破坏。这种情况类似于艾滋病患者晚期，很容易感染死亡。整天生活在无菌室的小女孩，还必须依赖没完没了的外源腺苷脱氨酶的体外注射。可是，这种治疗效果很低，而且频繁的输注、昂贵的价格、潜在的病毒危害、免疫反应让阿尚蒂的生命看不到明天的希望。虽然，骨髓移植也是一种可能的治疗方案，但是没有配型合适的供体，而且危险性很大。 医生和科学家从阿尚蒂身上抽血，从中分离出少量的T淋巴细胞，在体外进行生长和扩增，通过一种改造的反转录病毒将正常的腺苷脱氨酶基因转移进去。虽然，这种方法并没有修复缺陷的基因，但是可以代偿性表达原来基因缺陷，使
粘多糖病 编辑 因蛋白聚糖降解酶先天性缺陷所引起的蛋白聚糖分解代谢障碍。其特征是过多的寡聚糖堆积与排泄。粘多糖病I(H)型患者面容丑陋，形似中国古建筑屋檐下天沟（承霤）上的怪物，故也有承霤病之称。患者中男性多于女性，多见于近亲结婚者的后代，多有家族史。无特效治疗，只有对症和支持疗法。因酶缺陷的类型不同，预后不一。一般情况下，患儿多于出生1年后发病，10岁左右死亡，但有的病人可存活到50多岁。 西医学名粘多糖病 主要症状患者面容丑陋 主要病因蛋白聚糖降解酶先天性缺陷 多发群体近亲结婚者的后代 传染性无传染性 治疗方案骨髓移植 遗传方式常染色体隐性遗传 目录 1简介 2疾病概述 3疾病描述 4症状体征 5病理生理 6诊断检查 ?简介 ?粘多糖病I型 ?粘多糖病Ⅱ型 ?粘多糖病Ⅲ型 ?粘多糖病Ⅳ型 ?粘多糖病Ⅵ型 ?粘多糖病Ⅶ型 ?粘多糖病Ⅷ型 ?粘多糖病边缘性疾病 7治疗方案 8疾病预防 1简介 编辑 一组少见的先天性遗传疾病主要因降解粘多糖(现称糖氨聚糖)所需的溶酶体水解酶的缺陷,致使组织内有大量粘多糖蓄积，造成骨骼发育障碍、肝脾肿大、智力迟钝和尿中粘多糖类排出增多。粘多糖病I(H)型患者面容丑陋，形似中国古建筑屋檐下天沟（承）上的怪物，故也有承病之称。患者中男性多于女性，多见于近 粘多糖病 亲结婚者的后代，多有家族史。无特效治疗，只有对症和支持疗法。因酶缺陷的类型不同，预后不一。一般情况下，患儿多于出生1年后发病,10岁左右死亡，但有的病人可存活到50多岁。
粘多糖即氨基多糖,属直链多糖,多由氨基己糖与糖醛酸组成二糖单位，重复连接呈长链。粘多糖中含有糖醛酸及硫酸基团，故呈酸性。结缔组织中常见的粘多糖有透明质酸、软骨素、硫酸皮肤素、肝素及硫酸角质素等。正常情况下,粘多糖与蛋白质牢固结合,是结缔组织中的非纤维成分，广泛地分布于软骨、角膜、血管壁和皮下组织。在体内粘多糖靠溶酶体中多种酶的催化而降解，任何一种核苷酶及磷酸酯酶的先天性缺陷都可影响某种粘多糖的分解，使粘多糖在溶酶体内积聚。肝、脾、软骨、骨、心肌及神经组织内粘多糖大量堆积后，这些器官便发生营养障碍和功能异常。由于粘多糖降解过程中缺陷的酶不同，器官组织中沉积的粘多糖种类亦不同,临床表现亦异。粘多糖病可分为7型,各型间有一定差别。 本病大多为常染色体隐性遗传，在患者及其杂合子亲属的成纤维细胞培养中，可发现粘多糖增多。用羊水细胞培养也可作出产前诊断。 2疾病概述 编辑 粘多糖沉积病是由于细胞溶酶体酸性水解酶先天性缺陷所致。主要表现为严重的骨骼畸型、肝脾肿大，智力障碍以及其它畸形。粘多糖沉积病产前诊断以测定培养羊水细胞内特异的酶活力最为可靠。两种较简单的实用的方法是甲苯胺蓝定性及糖醛酸法半定量测定。 常见的常染色体隐性遗传病有溶酶体贮积症，如糖原贮积症、脂质贮积症、粘多糖贮积症；合成酶的缺陷如血γ球蛋白缺乏症、白化病；苯丙酮尿症、肝豆状核变性（Wilson病）及半乳糖血症等。 1、粘多糖贮积症I型又称Hurler综合征。溶酶体a-L-艾杜糖醛酸酶缺乏。 2、粘多糖贮积症II型又称Hunter综合征。艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺乏。 3疾病描述 编辑 粘多糖病（MPS）是由于溶酶体中某些酶的缺乏使不同的酸性粘多糖不能完全降解，在各种组织内沉积而引起的不完全相等的一组疾病。多以骨骼的病变为主，还可累及中枢神经系统、心血管系统以及肝、脾、关节、计件、皮肤等。粘多糖实名为氨基葡聚糖，是骨基质和结缔组织细胞的主要成分，它是由糖醛酸和N—乙酰己糖胺或其硫酸酯组成的双糖单位的重复序列大分子，是多阴离子多聚体的糖胺多糖，其中的主要成分有硫酸皮肤素（DS）硫酸类肝素（HS），流散角质素（KS），硫酸软骨素（CS）和透明质酸（HA）等。这些多糖的降必须在溶酶体中进行，目前已知有10种溶酶体糖苷酶、硫酸酯酶和乙酰转移酶参与其降解过程，任何一种酶缺陷会造成氨基葡萄糖链的分解障碍面积聚体内并自尿中排出。根据临床表现和酶缺陷，MPS可分为Ⅰ—Ⅶ等6型，其中V型已改称为IH/S型，每型又有若干亚型。以I型为的见，临床表现亦最典型。除Ⅱ型为X—连锁隐性遗传外，其余均为常染色体隐性遗传病。 4症状体征 编辑 病变多以骨骼的病变为主，还可累及中枢神经系统、心血管系统以及肝、脾、关节、肌腱、皮肤等。 5病理生理 编辑 粘多糖实名为氨基葡聚糖，是骨基质和结缔组织细胞的主要成分，它是由糖醛酸和N—乙酰
