吡咯烷醇

第３Ｏ卷第３期　Ｖｏ１．３Ｏ　Ｎｏ．３　西南大学学报（自然科学版）　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（Ｎａｔｕｒａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｅｄｉｔｉｏｎ）　２００８年３月　

Ｍａｒ．　２００８　

文章编号：１６７３—９８６８（２００８）０３—００３２—０４　

（Ｓ）一　，　一二苯基一２一　吡咯烷甲醇合成中氨基脱保护的探讨　

贾　晓，　马学兵　１．西南大学化学化工学院，重庆４００７１５；２．西南大学应用化学研究所，重庆４００７１５　摘要：以Ｌ一脯氨酸甲酯盐酸盐为原料，通过氨基保护、格氏反应、脱除保护基三步反应合成光学纯化合物（ｓ）一ａ，　ａ一二苯基一２一吡咯烷甲醇．对脱除保护基团时酰胺水解条件进行了探讨，进一步优化了（ｓ）一ａ，ａ一二苯基一２一吡咯　烷甲醇的合成条件．　关键词：合成；（Ｓ）一ａ，ａ一二苯基一２一吡咯烷甲醇；脱保护　中图分类号：Ｏ６２１．３　文献标识码：Ａ　

具有光学活性的（Ｓ）一ａ，ａ一二苯基一２一吡咯烷甲醇是重要的手性催化剂、手性催化辅基及催化剂前　体Ⅲ，已被广泛地应用在不对称有机合成中．本研究以Ｌ一脯氨酸甲酯盐酸盐为原料　，采用Ｎ一乙氧羰　基保护氨基，－再与格氏试剂反应，然后脱除保护基团，合成了（Ｓ）一ａ，ａ一二苯基一２一吡咯烷甲醇（图１）．在　脱除保护基时发现水解条件对反应有很大的影响．在碱性条件下水解，不容易脱除，要求体系碱浓度高、　回流时间长，且产率不高；在酸性条件下，只需要在室温下，调节ｐＨ一２～３即可水解脱除保护基，得到较　高产率的化合物１．本文对脱除氨基乙氧羰基保护基的条件进行了深入的探索，分析了水解条件对脱除Ｎ一　乙氧羰基保护基的影响，为高产率地合成具有光学活性的（Ｓ）一ａ，ａ一二苯基一２一吡咯烷甲醇提供参考．　

一　Ｃ０’２Ｅｔ　３　

Ｉ．ＣＩＣＯ２Ｅｔ，Ｋ２ＣＯ¨ＭｅＯＨ．ＩＩ．①ＰｈＭｇＢｒ，ＴＨＦ；②Ｈ　．ＩｌＩ．ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．　图１　（ｓ）－ａ。ａ一二苯基一２一吡咯烷甲醇的合成路线　

Ｈ　ｌ　

ｌ　实验部分　１．１仪器与试剂　ＮＭＲ由Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶ一３００型核磁共振仪记录（ＴＭＳ为内标，氘代氯仿为溶剂），Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ　３４１　ｐｏｌａｒｍｅｔｅｒ　测定旋光性，ｘ＿６精密显微熔点测定仪，温度计未校正，ＲＥ－５２Ａ型旋转蒸发仪，７９—１型磁力加热搅拌器．　Ｌ一脯氨酸甲酯盐酸盐（西安华辰生物有限公司，比旋光测定合格）；其他溶剂、药品均为国产ＡＲ级试　剂；四氢呋喃经固体氢氧化钾干燥后，再与二苯酮和金属钠回流至深蓝色，随用随蒸；其他溶剂用常规方　法干燥处理；反应用薄板层析检测．　

