第一篇
第三章
第四节 AKI生物标志物
Biomarkers of Acute Kidney Injury
作者简介
吴杰，北京，解放军总医院肾病科，副主任医师，100853
Wu Jie，Beijing，Department of Nephrology, General Hospital of PLA,100853
学习要点
目前，血肌酐( Scr )和尿量仍是诊断AKI唯一可靠的检测指标，也是AK1分期的依据。但是这些传统的指标不能满足临床上对AKI早期诊断、及时救治的需求。目前AKI仍缺乏有效预测和早期诊断的生物标志物，对诊断AKI的新型生物标记物的探求是目前研究的热点。现在已发现部分有价值指标，如半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C( Cys C)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)、白介素-18(IL-18)、肾损伤因子-1(KIM-1)和肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP)等，但是未来还有待于更多的临床对照研究对这些新的指标进行验证。
概论
尽管在过去的几十年内药物治疗有显著进展，AKI患者的死亡率仍高居50%[1]。对AKI早期及时的诊断至关重要，否则会错失最佳干预时机。传统的AKI 诊断一般是以血肌酐( Scr )和尿量的改变作为基础，从血肌酐的代谢及分布来看，血肌酐不仅反映GFR，还受到其分布及排泌等综合作用的影响；尿量更易受到容量状态、药物等多种非肾脏因素的影响。而且，这些指标只有在肾功能明显
受损时才有可能检测出变化，敏感性和特异性均不高。理想的AKI生物标志物应该具有以下特性：1、采用易于获得的非浸入性标本如血液、尿液；2、检测平台统一、标准、快速、稳定；3、具有高度敏感性，能够早期诊断AKI并评价预后；
4、具有宽的代谢动力学范围和截断值能够进行危险性分层分析；
5、具有高度特异性，能够鉴别AKI的亚类和病因，从而确定损伤的部位、预测对治疗的反应等；
6、成本合理性以及易于临床的检测使用。
目前AKI仍缺乏理想的特异性生物标志物，对其新型标记物的探求已成为目前一个独具挑战性和吸引力的课题。现在已发现部分有价值的指标，其中有的已经应用于临床，现分述如下。
一、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白 C( Cys C)
半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白 C( Cystatin C，Cys C)是分子量为13kDa的碱性分泌蛋白，Cys C基因几乎在所有组织中均有表达，其广泛存在于各种体液如脑脊液、血液、唾液等。由有核细胞合成并以相对恒定的速率释放入血，可自由地在肾小球滤过，不被肾小管重吸收和分泌，不会重新进入血液循环。因此，Cys C 在体内的清除取决于GFR，并且浓度不易受炎症反应、恶性肿瘤、肌肉、性别、种族、体重及年龄的影响，也不受低T3、T4水平的影响。因此，对于慢性肾脏疾病患者来讲，Cys C可以作为一个比Scr更准确地反映肾单位功能的指标。近年来研究显示，Cys C对早期和轻微的肾功能改变更敏感，Cys C已成为AKI的一个早期敏感指标。在ICU的病人中，以血Cys C升高≥50％作为诊断标准比等到Scr 升高时再确诊AKI要提早1～2天(ROC曲线下面积分别为0.97,0.82)[2]。另有报道对心脏手术后儿童出现AKI进行了前瞻性研究，将Cys C和NGAL预测AKI的能力进行对比，结果在129例患儿中，有41例在心肺转流术后的1～3天
发生了AKI( 界定标准为Scr升高≥50％)。在AKI病例中，血NGAL水平在术后2小时开始升高，而血Cys C水平的升高则发生于术后12小时。二者在术后 12小时的水平升高均可作为AKI的独立预测因素，而NGAL可以在时间点上更早于Cys C。
二、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL)
中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是lipocalin家族的新成员，在人类中性粒细胞中被发现，分子量25KD，并与明胶酶共价结合。正常情况下，NGAL只在一些人体组织细胞(包括肾脏、肝脏、胃和结肠)中以极低水平表达，而在细胞受损时会被显著地诱导而发生高表达。例如，在急性细菌感染病人的血清和COPD病人的痰液及支气管分泌物中，NGAL的浓度明显升高。在建立的缺血性或肾毒性AKI的动物模型上进行的实验研究中，通过微阵列基因表达谱分析，NGAL作为一个最早、最可靠的诱导基因及表达产物在肾脏中被检测出来；在AKI发生后不久，动物模型血液和尿液中其表达产物也同样存在。在一项横断面调查研究[3]中，包括由脓毒症、缺血或肾毒性物质继发的成人急性肾衰竭组和正常对照组，其界定急性肾衰竭标准为Scr在5天内升高至基线值的2倍以上，应用Western 印迹法分别测定两组的血、尿NGAL含量。结果显示与对照组相比，急性肾衰竭组病人的血浆NGAL 水平升高超过1O倍，尿NGAL水平甚至升高100倍以上，而且血、尿NGAL水平均与Scr水平高度相关。对以上病人进行的肾脏活组织检查表明，具有免疫活性的NGAL沉着于50％以上的皮质、肾小管。这些结果揭示NGAL是人体在AKI时普遍发生的敏感性较强的免疫应答的产物。在对行心肺转流手术治疗的儿童进行的前瞻性研究[4]中，以术后3天内Scr升高≥50％作为AKI的诊断标准，其发生
率为28％，分别在不同时段应用Western印迹法和酶联免疫吸附法测定所有病人的血、尿NGAL水平，结果显示那些随后发生AKI的病人，术后2～6小时内NGAL的水平升高超过了基线值的10倍以上；其2 小时血、尿NGAL浓度诊断AKI 的ROC曲线下面积分别为0.91和0.998；血、尿NGAL均为AKI的有力可靠的独立预测指标；NGAL对AKI的早期诊断有较高敏感度、特异度和较好的预测力。需要强调的是，此研究的入选对象均为有先天性心脏病的儿童，他们与实际临床工作中常见的成人患者不同，因为这些患儿大多无多种复杂并发症例如糖尿病、高血压和动脉粥样硬化等存在。为进一步评价NGAL对成人AKI的诊断意义，有作者进行了成人心脏手术后发生AKI的前瞻性研究，发现术后发生AKI的成人患者中，尿NGAL水平在术后1～3小时开始显著升高，而Scr水平的升高直到术后接近3天时才出现，同样显示了NGAL对AKI的诊断价值。因此，NGAL可以作为一个有前景的、重要的早期诊断 AKI的候选生物标记物。但在这方面现有的研究规模还比较小，并且大多研究还仅限于那些病种相对单一，无复杂并发症的AKI人群。另外NGAL的测定可能会受到一些协同变量的影响，诸如存在原有肾脏疾病以及合并泌尿系统感染等因素。对于如何精确、快速、稳定测得NGAL的研究也正处于大规模临床试验阶段。
三、白介素-18
白介素-18( Interleukin-18，IL-18) 是一种促炎症细胞因子，与免疫炎症性疾病密切相关。它在AKI发生后在近端小管上皮细胞内被诱导表达，胞内半胱氨酸蛋白酶capsase-1将IL-18由无活性的前体形式转化为活化形式，活化的IL-18出胞并进入小管液中。动物模型试验结果显示缺血性AKI组小鼠的尿IL-18浓度明显高于拟手术对照组。一个横断面调查研究[5]结果显示AKI患者的尿
IL-18水平显著升高，而那些患有尿路感染、慢性肾病、肾病综合征及肾前性肾衰竭的病人的尿IL-18水平并无明显改变。在AKI的早期确诊上，尿IL-18的敏感度和特异度均在90%以上(ROC曲线下面积为0.95)。因此，IL-18可以作为将急性肾小管坏死从其他类型的急性肾脏疾病中区分开来的有效工具。在2005年，Parikh CR等对ARDS患者进行了前瞻性研究[6]，此次研究以52例合并AKI的ARDS 患者作为观察组，86例未发生AKI的患者作为对照组，其中AKI的界定标准为Scr较基线值升高≥50%。入选对象均在不同时段分别收集尿样并检测尿IL-18水平。对结果的多元分析显示：以尿IL-18水平>100pg／mg作为标准预测诊断AKI的发生要比通过Scr升高来判断提前24小时。在机械通气治疗的当天所测得的尿IL-18水平也有助于预测ARDS患者的死亡率，而此项指标是独立于疾病危险度评分、Scr和尿量等传统评价标准之外的。对137例重症儿科病人进行的研究得出一致结论，IL-18在AKI依据传统标准确诊前的48小时已经有明显升高，而它可以作为死亡率的一个预测因素。在一个单中心研究和一个前瞻性多中心研究中[5，7]，包括了成人和儿童，研究者基于病人行肾移植手术当天测得的IL-18水平，绘制了预测移植后肾功能延迟恢复情况的受试者工作特性曲线表明，IL-18是一个相当有预测力的肾损伤生物标记物(ROC曲线下面积0.9)。