小儿黏多糖病的治疗分析 发表时间：2010-08-09T11:13:18.450Z 来源：《中外健康文摘》10年第21期供稿作者：李美荣（黑龙江省嘉荫县妇幼保健院 153200）[导读] 黏多糖病是一组由于溶酶体酶缺陷造成的酸性黏多糖不能降解，使组织中大量黏多糖沉积和尿中黏多糖排泄增加而导致的遗传性溶酶体病。 小儿黏多糖病的治疗分析 李美荣（黑龙江省嘉荫县妇幼保健院 153200） 【中图分类号】R725 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085 (2010)21-0036-01【摘要】目的分析小儿黏多糖病的临床、实验室和X线检查特点。方法对2006年10月-2009年12月诊治的41例黏多糖病患儿的临床症状、体征、骨骼X线改变和尿黏多糖酸测定结果进行回顾性分析。结果 41例患儿均呈现生长落后、身材矮小、骨骼畸形,其中特殊面容35例,智力低下15例,语言障碍13例,共济失调19例,角膜混浊18例,听力障碍12例,爪形手36例,心前区闻及收缩期杂音8例,窦速5例,肝大20例,脾大9例,脐疝6例,腹股沟斜疝5例,皮肤干、粗糙12例.尿黏多糖定性阳性30例,24 h尿黏多糖异常10例.X线呈典型改变38例(93%)。结论 X线检查是协助临床诊断黏多糖病的主要手段,目前该病无特效治疗方法,预后差.早期诊断、早期治疗,可以改善临床表现。【关键词】小儿黏多糖病 黏多糖病是一组由于溶酶体酶缺陷造成的酸性黏多糖不能降解，使组织中大量黏多糖沉积和尿中黏多糖排泄增加而导致的遗传性溶酶体病。根据不同的酶缺陷、代谢与临床表现而将本病分型：I H型、I S型、I H/S型是α-L-艾杜糖醛酸苷酶缺陷，Ⅱ型是艾杜糖醛酸硫酸酯酶缺陷，ⅢA型是硫酸酰胺缺陷，ⅢB型是α-N-乙酰己糖胺酶缺陷，ⅢC型是α-葡萄糖胺-N-乙酰转移酶缺陷，ⅢD型、Ⅷ型是N-乙酰葡萄糖胺-6-硫酸硫酸酯酶缺陷，ⅣA型是N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸硫酸酯酶缺陷，ⅣB型是β-半乳糖苷酶缺陷，Ⅵ型是芳香基硫酸酯酶缺陷，Ⅶ型是β-葡萄糖苷酶缺陷，Ⅸ型是透明质酸酶缺陷。除ⅡA型为性连锁隐性遗传外，其余均属常染色体隐性遗传病。本病大多在1周岁左右发病，各型临床症状相似，但病情轻重不一，且有各自的特征，其中以I H型最典型，预后最差，患儿常在10岁以前死亡；IS型病情最轻。 一、诊断 1.体格发育障碍大多在1周岁以后呈现生长落后、矮小身材。关节进行性畸变，脊柱后凸或侧凸，常见膝外翻、爪状手等改变。头大，面容丑陋，前额和双颧突出，毛发多而发际低，眼裂小，眼距宽，鼻梁低凹扁平而宽、口唇厚大外翻、舌大、牙齿稀而小、牙龈肥厚。 2.智能障碍智能发育在1周岁后逐渐迟缓，但IS、IH/S、Ⅳ型患儿可智能正常。 3.眼部病变 1周岁左右出现角膜混浊，Ⅲ型酶缺陷无角膜病变。 I S型并可发生青光眼。 4.其他异常肝脾肿大、耳聋、心瓣膜损伤、动脉硬化、肺功能不全、交通性脑积水等。 5.骨骼X线检查颅骨增大，蝶鞍浅长，脊柱后、侧凸；椎体呈楔形，胸、腰椎椎体前下缘呈鱼唇样前突，肋骨的脊柱端细小而胸骨端变宽，呈飘带状，尺、桡骨粗短，关节面呈V形，掌骨短粗、基底变尖，指骨远端窄圆。 6.尿液黏多糖检测①甲苯胺蓝呈色法阳性或溴化十六烷三甲铵试验阳性；②醋酸纤维薄膜电泳可见尿中排出的各种酸性黏多糖升高；③氯化十六烷基铵代吡啶试验可见24小时尿黏多糖增高。 7.细胞学检查骨髓或周围血淋巴细胞用瑞氏或吉姆萨染色时，在胞质中可见到Reilly小体。 8.酶学分析外周血白细胞、血清或培养的成纤维细胞进行酶学分析，确定各型的酶活性低下。 9.基因诊断 DNA分析检出黏多糖代谢的各种酶的编码基因突变类型。具有上述1-7项可临床诊断为本病，具有第8或第9项可确诊本病并分型诊断。 二、治疗 (一)一般治疗 注意休息，防治呼吸道感染、中耳炎。 (二)药物治疗 青霉胺每日20mg/kg口服，可使尿中黏多糖排泄量下降，输注正常人新鲜血浆可临床改善病情。 (三)其他治疗 酶替代和基因治疗法正在研究中。骨髓移植可改善症状，特别适用于智能损伤轻微的患儿，对Ⅱ、Ⅲ型无明显效果。 三、注意事项 1.医患沟通对已生育过黏多糖病患儿的妇女，如打算再次怀孕，应嘱其进行产前诊断，如仍为黏多糖病患儿，可人工流产。对明确诊断的患儿家长，应交代本病无特效治疗，预后较差。 2.经验指导 (1)1周岁以后出现体格发育障碍、智能障碍、特殊面容与体形、眼部病变，多考虑遗传性代谢性疾病。一些遗传性或代谢性疾病与黏多糖病有相似的特殊面容与体格发育、智能障碍，可应用尿黏多糖定性试验，观察淋巴细胞的Reilly小体，如阳性则可临床诊断为黏多糖病，确定诊断主要依赖于各型黏多糖病的酶活性测定。 (2)如能早期诊断并及时进行骨髓移植治疗，以替代各型黏多糖病的酶缺乏，可能使骨骼破坏减轻。参考文献 [1]汤仲英.粘多糖病I型(附5例报告).1994(06). [2]吴瑞萍，胡亚美，江载芳，诸福棠.实用儿科学.1996.
2018年国家罕见病目录一览表 序号中文名称英文名称 1 21-羟化酶缺乏症21-Hydroxylase Deficiency 2 白化病Albinism 3 Alport综合征Alport Syndrome 4 肌萎缩侧索硬化Amyotrophic Lateral Sclerosis Angelman氏症候群（天使 5 Angelman Syndrome 综合征） 6 精氨酸酶缺乏症Arginase Deficiency 热纳综合征（窒息性胸腔失Asphyxiating Thoracic Dystrophy 7 养症）(Jeune Syndrome) 8 非典型溶血性尿毒症Atypical Hemolytic Uremic Syndrome 9 自身免疫性脑炎Autoimmune Encephalitis 10 自身免疫性垂体炎Autoimmune Hypophysitis Autoimmune Insulin Receptopathy 11 自身免疫性胰岛素受体病 (Type B insulin resistance) 12 快酮硫解酶缺乏症Beta-ketothiolase Deficiency 13 生物素酶缺乏症Biotinidase Deficiency 14 心脏离子通道病Cardic Ion Channelopathies 15 原发性肉碱缺乏症Carnitine Deficiency 16 Castleman 病Castleman Disease 17 腓骨肌萎缩症Charcot-Marie-Tooth Disease 18 瓜氨酸血症Citrullinemia 19 先天性肾上腺发育不良Congenital Adrenal Hypoplasia 先天性高胰岛素性低血糖 20 Congenital Hyperinsulinemic Hypoglycemia 血症
https://www.doczj.com/doc/2314820409.html,/1-6-1.html 罕见病的定义 罕见疾病简称“罕见病”，又称“孤儿病”。顾名思义，罕见病是指患病率很低、 很少见的疾病。世界卫生组织(WHO)将罕见病定义为患病人数占总人口的0.65?- 1?之间的疾病或病变，而各国(地区)对罕见病认定的标准上存在一定差异。美国 的罕见病定义是患病人数少于20万人(约占总人口的0.75?)的疾病；日本的罕见 病定义是患病人数少于5万人(约占总人口的0.4?)的疾病；澳大利亚的定义是患 病人数少于2000人(约占总人口的0.1?)的疾病；欧盟的罕见病定义是患病率低于 0.5?的疾病。各国对罕见病的不同定义，与其对罕见病药物研发的激励政策及对 罕见病诊疗费用的覆盖范围有关。 随着现代医学和生物学的发展，已能识别越来越多的罕见病。然而，由于不同人 种的遗传背景、生活习惯及环境的不同，人群中疾病的发生率也可能不同。所以， 在一个人种中被认为是罕见病的疾病，在另外人种中可能不属于该类疾病的定义范围。同时，随着人群患病率的变化，某种疾病是否属于罕见病的范围也会发生改 变。例如，艾滋病在流行初期，由于发病率极低应归属于罕见病，但随着人群患病 率的增加，该病在多数国家已不属于罕见病定义的范围。 中国专家对罕见病的共识:成人患病率低于五十万分之一，新生儿中发病率低于 万分之一的遗传病可定为罕见遗传病。