近期研究显示尿NGAL和尿IL-18可以作为诊断AKI的早期预测性序贯标记物[8]。此项研究的观察对象为接受心脏手术治疗后2～3天内发生AKI的儿童。研究结果显示：患儿的尿NGAL在术后2小时开始表达增多，而在术后6小时到达峰值；尿IL-18水平在术后6小时逐渐升高，术后12小时升至基线值的25以上，到达峰值。可见NGAL和IL-18 均为早期判断AKI发生和持续时间的相关独立指标。IL-18作为继NGAL之后又一个AKI生物标记物，正得到越来越多的
关注和认可。它在AKI的早期诊断、鉴别诊断和危险度分层方面的作用均相当有前景和价值。对于区分缺血性AKI和其他类型的急性肾小管坏死，IL-18与其他指标相比具有更高的特异性，并且IL-18不易受到肾前性氮质血症、慢性肾病和尿路感染的影响。IL-18不但可以对AKI做出早期诊断，而且可以在一定程度上有助于预测AKI的严重程度和死亡率。
四、肾损伤因子-1
肾损伤因子-1 (Kidney injury molecule-1,KIM-1)是免疫球蛋白超家族的细胞膜表面蛋白，该分子在正常人及动物肾脏中几乎无表达。在肾毒性及缺血导致肾损伤后近端肾小管上皮细胞表达，代表肾脏的损伤／修复过程。有动物模型实验研究发现，缺血性或肾毒性AKI发生后，KIM-1可出现很高的过度表达，而它具备的蛋白水解处理区使它很容易在尿液中被检测到。在一个小规模的横断面调查研究中发现，在对有明确AKI(尤其是缺血性AKI)的病人进行的肾活检中，KIM-1在近端小管被显著地诱导表达。尿KIM-1水平的检测可以将缺血性AKI从肾前性氮质血症和慢性肾脏疾病中区分开来[9]。在一个包括了113例接受心肺转流术的成人群组研究中，AKI(界定标准为Scr升高>0.3mg／dl)发生率为31%,而这些发生AKI患者的尿KIM-1水平在术后2小时升高了约40%，在术后24小时则升高超过了1倍。证据表明，KIM-1是又一个具有前景和价值的AKI尿液标记物，且其对缺血性或肾毒性AKI的早期诊断具有更高的敏感度，明显早于其他传统的生物标志物如 Scr、BUN、尿NAG酶、尿糖、尿蛋白的异常，且在尿中性质稳定，不受尿液理化特性、慢性肾脏疾病和尿路感染的影响。因此，KIM-1有希望成为用以区分各亚型AKI的重要标记物。但如果作为诊断AKI的早期标记物，它有一定的局限性，因为在肾损伤发生后的 12～24小时内，KIM-1的升高较慢，
有一定滞后性。然而通过与NGAL和IL-18等其他敏感标记物进行联合检测，KIM-1可以提高早期诊断AKI的特异度。
五、肝脏型脂肪酸结合蛋白
肝型脂肪酸结合蛋白（Liver-type fatty acid-binding protein ，L-FABP)是一种表达在人类肾脏近端小管细胞内的小分子蛋白质，相对分子质量约为14～15KD。它作为参与游离脂肪酸（FFAs）在肾小管内代谢的关键蛋白，在AKI 时除了具有肾保护作用外，还能作为反映肾损伤的早期标志物。Kamijo等[10]对12例接受活体肾移植患者的术后首次尿液进行分析，发现肾缺血后早期尿L-FABP水平与缺血时间、肾小管周围毛细血管血流量及住院时间密切相关，进一步实验发现在高L-FABP小鼠的缺血／再灌注模型中，尿L-FABP水平在再灌注后8h内即明显升高，远早于Scr升高的时间（再灌注后15h）。提示尿L-FABP 在急性缺血性肾损伤时可作为一个敏感的早期标志物。另有一项关于心脏手术后AKI的临床研究显示在40例接受心肺旁路手术的患儿中，根据Scr升高与否将其分为AKI和非AKI组，发现AKI组术后4h时尿L-FABP水平升高94倍，12h 时尿L-FABP水平升高45倍，均显著升高，而Scr水平的升高则出现在术后24～72h；非AKI组手术前、后尿L-FABP及Scr水平无显著变化。对各变量进行Logistic回归分析，提示术后4h尿L-FABP水平是AKI发生的独立危险因子，ROC曲线下面积可达0.810，灵敏度0.714，特异度0.684[11]。
六、N-乙酰-ß-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)
N-乙酰-ß-D氨基葡萄糖苷酶(N-acetyl-D-glucosaminidase，NAG)是近端肾小管的溶酶体酶，在近曲肾小管上皮细胞含量丰富，分子量约为140KD，是肾小管损害高度敏感和持久的指标，可早于Scr12～96h升高，已确诊的AKI患者NAG
酶浓度越高，其进入透析或死亡终点的发生率越高，可以作为预测ARF患者的不良预后标志物。但NAG酶活性可被抑制，而且在某些病理情况没有AKI的情况下也可出现NAG升高，特异性较差。
七、钠氢交换子3(NHE3)
钠氢交换子3（Na+/H+ exchanger isoform 3，NHE3)是近端小管含量最丰富的顶端膜钠转运子，位于近端小管的管腔侧和髓襻升支粗段细胞中，负责重吸收70%的滤过钠及碳酸氢根离子。NHE3可以鉴别AKI的不同病因，如肾前性氮质血症、肾小球性肾病和急性肾小管坏死(ATN)等。在肾前性氮质血症中各级尿的NHE3上升，而在ATN中，NHE3上升的幅度是肾前性氮质血症的6倍，且两者没有重叠。而在肾小球性肾病中，尿NHE3无法检出。NHE3是缺血或中毒性AKI肾小管损害的特异标志物。但缺点是检测方法复杂，限制其在临床的应用。
另外还有富半胱氨酸肝素结合蛋白61(Cyr61)、尿胎球蛋白A(fetuin-A)、丛生蛋白(clusterin)等，仍处于研究的初级阶段，临床价值尚不明，这些新的生物学指标能否作为AKI早期临床诊断的敏感指标需要进一步验证。
小结
AKI发病率及死亡率高，早期诊断对判定病变程度、干预治疗、改善预后至关重要，因而迫切需要理想的诊断标志物。目前的研究提示可能很难以一种标志物去诊断所有类型的AKI，这一复杂的疾病似乎更需要一组标志物的联合。目前AKI新型标志物的研究还处于起步阶段，还需要大量临床随机对照研究去进一步验证这些初步的结果。基因组学、代谢组学和蛋白组学的进步也将为这一领域的研究提供大力帮助，开创新的局面。
参考文献
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2Herget-Rosenthal S, Marggraf G, Husing J,et al. Early detection of acute renal failure byserum cystatin. Kidney Int.2004,66:1115.
3Mishra J,Ma Q,Prada A,et a1．Identification of neutrophil
gelatinase-associated lipocalin as a novel early urinary biomarker for ischemic renal injury.J Am Soc Nephrol.2003,14:2534.
4Mishra J, Dent C, Tarabishi R, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac https://www.doczj.com/doc/0519480357.html,ncet.2005,365:1231–1238.
5Parikh CR, Jani A, Melnikov VY,et al. Urinary interleukin-18 is a marker of human acute tubular necrosis.Am J Kidney Dis. 2004,43:405-414.