(出自中国循证儿科杂志 2011年3月第6卷 第2期) 二、罕见性遗传病 多数罕见病是慢性严重性疾病，通常会危及生命。约有80%的罕见病是由遗传缺陷引起，因此罕见病一般是指“罕见性遗传病”。国际上已发现5000多种罕见病，大约占人类疾病种类的10%。约有50%的罕见病在出生时或者儿童期即可发病，病情常进展迅速，死亡率很高，给患者家庭造成的痛苦巨大。 除了其发病率极低以外，罕见性遗传病的发生、发展、遗传规律、诊断方法等与一般的遗传病均无大的差异。但是，由于它的罕见性，一般综合医院的医生通常不容易认识、诊断出遗传性罕见病。由于常有不同系统的临床表现，根据出现各系统症状的先后顺序，罕见病患者常分别到儿科、血液科、神经科、骨科等不同的科室就诊。因此，当临床医生遇到一些不能用常见病来解释的“怪病”，应该怀疑到是否有罕见病的可能，并应及时召集相关科室的医师联合会诊，以尽早做出明确诊断。 像罕见病常被称为“孤儿病”一样，治疗罕见病的药物常被称为“孤儿药”。长期以来，绝大多数制药企业考虑到罕见病药物的市场需求量小、研发费用昂贵、在未来的销售中可能无法收回研发成本等因素，不愿进行对其开发。直到近年来，随着生物技术的发展，并在美国、欧盟等国的孤儿药相关法律的保障下，国际上才研制出少数罕见病的
概述粘多糖病（mucopolysacharidosis，MPS）是因酸性粘多糖降解酶缺乏，使之不能完全降解，其产物在体内堆积所致。由于各种成分在体内分布的不同，以及不同酶的缺乏，粘多糖病在临床上表现亦各异，多以骨骼病变为主，还可累及中枢神经系统、心血管系统以及肝、脾、关节、肌腱、皮肤等。按其代谢产物和临床表现共分为8型，有的还有数种亚型。病因和发病机制粘多糖（macopolg sacrotein MPS）是骨基质和结缔组织的主要成分之一。粘多糖的正确命名应该是糖胺多糖（glycosaminoglycan，GAG），它是由糖醛酸与乙酰氨基糖或其硫酸酯组成的二糖单位形成的重复序列。已知哺乳动物的GAG包括4-硫酸软骨素（chondroitin-4-sulfate，C4S），6-硫酸软骨素（C6S），硫酸皮肤素（dermatan sulfate，SD），硫酸角质（素）（Karatansulfate，KS）和肝素（haparin，HP）还有硫酸肝素或硫酸乙酰肝素（haparan，HS）总称为类肝素，及透明质酸（hyaluronic acid，HA）七种。这些糖胺多糖与核心蛋白连接后组成蛋白多糖（proteoglycan，PG）。蛋白多糖的旧名称粘蛋白。糖胺多糖就是酸性粘多糖（acid mucopolysaccharide，AMPS）。这些多糖的降解必须在溶酶体中进行，目前已知有10种溶酶体糖苷酶、硫酸酯酶和乙酰转移酶参与其降解过程，任何一种酶的缺陷都会造成氨基葡聚糖链的分解障碍而积聚体内，并自尿中排出。病理改变粘多糖在纤维细胞内沉积，染色成为气球样细胞，称为Hurler细胞，存在于肝、脾、淋巴组织的网状细胞中，在软骨细胞和成骨细胞，中枢神经系统和周围神经节，视网膜细胞和角膜细胞中也均有类似的物质堆积。在心内膜沉积形成斑状增厚，主动脉，肺动脉、冠状动脉和脑、肾、肝、脾和四肢的动脉壁均有沉积。临床表现出生后发育正常，1岁前逐渐出现体征。1岁后发育迟缓，骨骼畸形渐明显。头大，前额突出，颅骨呈舟状畸形。颈短，下胸部和上腰部脊柱后突。鼻梁扁平宽，嘴唇大而外翻，舌大张口，牙齿稀疏而小，牙龈肥厚。面容粗糙，表情淡漠，智能落后。毛发多粗糙而黑。多数有关节挛缩，掌、指宽而短，膝、髋外翻并有扁平足。腹部膨隆，肝脾肿大或有疝气，肝功能正常。角膜云翳混浊。鼻咽管畸形、耳聋，易发生中耳炎及上呼吸道感染和肺炎。胸廓畸形。由于粘多糖在血管壁的沉积，可突发冠状动脉闭塞或心肌梗塞。实验室及其他检查一、实验室检查 1、尿液粘多糖检测甲苯胺蓝呈色法常作为本病的筛查。阳性者用醋酸纤维薄膜电泳区分尿中排出的粘多糖类型，以协助分型。方法：收集晨尿，用吸液管将尿液0.1ml，一滴一滴地滴于滤纸上，使成6cm左右圆斑；（每滴一次尿后即用吹风机吹干）将已吹干的尿斑滤纸浸于0.2%甲苯胺蓝染液（甲苯胺蓝1g加蒸馏水100ml，再取该液5ml加丙酮20ml即成）染色45秒钟，取出使干，将上述已干的染色尿斑滤纸浸于10%醋酸中（冰醋酸10m加蒸馏水90ml）浸泡4分钟脱色，若不洁可再脱一次，空气中干燥。同时用正常人尿做对照。尿斑处呈紫蓝色环状或点状为阳性，正常人尿斑无色为阴性。2、酶学分析各型MPS的确诊应依据酶活性测定，可采用外周血白细胞、血清或培养纤维细胞进行。二、X线检查颅骨可见鞋形蝶鞍、颅骨呈舟状，颅板致密，颅缝早闭而前囟增大闭合延迟。鼻窦发育不良，充气少。下颌骨短且宽，髁突小而扁，关节凹浅。肋骨脊柱端细小，胸骨端增宽，形如“飘带”状。脊柱胸腰椎交界处后突成角状畸形。椎体畸形其前缘上方缺损，下方骨质如鸟嘴状突出，有的椎体发育不良，小而不规则，向后移位，尤以第1、2腰椎畸形最重。长骨骨干的改变上肢较下肢明显，骨干粗而短，两端逐渐变细，骨皮质变薄。肱骨骨干“近端向背侧成角，尺挠骨”远端呈“V”形倾斜。股骨颈细长呈髋外翻，股骨头扁小致密。掌指骨短粗，远端宽，近端尖呈三角形，远节指骨呈爪形。指间关节挛缩，腕骨和跗骨骨化延迟且外形不规则。诊断和鉴别诊断一、粘多糖病I型 1、病因粘多糖病I型有2个亚型，均为α-1艾杜糖醛酸苷酶（α-Iduronidase）缺乏症，系因该酶的某种等位基因的突变所致。粘多糖病I-H型（MPS-IH 型），又称Hurler综合征，Hurler基因位于1号染色体上。在粘多糖中硫酸皮肤素和硫酸肝素中有L-艾杜糖醛酸的成分，其降解需要α-L-艾杜糖醛酸苷酶。由于此酶缺乏，其前体物的降解受阻而在体内堆积。硫酸皮肤素和硫酸肝素为角膜、软骨、骨骼、皮肤、筋膜、心瓣
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/2314820409.html, 中国罕见病——II型黏多糖病 作者：罗勤 来源：《家庭医学》2018年第02期 生下丑儿子该怨谁 “我们夫妻虽谈不上非常美貌，但也称得上五官端正吧。可我们的儿子为什么像个丑八怪呢？而且……”一对带着儿子就诊的夫妇，一落座就迫不及待地向医生诉说起来。 当爸爸的是在某电视台工作，称得上一表人才；当妈妈的是在某歌舞团当演员，长得眉清目秀。可这样一对俊男美女的爱情结晶——兵兵，竟是个丑八怪。为此，俩口子时常唉声叹气，抱怨老天不公，甚至互相埋怨。最终，他们决定一起领着孩子来找医生，弄清楚生下这丑儿子究竟该怨谁。 兵兵已经10岁了，看上去只有5-6岁的样子。只见他身材矮小，颈短，面容丑陋，测其智商在70以下。再看他的手足呈爪形，“O”型腿，弓形足，走起路来呈“卓别林步态”。检查还发现兵兵有脑积水、肝脾肿大和心脏病。 医生在追问家族史时，兵兵的妈妈说她父亲30多岁就死了，可能是死于呼吸闲难。医生请她找一张兵兵外公的照片，下次就诊时带来。为了明确诊断，医生还检测了兵兵尿中的黏多糖，做了艾杜糖-2-硫酸酯酶（IDS）的活性测定与染色体基因突变分析，看看病根究竟在哪里。 这种病男病女不病 检查报告显示，兵兵的尿黏多糖DS（硫酸皮肤素）、HS（硫酸乙酰肝素）均呈强阳性；艾杜糖-2-硫酸酯酶活性很低；染色体基因突变分析，其染色体基因发生了严重的移码突变， 导致蛋白肽链比正常的缩短了很多。由于过短的肽鏈影响了酶蛋白的结构以及酶的功能，导致酶活性严重降低甚至完全丧失。因此，兵兵体内的黏多糖降解受阻，致使黏多糖在其体内各组织器官内大量堆积，并随尿液排出。随着组织细胞内黏多糖沉积的增多，最终导致兵兵相关组织出现功能障碍。因此，医生判断兵兵患的是汉特（ Hunter）综合征，也叫II型黏多糖病。 兵兵的父母把孩子外公的照片也带来了。兵兵的长相与外公几乎一样！可以肯定，兵兵的病是从他外公那里遗传来的。 这下可把兵兵的妈妈弄糊涂了，为什么外公的病不直接传给自己（女儿），却间接地传给外孙呢？
2012年蛋白和抗体类药物销售额一览 1.TNF抗体 2012年销售额：266.8亿美元；2011年销售额：240.4亿美元 适应症：类风湿性关节炎 （1）阿达木单抗(adalimumab)：Humira，TNFα-单抗，Abbott/Eisai，2012年销售额95.34亿美元 （2）依那西普(etanercept)：Enbrel，TNF-单抗，Amgen/Pfizer/Takeda，2012年销售额84.06亿美元 （3）英利昔单抗(infliximab)：Remicade，TNF-单抗， Centocor/Merck/Mitsubishi Tanabe，2012年销售额74.68亿美元 （4）戈利木单抗(golimumab)：Simponi，TNFα-单抗， Merck/Centocor/Mitsubishi Tanabe，2012年销售额6.54亿美元 （5）赛妥珠单抗(certolizumab pegol)：Cimzia，TNFα-单抗，UCB Pharma，2012年销售额6.13亿美元 2.