6Parikh CR, Abraham E, Ancukiewicz M, Edelstein CL. Urine IL-18 is an early diagnostic marker for acute kidney injury and predicts mortality in the intensive care unit. J Am Soc Nephrol. 2005;16:3046-3052.
7Parikh CR, Jani A, Mishra J,et al. Urine NGAL and IL-18 are predictive biomarkers for delayed graft function following kidney transplantation. Am J Transplant.2006,6:1639-1645.
8Parikh CR, Mishra J, Thiessen-Philbrook H,et al.Urinary IL-18 is an early predictive biomarker of acute kidney injury after cardiac
surgery.Kidney Int.2006,70:199-203.
9Han WK, Bailly V, Abichandani R, et al.Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury.Kidney Int. 2002,62:237-244.
10Kamijo A, Sugaya T, Hikawa A,et al. Urinary excretion of fatty
acid-binding protein reflects stress overload on the proximal tubules.Am J Pathol.2004;165:1243-1255.
11 Portilla D, Dent C, Sugaya T, et al. Liver fatty acid-binding protein as a biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery.Kidney Int. 2008;73:465-472.
单选题
目前研究结果显示，在以下几种AKI生物标志物中，在尿路感染、慢性肾病、肾病综合征、肾前性肾衰竭中无明显变化，能将急性肾小管坏死从其他类型的急性肾脏损伤中区分开来的有效指标是：
A 血Cystatin C
B 尿NGAL
C 尿IL-18
D 尿KIM-1
E 尿NAG酶答案：C 尿IL-18
第一篇 第三章 第四节 AKI生物标志物 Biomarkers of Acute Kidney Injury 作者简介 吴杰，北京，解放军总医院肾病科，副主任医师，100853 Wu Jie，Beijing，Department of Nephrology, General Hospital of PLA,100853 学习要点 目前，血肌酐( Scr )和尿量仍是诊断AKI唯一可靠的检测指标，也是AK1分期的依据。但是这些传统的指标不能满足临床上对AKI早期诊断、及时救治的需求。目前AKI仍缺乏有效预测和早期诊断的生物标志物，对诊断AKI的新型生物标记物的探求是目前研究的热点。现在已发现部分有价值指标，如半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C( Cys C)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)、白介素-18(IL-18)、肾损伤因子-1(KIM-1)和肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP)等，但是未来还有待于更多的临床对照研究对这些新的指标进行验证。 概论 尽管在过去的几十年内药物治疗有显著进展，AKI患者的死亡率仍高居50%[1]。对AKI早期及时的诊断至关重要，否则会错失最佳干预时机。传统的AKI 诊断一般是以血肌酐( Scr )和尿量的改变作为基础，从血肌酐的代谢及分布来看，血肌酐不仅反映GFR，还受到其分布及排泌等综合作用的影响；尿量更易受到容量状态、药物等多种非肾脏因素的影响。而且，这些指标只有在肾功能明显
受损时才有可能检测出变化，敏感性和特异性均不高。理想的AKI生物标志物应该具有以下特性：1、采用易于获得的非浸入性标本如血液、尿液；2、检测平台统一、标准、快速、稳定；3、具有高度敏感性，能够早期诊断AKI并评价预后； 4、具有宽的代谢动力学范围和截断值能够进行危险性分层分析； 5、具有高度特异性，能够鉴别AKI的亚类和病因，从而确定损伤的部位、预测对治疗的反应等； 6、成本合理性以及易于临床的检测使用。 目前AKI仍缺乏理想的特异性生物标志物，对其新型标记物的探求已成为目前一个独具挑战性和吸引力的课题。现在已发现部分有价值的指标，其中有的已经应用于临床，现分述如下。 一、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白 C( Cys C) 半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白 C( Cystatin C，Cys C)是分子量为13kDa的碱性分泌蛋白，Cys C基因几乎在所有组织中均有表达，其广泛存在于各种体液如脑脊液、血液、唾液等。由有核细胞合成并以相对恒定的速率释放入血，可自由地在肾小球滤过，不被肾小管重吸收和分泌，不会重新进入血液循环。因此，Cys C 在体内的清除取决于GFR，并且浓度不易受炎症反应、恶性肿瘤、肌肉、性别、种族、体重及年龄的影响，也不受低T3、T4水平的影响。因此，对于慢性肾脏疾病患者来讲，Cys C可以作为一个比Scr更准确地反映肾单位功能的指标。近年来研究显示，Cys C对早期和轻微的肾功能改变更敏感，Cys C已成为AKI的一个早期敏感指标。在ICU的病人中，以血Cys C升高≥50％作为诊断标准比等到Scr 升高时再确诊AKI要提早1～2天(ROC曲线下面积分别为0.97,0.82)[2]。另有报道对心脏手术后儿童出现AKI进行了前瞻性研究，将Cys C和NGAL预测AKI的能力进行对比，结果在129例患儿中，有41例在心肺转流术后的1～3天
麻醉、重症监护和大手术的急性肾损伤的生物标志物： 从临床研究到临床实践 摘要 急性肾损伤（AKI）常见于大手术和约36%的ICU患者，它增加死亡率、治疗费用和延长ICU住院时间，目前虽然正努力发展预防或减轻AKI的治疗措施，但收效甚微。其中主要原因是缺乏早期诊断AKI的措施。传统的AKI生物标志物（肌酐和尿素氮）不能早期诊断损伤。所以，急需寻找可靠、可早期预示AKI的生物标志物。创新技术如功能基因组学和蛋白组学已帮着发现了几种有前景的，可早期提示AKI的生物标志物，如人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CyC）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、白介素48（IL-18）和肾损伤分子1（KIM-1）。这些生物标志物在麻醉科和ICU中有很多潜在的应用。它们可用于评估新技术和治疗在肾功能上的影响，监测中毒程度和治疗效果。比如，NGAL和CyC已经用于一心脏手术期间羟乙基淀粉治疗安全监测试验以及早期预测AKI。临床应用将很快推广。 关键词：肾衰竭肌酐尿素氮生物学标志物脂质运载蛋白半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 脂肪酸结合蛋白白介素18 急性肾损伤常见于重大手术和危重症 急性肾损伤（AKI）是一个共识性名称，目前用于描述以前叫急性肾衰竭的连续性过程。