癌症抗体 2012年销售额：237.4亿美元；2011年销售额：213.8亿美元 适应症：淋巴瘤、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、白血病 （1）利妥昔单抗(rituximab)：Rituxan/MabThera，CD20-单抗，Genentech，非霍奇金淋巴瘤，2012年销售额71.43亿美元 （2）曲妥珠单抗(trastuzumab)：Herceptin，HER2-单抗，Genentech，HER2阳性乳腺癌，2012年销售额62.72亿美元 （3）贝伐单抗(bevacizumab)：Avastin，VEGF-单抗，Genentech，直结肠癌、非小细胞肺癌，2012年销售额61.39亿美元 （4）西妥昔单抗(cetuximab)：Erbitux，EGFR-单抗，Eli Lilly/Bristol-Myers Squibb/Merck Serono，直结肠癌，2012年销售额18.74亿美元 （5）地诺单抗(denosumab)：Xgeva，RANKL-单抗，Amgen/Daiichi Sankyo，预防实体瘤相关骨折，2012年销售额7.48亿美元 （6）易普利单抗(ipilimumab)：Yervoy，CD152-单抗，Bristol-Myers Squibb，黑色素瘤，2012年销售额7.48亿美元 （7）帕尼单抗(panitumumab)：Vectibix，EGFR-单抗，Takeda/Amgen，直结肠癌，2012年销售额5.47亿美元 （8）SGN-35(brentuximab vedotin)：Adcetris，CD30-抗体偶联药物，Seattle Genetics/Takeda，霍奇金淋巴瘤，2012年销售额1.38亿美元 （9）奥法木单抗(ofatumumab)：Arzerra，CD20-单抗，GlaxoSmithKline/Genmab，慢性淋巴细胞白血病，2012年销售额0.93亿美元 （10）帕妥珠单抗(pertuzumab)：Perjeta，HER2-单抗，Genentech，HER2阳性乳腺癌，2012年销售额0.60亿美元 （11）替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)：Zevalin，CD20-单抗，非霍奇金淋巴瘤，2012年销售额0.37亿美元
第二门：人类遗传学原理 1.通常情况下，X-连锁隐性遗传病女性发病率很低，在哪种特殊情况下可以引起女性发病？ A．Lyon化 - 正确 B．多倍体 C．女性年纪大 D．近亲结婚 Lyon 假说：X染色体失活假说 1）两条X染色体中只有一条在遗传上是有活性的，其结果是X连锁基因得到了剂量补偿，保证雌雄个体具有相同的有 效基因产物。 2）失活是随机的，发生在胚胎发育早期，某一细胞的一条染色体一旦失活，这个细胞的所有后代细胞中的该条X 染色体均处于失活状态 3）杂合体雌性在伴性基因的作用上是嵌合体，即某些细胞中来自父方的伴性基因表达，某些细胞中来自母方的伴 性基因表达，这两类细胞镶嵌存在。 2.杂合子（Aa）在不同条件下，可以表现为显性，即表达出相应的表型；也可以表现为隐性，即不表达出相应的性状。这种情况叫做： A．延迟显性 B．共显性 C．不规则显性 - 正确 D．不完全显性 3.Prader –Willi 综合征，PWS和Angelman综合症的分子缺陷类别不包括以下哪项A．重组 - 正确 B．缺失 C．单亲二体 D．印记突变 天使综合症的病因是是由基因缺陷引起，是15号染色体q11-q13缺失所致。本病由母系单基因遗传缺陷所致。由于来自母亲的第15号染色体印迹基因区15q部份缺陷，或同时拥有两条来自父亲的带有此缺陷的第15号染色体。相反，若基因缺陷来自父亲，或同时拥有两条来自母亲的基因缺陷，则会造成普瑞德威利综合症（Prader-Willi syndrome ） 4.以下哪个不是X连锁的遗传病？ A.地中海贫血 - 正确（常染色体隐性遗传） B.假肥大型肌营养不良 C.血友病 D.脱色性色素失调症 5.线粒体基因的特点不包括以下哪点？ A.位于细胞浆内 B.环状双链DNA（裸露的DNA双链分子） C.有自身独特的密码子 D.46条染色体 - 正确 判断题 1.生殖腺嵌合发生在减数分裂过程中。错 错，生殖腺嵌合发生在有丝分裂过程中
一、单项选择题（共5题，共计100分） 1.以下关于苯丙酮尿症的实验室检查，描述有误的是（20分）答案不确定 A、常用的检查有血浆游离氨基酸分析和尿有机酸分析 B、酶学诊断：二氢蝶呤还原酶缺乏时该酶活性明显升高 C、DNA分析：苯丙氨酸羟化酶、6-丙酮酰四氢喋呤合成酶、二氢喋呤生物还原酶等进行基因诊断 D、尿喋呤图谱分析：用于四氢生物喋呤缺乏症的诊断；高压液相分析尿液中新蝶呤明显增加、生物蝶呤减少 E、苯丙氨酸浓度测定：正常值<120μmol/L（2mg/dl） 2.以下关于高苯丙氨酸血症治疗，有误的是（20分）答案不确定 A、患儿采用高苯丙氨酸配方奶 B、由于每个患儿对苯丙氨酸耐受量不同，需要定期测定苯丙氨酸浓度调整食谱，低苯丙氨酸饮食治疗至少持续到青春期 C、成年患者在妊娠前重新开始饮食控制血苯丙氨酸浓度120～360μmol/L直至分娩 D、家族史的夫妻可进行DNA分析，进行遗传咨询和产前基因诊断 E、PKU：一旦确诊立即治疗，治疗目标：维持血苯丙氨酸浓度在120～360μmol/L较为理想 3.以下关于苯丙酮尿症的概念，描述有误的是（20分）答案不确定 A、苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU）是常染色体显性遗传病 B、PKU是苯丙氨酸羧化酶基因突变导致酶活性降低，苯丙氨酸及其代谢产物在体内蓄积导致疾病 C、PKU是氨基酸代谢障碍中较常见的一种 D、PKU临床表现为智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡，鼠尿臭味 E、我国PKU的患病率约为1:10000 4.以下关于不同年龄血苯丙氨酸理想控制范围，有误的是（20分）答案不确定 A、0～3岁：120～240 B、3～9岁：180～360 C、9～12岁：180～480 D、12～16岁：180～600 E、>16岁：600～900 5.以下关于苯丙酮尿症的临床表现，描述有误的是（20分）答案不确定 A、临床上将所有血苯丙氨酸>120μmol/L称为高苯丙氨酸血症 B、从病因上将高苯丙氨酸血症分二大类：苯丙氨酸羟化酶缺乏和PAH的辅酶-四氢生物蝶呤缺乏两类 C、高苯丙氨酸血症治疗方法相同 D、四氢生物蝶呤相关酶缺乏，症状更重 E、新生儿期：出生时正常，大部分无异常表现 一、单项选择题（共5题，共计100分）
遗传病遗传方式 多指（趾）常染色体显性遗传 并指（趾）常染色体显性遗传 蜘蛛指（趾）常染色体显性遗传 短指（趾）常染色体显性遗传 缺指（趾）常染色体显性遗传 先天性颅骨畸形常染色体显性遗传 下颌-面骨发育异常常染色体显性遗传 颅锁骨发育不全常染色体显性遗传 软骨发育不全常染色体显性遗传 多发性骨骺发育不全常染色体隐性遗传 成骨不全Ⅱ型常染色体显性遗传/常染色体隐性遗传 石骨症严重常染色体隐性遗传 轻型常染色体显性遗传 进行性肌营养不良 X连锁隐性遗传 强直性肌营养不良常染色体显性遗传/常染色体隐性遗传 先天性肌强直常染色体显性遗传/常染色体隐性遗传 家族性周期性麻痹常染色体显性遗传/常染色体隐性遗传 进行性骨化性肌炎常染色体显性遗传 支气管软化症常染色体隐性遗传 气管-支气管巨大症常染色体隐性遗传 不动纤毛综合症常染色体隐性遗传 肺泡性蛋白沉着症常染色体隐性遗传 肺囊性纤维症常染色体隐性遗传 弯刀综合症常染色体显性遗传 家族性气发性气胸常染色体显性遗传/常染色体隐性遗传 多发性家族**肉病常染色体显性遗传 色素沉着肠道息肉综合症常染色体显性遗传 先天性直肠肛门畸形常染色体显性遗传/常染色体隐性遗传α1-抗胰蛋白酶缺乏症常染色体隐性遗传 遗传性慢性再发性胰腺炎常染色体显性遗传 先天性心脏病常染色体显性遗传 房间隔缺损 室间隔缺损 动脉导管未闭常染色体显性遗传/常染色体隐性遗传 法洛四连症常染色体显性遗传 先天性颅骨畸形常染色体显性遗传 先天性肺动脉瘘常染色体显性遗传 家族性二尖瓣脱垂常染色体显性遗传 心内膜弹力纤维增生症常染色体隐性遗传 心-手综合症常染色体显性遗传 高脂蛋白血症Ⅰ型常染色体显性遗传