AKI被报道发生于约36%重症患者和常见于如开放性心脏手术等大手术后患者，它按FIFLE 标准分级（首字母缩写于风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病）。虽然急性肾损伤网络（AKIN）标准是基于RIFLE分级系统正被更多应用及可提高诊断AKI的敏感性，但无法改善预后的能力。RIFLE标准在几个人群累积研究超过250000课题中已广泛应用并有效分级肾功能。并且，近期研究发现RIFLE比AKIN在诊断入ICU后前48小时发生AKI 更有效。所以，我们更喜欢用RIFLE急性肾损伤分级系统。 急性肾损伤与死亡风险增加和延长住院时间有关。需昂贵治疗的严重病例将导致长时间肾功能紊乱，增加监护人力和成本。所以，尽早诊断AKI有助于发展或实现保护性治疗。 为什么治疗效果不佳 发展预防或减轻AKI治疗的努力显示无法持续保护作用。利尿剂的应用并没有证明有效。Fenoldopam(非诺多泮)，血管扩张剂，在特定人群中有作用，而其他人群则无。利钠尿肽在大手术中可能有作用，在其他情况则无。预防造影剂引发的AKI的乙酰半胱胺酸的作用被证明不确定，在心脏手术患者中围手术期的静注碳酸氢钠的益处也未被确定。目前广泛预防或治疗AKI的措施（虽然未被对照试验证明）依然是及时补充液体恢复血循环的复苏以及适度应用强心剂/血管加压素以维持充足的心输出量和灌注压。除了这些措施外，高钾血症，代谢性酸中毒或液体负荷过重的病例对液体复苏无反应，此时多需接受肾脏替代治疗/透析。 至于为什么没有可再生的持续性的有效的对AKI的治疗有这么几个原因。第一，急性肾损伤可由多因素诱发并可存在于疾病过程中。即使某些治疗可能对部分亚组有益，由于疾病的多样性致使特定的治疗方案不可能适用于所有类型的AKI。第二，目前对AKI的发病机制的认识仍是有限的。它将导致预防或治疗上的困难重重。第三，介入治疗实施迟疑。由于我们依赖传统生物标志物（肌酐，尿素氮，尿量）来诊断AKI才出现治疗上耽搁。这些生物标志物既不能及时提示损伤，而且多在损伤后好几小时才出现异常（肌酐，尿素氮），也缺乏特异性（尿量）。比较下急性心肌梗塞的治疗，大家能想象如果缺乏心肌肌钙蛋白，
急性肾损伤诊断与治疗的生物标记物 卢嘉琪 急重症世界出品 摘要 急性肾损伤(AKI)是一种常见的以肾功能和结构异常为特征的临床综合征。2019年肾脏疾病：改善全球预后(KDIGO)会议回顾了AKI的阶段和AKI相关术语的定义，并讨论了过去十年的进展。随着血清肌酐水平和尿量的增加，用于预测AKI的更准确的新生物标志物正被应用于肾功能障碍的早期检测。在PubMed、Scopus、Medline和ClinicalTrials上使用术语AKI和BioMarker结合诊断、治疗或预后进行文献检索。由于2005年至2022年间发表了大量的研究(160篇文章)，因此选择了具有代表性的文献。根据急性疾病质量倡议共识会议的建议，许多研究表明，在某些人群中检测AKI时，新的生物标志物比血清肌酐和尿量更敏感。具体地说，在AKI进展到需要肾脏替代治疗之前，有一个长期未解决的需要，即早期发现AKI患者。生物标记物指导可能有助于识别进展为重度AKI的高危患者组，并决定肾脏替代治疗的开始时间和最佳随访期。然而，未来生物标志物的全球临床应用需要解决一些限制，如对某些研究人群的数据偏倚和缺乏临界值。在这里，我们提供一个基于生物标记物的AKI诊断和治疗的全面回顾，并重点介绍最近的发展。 关键词：急性肾损伤；生物标志物；诊断；处理；预测；预后 1 引言急性肾损伤(AKI)是一种常见的疾病，约有5.0%-7.5%的住院患者和50%-60%的危重患者会发生。目前AKI的标准是肾小球滤过率(GFR)急剧下降，表现为血清肌酐(Scr)水平的急剧上升或一定时期内
尿量(UO)的下降。在过去的几十年里，越来越多的研究来规范AKI的定义和诊断，以及提高对AKI的认识。正在研究用于预测AKI的生物标记物，并在PubMed、Scopus、Medline和ClinicalTrials上检索2005年至2022年发表的文献，使用术语AKI和BioMarker，结合诊断、治疗或预后。在160篇文章中，选择的研究限于随机临床试验、荟萃分析或研究与脓毒症或手术相关的成人急性肾功能衰竭、生物标记物或肾脏替代疗法(RRT)在的系统综述。未发表的研究被排除在外。在检索到的数据中，一些生物标志物被建议用于诊断AKI和评估AKI 的进展。由于敏感性和特异性有限，尽管AKI需要一个风险分层系统，但只有少数分级模型得到了临床验证。基于生物标记物的AKI严重程度或进展评估可能有助于预测预后，并为每个患者设定治疗方向。这篇综述综合了一些AKI生物标记物的最新数据，这些标记物目前正在使用或正在不同的临床情况下进行研究。 2 AKI的诊断2.1 定义和诊断标准2.1.1 AKI的定义和生物标志物的类型AKI通常是在过去7天内Scr水平升高到基线水平的1.5倍以上或GFR下降>25%时诊断的。生物标记物测量、肾脏活检和影像评估对于分类病因、分期和预后可能至关重要。AKI与慢性肾脏病(CKD)是相关的疾病。虽然肾脏疾病的持续时间不是目前AKI定义的主要因素，但它与AKI的预后有关。“急性肾脏病”一词最近被用来描述延长的急性肾损伤，定义为持续7天以上但不超过3个月的肾脏损伤。最近，尽管这些术语有了定义，但与生物标记物相关的研究正在进行，以弥补AKI早期诊断和预后评估的不足。根据急性疾病质量倡议共识会议对AKI生物标记物的建议，存在三种类型的生物标记物(图1)。应激标志物反映细胞应激，这种应激可能缓解或加重。损伤标记物表示可能导致或不导致肾功能下降的结构性损伤。功能标记物与肾小球滤过改变相关。综合考虑这些生物标志物可以提供一种比单独测量SCr 水平或UO更准确的方法，并可能建议最准确的诊断和治疗方法。 2.1.2 用于诊断的生物标志物在AKI进展为需要RRT的肾功能障碍之前，有一个尚未解决的需求，即在AKI进展之前进行早期检测。与AKI相关的生物标志物已经被识别并进行了临床研究，以有助于该疾病
肾内科常见新型生物标志物盘点及应用 近年来，随着疾病诊断技术的发展，多个生物标志物越来越受到肾脏病领域研究者的重视，阅读文献或是聆听大咖讲课时也经常会见到他们的身影，本文即摘选在急性肾损伤、慢性肾脏病以及膜性肾病等方向具有一定代表性的生物标志物做一盘点。 NGAL 名称：neutrophil gelatinase associated lipocalin；中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 简介：NGAL 以低表达状态广泛存在于肾脏、肺、大肠等，肾缺血或肾毒性损害时，NGAL 可在受损肾小管显著表达。 作用： NGAL 是早期诊断急性肾损伤（AKI）较为理想的生物标志物，不论是尿 NGAL 还是血清 NGAL，其在早期 AKI 的诊断中都具有很好的准确性，对比一些其他标志物，其准确性更好。 具有较高的敏感性和特异性；可在连续肾脏替代治疗中监测肾功能改善情况；可以预测AKI 院内死亡率。但NGAL 对不同病人并发AKI 的诊断效果不同，未来的研究应该具体探讨其对不同ＡＫＩ的诊断能力，以确定其在临床应用的效果。 FGF-23 名称：Fibroblast growth factors；成纤维细胞生长因子-23 简介：FGF-23 属于内分泌性成纤维细胞生长因子家族中的一员，FGF23 是近年来明确的磷调节激素。主要由骨骼中骨细胞合成分泌，少数由成骨细胞和软骨细胞分泌。FGF23 最初发现于常染色体显性遗传低磷软骨病，后来在肿瘤导致骨软化病和X 伴性低磷软骨病中被进一步研究。 作用：血清FGF23 水平是 CKD 患者磷代谢紊乱中一个敏感的早期指标，FGF23 升高还是透析患者死亡的独立危险因素，可能可以通过降低 FGF23 水平提高患者生存率。 Klotho
急性肾损伤的生物标志物——血红素加氧酶 陈海燕 【摘要】急性肾损伤(AKI)是临床常见疾病,特别是危重病人,其发病率和死亡率均较高.AKI的病理生理过程复杂,涉及多种途径,包括炎症、细胞的自噬、细胞周期的变化和氧化应激等.最近的证据表明对肾脏的单一严重损伤可导致慢性肾脏病的发生,因此,必须及时有效的治疗AKI.有证据表明血红素加氧酶1(HO-1)在动物AKI模型中的保护效应.HO-1调节氧化应激、细胞自噬和炎症,并通过直接和间接机制调节细胞周期的进程. 【期刊名称】《天津医科大学学报》 【年(卷),期】2017(023)005 【总页数】3页(P483-484,封3) 【关键词】急性肾损伤;血红素加氧酶1;肾功能衰竭;细胞保护作用;氧化应激 【作者】陈海燕 【作者单位】天津医科大学第二医院肾脏病血液净化科,天津300211 【正文语种】中文 【中图分类】R692.5 急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是临床常见的疾病，特别是在危重病人，其发病率、死亡率和住院率均较高。AKI临床表现具有多样性，缺乏一个可靠的早期生物标志物，并且存在显著的异质性，因此对于AKI的识别、病理生理及新的治疗选择（除了保守措施和肾脏替代疗法）仍然是难以捉摸的。血红素加氧酶1
（heme oxygenase 1,HO-1）是一具有强效的抗氧化剂诱导酶，并具有抗炎和抗凋亡作用[1]。本文综述了HO-1在AKI治疗过程中细胞保护的分子机制。 HO由Tenhunen等于1968年首次发现，是催化血红素形成胆绿素和一氧化碳的限速酶，有3种同工酶，HO-1、HO-2、HO-3分别由不同的基因编码，其中 HO-1为诱导型，主要分布在血细胞代谢活跃的组织器官，如肝脏、脾脏、骨髓等。HO-1蛋白还表达在远端小管上皮细胞、髓襻和集合管上皮细胞，并非局限于受损的近端小管。HO-1又称为热休克蛋白，可作为保护性蛋白被诱导，以防御体内细胞因子介导的凋亡，多种应激成分均可诱导HO-1的表达，HO-1基因的诱导主要在转录水平被调节。热休克因子、金属调节元件等均可诱导HO-1的表达，而血 管紧张素II、细胞因子、转化生长因子则可抑制HO-1基因的表达。许多研究表明，HO-1在急性肾损伤中发挥重要的保护作用。AKI的多种动物模型，包括肾小管坏死、脓毒症、缺血再灌注肾损伤中，HO-1可催化血红素产生铁离子、胆红素和一氧化碳（CO），而这些物质在急性肾损伤中发挥重要的保护作用。在人体试验中HO-1基因启动子多态性研究中也证实HO-1在AKI中的保护作用[2]。 在横纹肌溶解症所致的AKI大鼠模型中发现HO-1对AKI的保护作用，研究发现 使用小量血红蛋白诱导HO-1表达，则能减轻肾损害，显著降低大鼠死亡率；而 当使用锡原卟啉特异性抑制HO-1活性则能明显加重肾脏损害。有证据表明，上 调HO-1所产生的益处至少部分来源于其催化血红素生成的产物CO和胆绿素/胆 红素。CO和胆绿素在减少促炎分子、抑制脂过氧化反应和改善肾脏血流状态等方面均有协同作用。 炎症反应在AKI的发病机制中起着关键作用，炎症反应越重导致的AKI的严重程 度也随之增加，并且不完全恢复和进展到慢性肾脏疾病（chronic kidney disease,CKD）的概率越大。动物模型的研究已经证实在缺血再灌注损伤、横纹肌溶解和脓毒症导致的AKI中免疫反应的突出作用[3]。其中，先天免疫细胞，如巨
急性肾损伤（AKI）的诊断2016：诊断与诊断检查（2） AKI的诊断2016：诊断与诊断检查（2）重症行者翻译组朱熠冰诊断AKI的辅助手段有时我们需要其他手段帮助我们诊断AKI，当肌酐和尿量变化缓慢、有误导性或者无法准确解读的时候。这在ICU患者中很常见，比如容量过负荷、肌肉萎缩、脓毒症、及有效循环血量减少都会影响对AKI的判断。新的生物标志物寻找替代肌酐的生物标志物已经有了重大进展。这些生物标志物的来源、生理功能、肾损伤后的释放时机、动力学和分布不尽相同（表3，图2）。除了能够更早地诊断AKI，一些生物标志物还能提供AKI病因的线索，以及反映AKI 的病理生理阶段，处于急性期还是恢复期。这些生物标志物有不同的病理生理意义，可以反映肾小球的滤过（胱抑素C）、肾小球的完整性（蛋白尿）、肾小管的应力（IGFBP-7、TIMP-2）、肾小管的损伤（NGAL、KIM-1、NAG、L-FAB）、及肾内的炎症（白介素-18）（表3，图2）。这些生物标志物的价值在于，在肌酐增高之前发现肾功能的细微变化，以及识别不伴有肌酐增高的肾损伤，比如亚临床AKI。值得注意的是，相较于生物标志物阴性的患者，生物标志物阳性而肌酐阴性的患者有更高的并发症风险、更长的住院时间和更高的病死率，但这反映的或许是更严重的疾病程度而不是AKI本身。第十届ADQI 共识提出，将反映功能和损伤的生物标志物联合传统的肾功能指标来更好地定义AKI（图3），似乎比仅依据肌酐和尿量更为可靠，这可能会改变AKI的诊断和治疗。现在有检测胱抑素C、NGAL、IGFBP-7和TIMP-2的试剂盒，但目前只有胱抑素C在一些医院里常规检测。胱抑素C是一种低分子量的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，它在所有有核细胞中产生，在所有组织和体液中存在。胱抑素C能够自由地通过肾小球，然后被肾小管上皮细胞全部吸收并降解，由于没有肾小管的重吸收或分泌，它能够比肌酐更好地反映肾小球滤过率。而且胱抑素C不依赖于年龄、性别、肌肉量及肝功能。但是有报道称胱抑素C水平在癌症、甲状腺功能障碍、激素治疗及吸烟者中会发生变化。
心脏急性损伤标志物研究进展 重症患者常伴心脏功能受损，早期评价心脏功能对改善患者治疗及预后非常重要。 近年来，心脏急性损伤标志物因以下优势而被广泛应用：①可快速得出结果；② 能评估预后，指导治疗；③与超声心动及有创血流动力学操作相比，风险小，操作简便。 目前常用的心脏标志物主要有心肌损伤标志物、心肌张力增加标志物、炎症介质和其他新标志物等。 一、心肌张力增加标志物 利钠肽家族 利钠肽家族包括心房利钠肽(ANP)、B型利钠肽(BNP)和C型利钠肽(CNP)。ANP、BNP主要来源于心脏，具有较强的利钠、利尿、舒张血管、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和抗血管平滑肌细胞及内皮细胞增殖作用。 BNP和N末端前BNP（NT-proBNP）主要在心室产生。心室壁张力及血管内容量增加诱发心室细胞分泌pro-BNP，随后其迅速降解为BNP和NT-proBNP。BNP具有激素活性，半衰期约20 min；NT-proBNP无活性，半衰期约2 h，主要经肾脏清除。 血浆BNP水平对急慢性心力衰竭的诊断及预后判断都有重要意义。施特格（Steg）等对有急性呼吸困难症状的患者进行超声心动图和血浆BNP水平检测，发现心力衰竭患者血浆BNP水平显著高于无心力衰竭的患者(683 pg/ml对129 pg/ml)。在诊断心力衰竭方面，BNP曲线下面积(0.89)显著大于射血分数的曲线下面积（0.78)，BNP ≥100 pg/ml敏感性为89% ,特异性为73%。 此外，BNP还可预测急性肺栓塞患者是否会发生右心衰竭。克鲁格（Kruger）等观察50例肺栓塞患者，发现未出现右心衰竭的患者BNP水平[（55±69）pg/ml]明显低于出现右心衰竭者[（340±362）pg/ml，P ＜0.001]，BNP＞90 pg/ml对右心衰竭诊断风险比为28.4。 近年一些研究还表明，严重感染或感染性休克患者BNP水平显著升高，死亡组BNP水平明显高于生存组。里弗（River）等观察252例急诊严重感染和感染性休克患者，发现入院时及入院后24 h内分别有42%及69%的患者BNP水平升高。入院24 h BNP＞210 pg/ml是死亡独立预测因子（OR=1.061, P＜0.001）。 NT-proBNP在急慢性心力衰竭诊断中也起重要作用。马森（Masson）等比较BNP和NT-proBNP发现，NT-proBNP似乎在评估死亡及再入院率方面更具优势，这可能与其半衰期更长、标本稳定性更强有关。 二、炎症介质