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黏多糖贮积症Ⅱ型的诊断与产前诊断 作者：张为民， 施惠平， 李贝特， 赵时敏， 戚庆炜， 孙念怙， 黄尚志， ZHANG Wei-min，SHI Hui-ping， LI Bei-te， ZHAO Shi-min， QI Qing-wei， SUN Nian-hu， HUANG Shang-zhi 作者单位：张为民,施惠平,李贝特,黄尚志,ZHANG Wei-min,SHI Hui-ping,LI Bei-te,HUANG Shang-zhi(100005,北京,中国医学科学院基础医学研究所;中国协和医科大学基础医学院医学遗传 学系)， 赵时敏,ZHAO Shi-min(100005,北京,北京协和医院儿科)， 戚庆炜,孙念怙,QI Qing-wei,SUN Nian-hu(100005,北京,北京协和医院妇产科) 刊名： 中华儿科杂志 英文刊名：CHINESE JOURNAL OF PEDIATRICS 年，卷(期)：2006,44(9) 被引用次数：8次 参考文献(8条) 1.Neufleld EF;Muenzer E The mucopolysaccharidoses 2001 2.Voznyi YV;Keulemans JLM;van Diggelen OP A Fluorimetric enzyme assay for the diagnosis of MPS Ⅱ(Hunter disease)[外文期刊] 2001(6) 3.Keulemans JLM;Sinigerska I;Garritsen VH Prenatal diagnosis of the Hunter syndrome and the introduction of a new fluorimetric enzyme assay[外文期刊] 2002 4.方福德;周吕;丁濂现代医学实验技巧全书 1995 5.Lowry OH;Rosebrough NJ;Farr AL Protein measurement with the Folin phenol reagent 1951 6.Cooper A;Thomley M;Wraith JE First-trimester diagnosis of Hunter syndrome:very low iduronate sulphatase activity in chorionic villi from a heterozygous female fetus[外文期刊] 1991(11) 7.Lombardo A;Goi G;Pistolesi E Behavior of several enzyme of lysosomal origin in human plasma during pregnancy[外文期刊] 1984 8.Zlotogora J;Bach G Hunter syndrome:Prenatal diagnosis in matenal serum 1986 本文读者也读过(10条) 1.戚庆炜.向阳.黄尚志.边旭明.郝娜.吕珂.谭莉.张为民.周京.孙念怙早孕期经腹绒毛取材在产前诊断中的应用[期刊论文]-中华妇产科杂志2006,41(9) 2.郝娜.许和.戚庆炜.王凤云.孙念怙平皿盖玻片羊水细胞培养法[期刊论文]-中华围产医学杂志2002,5(3) 3.窦薇.彭超.郑俊克.顾学范.DOU Wei.PENG Chao.ZHENG Jun-Ke.GU Xue-Fan粘多糖贮积症Ⅱ型患者IDS基因的 2个新突变[期刊论文]-遗传2007,29(1) 4.张为民.施惠平.孟岩.李贝特.邱正庆.刘俊涛.ZHANG Wei-min.SHI Hui-ping.MENG Yan.LI Bei-te.QIU Zheng-qing.LIU Jun-tao黏多糖贮积症Ⅲ型的鉴别诊断与产前诊断[期刊论文]-中华儿科杂志2008,46(6) 5.郝娜.戚庆炜.周京.蔡学泳.孙念怙.向阳早孕期绒毛细胞培养和染色体制备方法的应用研究[期刊论文]-中国实用妇科与产科杂志2006,22(11) 6.李晶.顾学范.LI Jing.GU Xue-fan黏多糖贮积症Ⅱ型分子遗传学研究进展[期刊论文]-国际儿科学杂志 2010,37(1) 7.戚庆炜.孙念怙孕妇外周血中胎儿细胞的分离、纯化及在无创性产前诊断中的应用[期刊论文]-中华妇产科杂志1998(8) 8.窦薇.彭超.郑俊克.顾学范.DOU Wei.PENG Chao.ZHENG Jun-ke.GU Xue-fan粘多糖贮积症Ⅰ型IDUA基因的一个新突变[期刊论文]-中华医学遗传学杂志2007,24(2) 9.陈静.江华.董璐.王耀平.罗长缨.周敏.张为民.黄尚志.顾学范.邱文娟.张惠文.顾龙君.CHEN Jing.JIANG Hua.