NAGL，急性肾损伤的早期诊断标志物！ NGAL是个啥？ 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白( neutrophilgelatinaseassociated lipocalin，NGAL) ，是人脂质运载蛋白家族中的一个新成员。急性肾损伤（AKI）时NGAL表达明显增高并分泌释放入体液中，尤其是尿液中的NGAL水平与肾脏损伤的程度密切相关。因此，NGAL在急、慢性肾脏疾病中的生物学预警作用越来越受到重视。 什么是急性肾损伤？ 急性肾损伤（AKI）是一组临床综合征，是指突发(1-7d内)和持续(>24h)的肾功能突然下降，表现为氮质血症、水电解质和酸碱平衡以及全身各系统症状，可伴有少尿或无尿。为了将这一综合征的临床诊断提前，并进行及早干预，国际肾脏病学会（ISN）、美国肾脏病学会（ASN）、美国肾脏病基金会（NKF）及急诊医学专业引入了AKI的概念。 传统的急性肾损伤标志物 急性肾损伤早期症状隐匿，可被原发疾病所掩盖，即使尿量开始减少，也容易被忽视。传统的急性肾损伤生物标志物为肌酐、尿素氮和尿量。但肌酐是人体肌酸的代谢产物，易受年龄、体重、性别、种族、营养状态、蛋白质摄入量等许多非肾脏因素的影响；尿素氮是人
体水溶性低分子的蛋白质终末代谢产物，亦受循环血量、蛋白质摄入、胃肠道出血等的影响。 同时，我们的肾脏有着强大的代偿能力，往往肌酐、尿素氮的升高出现在病程的中、晚期，如肾小球滤过率降到50%以前血清肌酐可正常，继而将延误治疗时机。而尿量会受饮水量的直接影响，尤其住院患者亦会因药物干扰影响。那么怎样可以像用肌钙蛋白诊断急性心肌梗塞般及早诊断AKI，达到尽早治疗，预防、减少损伤的目标呢？ 何为NAGL？ 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白( neutrophil gelatinaseassociated lipocalin，NGAL)，又称人脂质运载蛋白2( lipocalin 2，Ln2) 或噬铁蛋白( siderocalin) ，是1993 年Kjeldsen 等研究中性粒细胞时发现的一种特殊颗粒组分，是人脂质运载蛋白家族中的一个新成员。在生理状态下，中性粒细胞、肾小管上皮细胞、肺泡巨噬细胞、支气管上皮黏液细胞等分泌少量NGAL，而脑和周围神经、结肠、子宫和卵巢、胎盘、甲状腺等组织细胞中NGAL 的表达呈阴性。 NAGL作为 急性肾损伤标志物的优势 NGAL是在包括肾小管在内的一些组织器官的中性粒细胞和上皮细胞中表达的小分子蛋白。NGAL在肾脏中的表达会因不同原因的肾损伤而显著升高，并释放到尿液和血液中。NGAL水平可在肾损伤的2小时内升高，而血肌酐、尿酶等传统指标往往要在24-72 h 才后明显升高，因此近年来NGAL 作为一种新的肾损伤生物标志物倍受关注。 过去研究认为，NGAL 促进细胞凋亡，但近年来研究发现NGAL 是一类应激蛋白，在外界有害物质刺激下，细胞分泌NGAL 是一种机体自身防御机制，使组织细胞免于凋亡。NGAL 还是一类新的急性期反应蛋白，作为介导铁离子向胞内运输的新型载体，通过竞争性夺取螯合物中的铁来阻止细菌对铁的吸收，从而抑制细菌生长。
急性肾损伤新的标志物NGAL的临床检测意义 【摘要】急性肾损伤(AKI)以往的诊断标准通常使用血清肌酐浓度和尿量两个指标，其诊断的敏感度不高。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)作为急性肾损伤更具敏感性和特异性的新型生物学标志物正越来越受到关注。 【关键词】急性肾损伤；NGAL；新型生物学标志物 1 急性肾损伤 急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是由各种原因引起的肾功能在短时间(几小时至几天)内突然下降而出现的临床综合征。肾功能下降可发生在原来无肾功能不全的患者，也可发生在原已稳定的慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)患者。据报道大概有5％～30％的疾病在不同时期都会出现，给临床的治疗工作带来巨大的影响。其主要发病原因就是肾灌注量减少导致血流动力学介导的肾小球滤过率降低引起。肾脏局部缺血和再灌注损伤，但不存在肾实质损伤。如果能及时纠正肾灌注量减少，则能逆转血流动力学损害，使肾功能迅速恢复。否则可发生细胞明显损伤而导致急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)[1]。随着科技的发展，临床的治疗及监护水平均有了很大提高，但AKI及其由此引发的并发症发病率仍居高不下，主要原因就是缺乏早期特异性生物指标[2]。 在现有的医学模式中，对AKI的主要诊断依据是监测氮质废物血肌酐的含量，但血肌酐在急性肾功能改变期间却往往并不可靠，因为它常常要等到肾功能下降50％以后才会发生改变[3]。另有研究显示，肾脏受损因子(kidney injury molecule-1，KIM-1)在肾功能受损后24～48 h期间，其在血液中的表达会明显升高，并且在因急性肾小管坏死而引起肾脏供血不足的患者的尿液中也能被检测到。但进一步研究发现，这种指标在患者处于稳定的缺血性肾损害时改变却并不明显[4]。理想的AKI的诊断标志物要求能及时反映肾损伤的严重程度和实时监测肾损伤的变化，对肾损伤有高特异性、高灵敏性，检测方法简便快捷等；过去常用的标记物在评估肾功能上缺乏特异性或不准确、不可靠，促使全球的专家、学者不断的探索、研究，以寻求新的更加可靠、简便、快捷的标志物。 2 NGAL-新型急性肾损伤诊断标志物 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin.NGAL)是lipocalin家族的新成员，是1993年在人中性粒细胞中被发现的，现已证实是细胞化学趋化物N一甲基蛋异亮苯丙肽的受体之[5]。NGAL为一种分泌性糖蛋白，正常表达于中性粒细胞、肾小管上皮细胞、肝实质细胞、血管内皮细胞等。研究显示，NGAL的表达是由活性氧化剂诱导的，因此，NGAL 也被作为一种鉴别机体内氧化强度的一种生物指标[6，7]。 NGAL蛋白的分子量为25kD，在中性粒细胞的一些特殊颗粒中NGAL蛋白与明胶酶(MMP-9)共价结合，形成1351kD的异二聚体，而在中性粒细胞另一些
脓毒症介导的肾功能障碍 摘要 脓毒症已成为危重患者的一个重大健康问题。它是导致多器官衰竭和休克的主要危险因素。急性肾损伤(AKI)是脓毒症最常见的并发症之一，病死率和致残率均很高。因此，本文旨在对免疫失调和细胞功能障碍参与脓毒症相关性AKI 发生发展的分子机制的最新进展进行综述，强调植物成分是减轻脓毒症相关性AKI发生和发展的合适候选药物。 脓毒症介导的AKI的发病机制复杂，可能涉及不同的血流动力学、炎症和免疫机制。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白、可溶性髓样细胞触发受体1、降钙素原、α -1微球蛋白和Presepsin等新型生物标志物有助于脓毒症相关性AKI的更敏感诊断。姜黄素、白藜芦醇、黄芩苷、槲皮素、虎杖苷等多种生物活性化合物通过降低血肌酐、尿素氮、胱抑素C、脂质过氧化、氧化应激、IL-1β、TNF-α、NF-κB，提高抗氧化酶活性和PPARγ水平，在预防和管理脓毒症相关性AKI中发挥重要作用。在详细的随访研究后，这些植物活性化合物可能被开发成治疗脓毒症介导的急性肾损伤的候选药物。最后，肠肾轴可能是一个更有希望的治疗脓毒症AKI 的靶点，但仍需要更深入的分子通路。 1.前言 脓毒症是全球范围内的主要死亡原因之一，是对多种感染性疾病的综合征反应。这是一种潜在的致命的临床疾病，当身体的组织和器官受到感染时，会导致免疫抑制。脓毒症与数种疾病相关，包括心脏、肾脏、肝脏和中枢神经系统功能障碍。虽然难以确定全球负担，但2017年估计发生了4900
万例脓毒症，其中1100万例死亡可归因于脓毒症，约占全球全因死亡率的20%。脓毒症时，感染诱导的全身炎症反应综合征(SIRS)导致促炎细胞因子、受损内皮细胞和免疫细胞的黏附分子以及促凝血因子的释放。 全身炎症反应综合征的特征是下列两种或两种以上症状:体温38℃或36℃;心动过速;呼吸急促;白细胞计数> 12 ×109/L或< 4 ×109/L。在严重的情况下，脓毒症过程变得太严重，至少导致一个器官功能障碍。在更严重的情况下，患者会因严重的脓毒症而出现低血压，称为脓毒性休克。因此，按时间顺序排列，脓毒性休克是最严重的情况，其次是严重脓毒症，比脓毒症更严重。 脓毒症患者存在肾、肝、肺、循环、胃肠、血液、中枢神经系统等多个器官功能衰竭。其中，脓毒症相关性肾功能不全是院内急性肾损伤(AKI)最常见的原因，常并发多器官功能衰竭和死亡。目前对脓毒症相关AKI的流行病学知之甚少。据估计，半数的AKI由脓毒症引起，约60%的脓毒症患者合并AKI。脓毒症独特而复杂的病理生理机制使得脓毒症相关性AKI具有不同于其他类型AKI的特殊综合征性质，这给准确识别肾损伤的发生和及时判断预后带来了挑战。近年来，许多研究对脓毒症肾损害的发病机制有了新的发现，阐明了肾功能丧失在免疫系统受损和脓毒症发生发展中的作用。 经典的脓毒症相关AKI的诊断系统是基于SCr、估算的肾小球滤过率(eGFR)和尿量，而这些诊断系统在脓毒症相关AKI的诊断中缺乏特异性、敏感性和相互矛盾。因此，我们讨论了脓毒症相关AKI的病理生理机制和各种新型生物标志
急性肾损伤研究热点与进展2024 过去的几十年中，人类对急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）的认识已经从单一疾病演变为具有复杂病理生理和预后的多因素综合征。2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）对AKI的定义为：在48 h内血肌酐（serum creatinine, Scr）上升≥0.3 mg/dL；或肾功能损害发生在7 d 以内，Scr上升至大于等于基础值的1.5倍；或尿量<0.5 mL/（kg·h），持续6 h。并进一步依据Scr和尿量将AKI严重程度分为1~3级。每年约有1 330万人发生AKI，170万人死于AKI，其中需要肾替代治疗（kidney replacement therapy, KRT）的AKI病死率高达50%。AKI是急诊抢救室患者死亡的独立危险因素。随着疾病进展，约30%~70%的AKI发展为慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）或终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）。 糖尿病、高血压和肥胖等代谢相关性疾病，心血管疾病、CKD、男性和高龄等，是常见的入院前AKI危险因素。住院患者发生AKI的危险因素包括液体管理不当、药物、机械通气、肾毒素暴露、脓毒症和其他器官衰竭及其治疗。麻醉引起的血流动力学改变或手术引起的出血等事件可能是围术期AKI发病机制的核心。 内质网或线粒体等细胞器应激与细胞器交互作用的紊乱密切相关。细胞器应激及其交互作用紊乱是了解肾脏疾病病理机制的关键之一。表观遗传调
控在AKI和肾脏修复过程中也发挥作用，涉及组蛋白修饰、DNA甲基化和各种非编码RNAs表达的显著变化。横纹肌溶解、缺血-再灌注、脓毒症和肾毒性药物诱导的AKI等动物模型的研究都证实铁死亡参与了AKI 的发生。脓毒症相关AKI（SA-AKI）的主要病理生理包括炎症级联、大血管和微血管功能障碍、细胞周期阻滞和细胞凋亡等。 近年来，AKI的临床与基础研究都获得长足的进展。KDIGO等专业组织围绕AKI制定的共识在一定范围内规范了AKI的诊疗。但随着对AKI认识不断深入，也有诸多问题需要进一步的探讨。 1 AKI的概念 KDIGO的AKI定义未包括潜在病因、生物标志物及肾脏恢复标准等信息，忽略了不同病因下的AKI有着各自的临床特征、危险因素和病理生理机制，以及不同的预后。该定义中AKI是基于急性肾功能恶化，表现为Scr升高和（或）尿量减少；但Scr可能在肾损伤后数天才升高，而肾储备充足的患者即使损伤，Scr也可能不升高；Scr和尿量在肾脏无结构性损害时还会受到非肾脏因素的影响。因此，根据KDIGO标准诊断AKI不应脱离患者临床背景。 先前认为AKI是一种自限性疾病，与CKD有明确界限。当前的临床和基础研究证实CKD是AKI的促进因素，AKI也可能过渡到CKD；两者都是
阿尔茨海默病是一种由神经退行性疾病引起的智力衰退和认知能力损 害的疾病。目前，随着生物医学领域的发展，科研人员不断探索和研 究阿尔茨海默病生物学标志物的应用，以期能够早期发现、准确诊断 和有效治疗该疾病。 1. 什么是阿尔茨海默病生物学标志物 阿尔茨海默病生物学标志物是指在阿尔茨海默病患者的生物标本中能 够直接或间接反映疾病病理生理状态的生物分子，包括蛋白质、基因、代谢产物等。这些标志物在疾病的发生发展过程中起着重要作用，能 够提供早期诊断、病情分期、预后判断和疾病治疗效果监测等信息。 2. 阿尔茨海默病生物学标志物的种类及特点 目前关于阿尔茨海默病的生物学标志物已有较为全面的研究，主要包 括以下几类： （1）淀粉样蛋白及其代谢产物：淀粉样蛋白是构成阿尔茨海默病核心病理生理学特征的蛋白，其在脑内的沉积是导致神经元损伤的直接原因。因此研究人员通过检测淀粉样蛋白及其代谢产物在患者体内的水平，能够为阿尔茨海默病的诊断和疾病进展提供重要参考。 （2）磷脂和脂质代谢产物：磷脂和脂质代谢的异常与阿尔茨海默病的
发生发展密切相关，研究人员发现，患者体内磷脂和脂质代谢产物的 水平变化与疾病的临床表现呈现一定的相关性，因此这类生物标志物 也成为了研究的热点之一。 （3）炎症标志物：研究表明，慢性炎症在阿尔茨海默病的发病过程中发挥着重要作用，炎症标志物的变化可能与疾病的病理生理过程密切 相关。在阿尔茨海默病的研究中，炎症标志物也受到了广泛的关注。 3. 阿尔茨海默病生物学标志物在临床应用中的意义 阿尔茨海默病生物学标志物的发现和应用为阿尔茨海默病的早期诊断、病情监测、药物研发和治疗提供了重要依据。通过对病人体内生物标 志物的检测和分析，能够及时发现病情变化，指导临床治疗方案的制定，提高治疗的效果和预后。 4. 阿尔茨海默病生物学标志物的局限性和挑战 目前，阿尔茨海默病生物学标志物的研究及应用还存在一些局限性和 挑战，主要包括以下几点： （1）标志物的特异性和敏感性：目前已发现的阿尔茨海默病生物学标志物在疾病的早期诊断和病情监测中存在一定的特异性和敏感性问题，不能完全满足临床诊断和治疗的需求。
【上海AKI-CRRTHDU2016】ClaudioRonco教授：AKI生 物标记物的... 导语：2016年3月31日，由国际血液透析学会（ISHD）与上海市医学会共同主办，上海市医学会肾脏病分会, 意大利维琴察SanBortolo医院国际肾脏病研究所，上海市肾病与透析研究所和复旦大学附属中山医院肾内科共同承办的“2016上海国际急性肾损伤和连续性血液净化论坛（2016 AKI-CRRT Shanghai Forum）”，暨“2016上海国际血液透析会议（HDU 2016 Shanghai Update）”在上海国际会议中心隆重开幕。 Claudio Ronco教授 会上来自意大利维琴察St.Bortolo医院的Claudio Ronco教授就目前急性肾损伤（AKI）患者血液及尿液的生物标记物进展做了精彩报告。 Claudio Ronco教授指出：AKI相关生物标记物在血液及尿液浓度升高主要源于以下几个机制：肾外组织合成增多；循环免疫细胞释放增多；肾小球滤过率增加；近端小管重吸收受损；肾小管细胞合成增多和渗透的免疫细胞释放增加。此外，在AKI的进展过程中，不同性质功能的生物标记物出现在不同的阶段。如在AKI的早期损伤中，主要表现为结构损伤性生物标记物的增多（NGAL、IL-18、L-FABP、KIM-1）；而在GFR下降期或肾脏衰竭期，主要表现为功能损伤性生物标记物的增多（serum cystatin C、serum creatinine）（图1）。 图1 Claudio Ronco教授总结整理了近年来800多篇有关AKI的研究报道，按照既定标准，甄选出31篇AKI诊断和检测相关的文献发现：
生物标记物名词解释 生物标记物，又称生物标志物或生物标识符，是指以多种方式进行生物识别的特殊物质。它们可以用来标识生物材料，例如蛋白质、DNA、抗原，以及生物活性子细胞、植物等；此外也可以用来识别和区分不同的生物体群。它们包括以下几种物质： 一、核酸标记物：包括DNA和RNA合成物，例如克隆DNA、抗原标记DNA、核酸合成物和多肽磷酸酯等，以及附加的标签，可以附着在核酸链的末端。这类标记物可以用于识别和区分不同的生物体群。 二、蛋白质标记物：包括蛋白质和蛋白质加工产物，它们可以通过抗原（来自蛋白质的酶活性物质）或酶（来自蛋白质的抗原）来识别和区分不同的生物体群。 三、生物反应器标记物：包括诸如红细胞抗原、血清抗原、细胞外抗原以及植物等，可以作为特异性识别标记物，以识别不同的生物体群。 四、水溶性染料标记物：包括荧光染料（例如荧光素和荧光素核苷）和染料（如磷脂脂类染料）等水溶性染料，可以作为特异性识别标记物，以识别不同的生物体群。 五、可溶性抗原/抗体标记物：是一种抗原/抗体复合物，可以作为特异性识别标记物，以识别不同的生物体群。 六、磁性素材标记物：是一种以磁性材料为基础，采用特定化学处理，可以用于生物材料提取、分离、分析和识别的标记物。 七、纳米粒子：是一种以纳米尺度的物质，可以作为特异性识别
标记物，以识别和区分不同的生物体群。 以上都是一些用于生物标记的物质，它们在某些方面具有挑战性，但也具有十分重要的应用价值。从处理生物标记物的效率和质量来看，未来可以根据生物标记物的不同类型，开发出更有效、更经济的加工方法，进而找到更好的应用方法，以更好地支持生物识别或其他生物信息分析研究。 生物标记物的应用非常广泛，它们可以用来区分不同的生物体群，以支持免疫学、遗传学研究，还可以用于检测特定疾病的标记物，以及检测毒素和其他污染物。此外，还可以利用生物标记物来指导疾病治疗，以辨别癌症细胞，以及指导细胞再生与修复研究等，从而使其应用获得更多的发展。 此外，生物标记物对现代实验室设备也有重要意义，它可以帮助确保准确和可靠的结果，并将实验流程更有效地转换为生物信息。比如，在医学研究中，生物标记物的应用可以提高实验数据的准确性和品质，从而为临床决策提供准确的信息支持。 总而言之，生物标记物是一种重要的技术，用于识别和区分不同的生物体群，这些技术具有许多重要的应用价值，为科学研究、医药和工业等领域提供了重要的支持。生物标记物也可以改善实验室设备性能，从而有助于更可靠地生成实验数据和生物信息，为疾病的治疗和护理提供重要的信息支持。
2022年AKI的早期诊断和分级治疗要点（全文） 重症患者因存在感染、创伤、休克等因素，较易出现新发性急性肾损伤（AKI）或加重原有慢性肾功能不全，继而加重患者病情，影响预后。因此，重症患者尽可能避免AKI的发生，一旦发生AKI时应尽量做到早诊断、早治疗。 AKI的流行病学AKI患者因存在液体超负荷、严重电解质代谢紊乱、酸碱失衡以及氮质血症等，常导致全身多系统功能紊乱，是发生多器官功能障碍综合征（MODS）的重要原因之一，亦是导致重症患者死亡的最重要的因素之一。急性肾衰竭（ARF）在重症患者中的发生率在5%-20%，严重感染伴有ARF的患者占11%-64%，病死率在10%-50%，并且病死率随ARF的严重程度增加而升高。然而，AKI 是否直接导致患者最终死亡仍存在争议，不同学者存在不同的认识。AKI的病因导致AKI发生的危险因素有许多，常见的危险因素包括感染、休克、创伤等。根据KDIGO指南，发生AKI的原因包括暴露因素和患者易感性因素，其中暴露因素有全身性感染、重症疾病、休克、烧伤、创伤、心脏手术（尤其是体外循环手术）、大型非心脏手术、肾毒性药物、造影剂及食用有毒植物或动物等；易感性因素有脱水或容量不足、高龄、女性、黑色人种、慢性肾脏疾病、慢性病（心、肺、肝等）、糖尿病、肿瘤及贫血等。在AKI预防中，应高度重视并处理相关危险因素。
AKI的预防AKI是心脏大手术、烧伤、严重感染和休克等最常见的并发症之一，应警惕AKI的发生。避免使用肾脏毒性药物，如氨基糖苷类抗生素、两性霉素等，尤其是存在AKI发病危险因素或已存在AKI 的患者；预防造影剂相关AKI（CI-AKI），在静脉或口服应用碘造影剂前，评估患者发生CI-AKI的风险，若存在高危风险，尽可能选择其他可替代的检查方法，应用尽可能低剂量的造影剂，尽量选用等渗或低渗碘造影剂，以减少肾损伤。而在必须应用造影剂时，采用合适的水化疗法，并应用呋塞米利尿，有助于降低血管造影术后AKI的发生率，尤其是在急诊手术时效果更明显。 AKI的早期诊断1 AKI分级诊断标准ARF定义不利于AKI的早期诊断，不能反映病情严重程度，且无法用于分级诊断与治疗。KDIGO标准（AKI 1期、2期、3期），见下表。AKI患者的病死率与AKI的严重程度呈正相关，亦与AKI后并发其他脏器功能衰竭的数量呈正相关，因此应强调AKI早期诊断、早期治疗，将其对患者的不利影响降到最低。 2 生物标志物 生物标志物是AKI早期诊断的有效指标，联合诊断的价值更高。研究发现，金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）-2和胰岛素样生长因子结合
急性肾损伤(AKI)诊疗规范 急性肾损伤(acute kidney injuA】yi )即既往所称的急性肾衰竭(acute renal failureARF)，是临床常见危重病之一，发病率逐年增高，在普通住院患者中发病率为3%~5% ,而在ICU中则高达30%〜50%,在每10例出院患者中有大约23.队次发生AKI ,其年增长率约为11%。远期预后研究发现，与未发生AKI的患者相比，发生AKI的患者快速进展为CKD及ESRD的风险度明显增高。 一直以来，急性肾损伤的诊断及治疗都存在较大争议，2023年国际专家联合发起急性透析质量倡议(Acute DialysiQualitylnitiativADQI )活动，成立AKI 网络(acutekidney injury newworkAKIN )，公布了AKI 严重度分级定义，也称AKI 的RIFLE (riskinjury, failure, loss and end-stage rena诊断标e准&e AKIN 又于2023年正式拟定由AKI取代传统的ARF疾病名称，并重新制定其诊断标准，对临床初期防治、疗效评价及改善预后有重要的作用。 AKI的防治方法涉及去除危险因素及诱因、对症支持疗法和肾脏替代疗法等。随着研究的不断进一步，AKI的治疗也取得了很大进展，但AKI的诊治仍是一个严峻的课题。更为进一步地进行基础研究以指导临床，更为科学地开展大规模临床研究以提供有力的循证依据将是未来研究的重要方向。 一、AKI诊断标准及分期 (一)诊断标准 1.无慢性肾脏病病史AKI诊断标准肾功能在48 h内迅速减退，血清肌酐升高绝对 值＞0.3mg/dl(26.5umol/L),或升高比率＞50% (超过基线值1.5倍),或尿量少于0.5ml/（kgh）超过6 h（排除梗阻性肾病或脱水状态）。血清肌酐基线值定义为患者入院时或 出现临床表现一周内的血清肌酐值。