收稿日期：２００７一Ｏ４—１７　基金项目：西南大学自然科学基金资助项目（２０３—１２）．　作者简介：贾晓（１９８３一），女，河北邢台人，硕士研究生，主要从事有机合成及催化研究．　通讯作者：马学兵，教授，硕士生导师．　第３期　贾　晓，等：（Ｓ）一ｄ，ｄ一二苯基一２一吡咯烷甲醇合成中氨基脱保护的探讨　３３　１．２　Ｎ－乙氧羰基－（Ｓ）－脯氨酸甲酯２的合成　取８．２８　ｇ（Ｏ．０５　ｔｏｏ１）Ｌ一脯氨酸甲酯盐酸盐于１５０　ｍＬ三颈瓶中，用３Ｏ　ｍＬ无水甲醇溶解，再分批加入　２１．０　ｇ（Ｏ．１５　ｔｏｏ１）无水碳酸钾，搅拌均匀．在冰水浴冷却下缓慢滴加９．６　ｍＬ（Ｏ．１　ｔｏｏ１）氯甲酸乙酯，滴加完　毕后于室温下继续反应３６　ｈ（ＴＬＣ检测反应进程：Ｒ　一０．７，乙酸乙酯）．反应停止后，旋蒸除去溶剂得到白　色固体，加２５　ｍＬ水溶解后转移至分液漏斗，用氯仿（２Ｏ　ｍＬ×３）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无　水硫酸钠干燥过夜；滤去干燥剂，减压蒸馏浓缩得到９．８　ｇ微黄色透明油状液体，产率９７．５　，该产品无　需纯化直接用于下步反应．［ｄ］　～５３．９。（ｃ一１．０，ＭｅＯＨ）；　Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ，３００　ＭＨｚ）：　１．１８～１．２９　（ｍ，３Ｈ，ＣＨ３），１．８８～２．０４（ｍ，３Ｈ，ｌ？－ＣＨ；，７一ＣＨ２），２．２２（ｍ，１Ｈ，ｐ—ＣＨ２），３．４６～３．６０（ｍ，２Ｈ，　一　ＣＨ２），３．７２（Ｓ，３Ｈ，ＣＨ３Ｏ），４．０１～４．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．３５～４．５７（ｍ，１Ｈ，ｄ—ＣＨ）．　１．３　Ｎ－乙氧羰基一ｎ，缸－二苯基一２一吡咯烷甲醇３的合成　在氩气保护下，用１．０　ｇ（０．０４　ｔｏｏ１）镁条与４．２　ｍＬ（０．０４　ｔｏｏ１）溴苯按常规方法制备格氏试剂ＰｈＭｇＢｒ，　冰盐水浴冷却下，缓慢滴加含有２．０１　ｇ（０．０１　ｔｏｏ１）Ｎ一乙氧羰基一（Ｓ）一脯氨酸甲酯的四氢呋喃（５　ｍＬ）溶液，　加毕，继续反应１２　ｈ，饱和氯化铵溶液淬灭反应，氯仿（１５　ｍＬ×３）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无　水硫酸钠干燥过夜；滤去干燥剂，浓缩得到的粗产品，正己烷重结晶，得无色透明晶体Ｎ一乙氧羰基一ａ，ａ一　二苯基一２一吡咯烷甲醇３　２．６２　ｇ，产率８０．６　．　Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００　ＭＨｚ）：　０．８０～０．８８（ｍ，１Ｈ，７一　ＣＨ；），１．２Ｏ～１．２５（ｔ，Ｊ一０．３　Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），１．４６～１．５１（ｍ，１　Ｈ，ｙ－ＣＨ２），１．９３～２．１４（ｍ，２Ｈ，　ＣＨ　），２．９６（Ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．４Ｏ～３．４３（ｍ，２Ｈ，　一ＣＨ　），４．１０～４．１４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ，），４．９０～４．９４　（ｍ，１Ｈ，ｄ—ＣＨ），７．２６～７．４Ｏ（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ＿Ｈ）．　１．４　ａ，伍－二苯基－２－吡咯烷甲醇１的合成　－　碱性条件下脱保护：将３．１　ｇ（０．０１　ｔｏｏ１）Ｎ一乙氧羰基一（Ｓ）一脯氨酸甲酯溶于１５　ｍＬ无水甲醇，再加入　５．６　ｇ（０．１　ｔｏｏ１）固体氢氧化钾，加热回流１２　ｈ（ＴＬｃ检测反应进程：Ｒｆ一０．５，　（乙酸乙酯）：　（乙醇）一　５：１），旋蒸至干有白色固体析出，用１０　ｍＬ水溶解后转移至分液漏斗，氯仿（１５　ｍＬ￣３）萃取，饱和食盐水洗　涤，无水硫酸钠干燥过夜．抽虑除去干燥剂后，减压蒸馏除去溶剂，粗产品用石油醚和乙酸乙酯［ｚｏ：１（体积　比）］重结晶，得１．４９　ｇ色针状晶体，产率５８．８％．［ｄ］　～５１．６。（ｃ—１．０１，ＭｅＯＨ）［文献值　［ｄ］　一５８．８。（ｃ一　３．０，ＭｅＯＨ）］．　Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００　ＭＨｚ）：　１．５７～１．７６（ｍ，４Ｈ），２．９２～３．０１（ｍ，２Ｈ），４．２３～４．２８（ｔ，　－，一２．４　Ｈｚ，１Ｈ，￣－ＣＨ），７．１５～７．６０（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ＿Ｈ）．ｍ．Ｐ．７９￣７９．２℃［文献值Ｌ５］ｉｎ．Ｐ．８０￣８２℃］．　酸性条件下脱保护：向５Ｏ　ｍＬ圆底烧瓶中加入１３　ｇ（０．０４　ｍｏｌＮ一乙氧羰基一（Ｓ）一脯氨酸甲酯和　２Ｏ　ｍＬ无水乙醇，搅拌使之完全溶解，用１　ｍｏｌ／Ｌ盐酸溶液调节ｐＨ一２～３，搅拌６　ｈ，氯仿萃取（２０　ｍＬ　×３），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜．抽虑除去干燥剂后，减压浓缩得浅黄色固体，乙酸乙酯　重结晶得８．３　ｇ无色晶体，产率８２　；［ｄ］　一５５．２。（Ｃｚ０．８５，ＭｅＯＨ）．　Ｈ　ＮＭＲ（ｃＤｃｌ。，３００　ＭＨｚ）：　１．５３～１．７３（ｍ，４Ｈ，　ＣＨ２，７一ＣＨ２），２．７９～３．０２（ｍ，２Ｈ，　一ＣＨ２），４．２２～４．２６（ｔ，Ｊ一５．４　Ｈｚ，１Ｈ，ｄ—　ｃＨ），７．１４～７．８１（ｍ，１０Ｈ，Ａｒ＿Ｈ）．ｍ．Ｐ．７９．４～７９．８℃［文献值　］ｍ．Ｐ．８０￣８２℃］．　

２结果与讨论　光学纯的ａ，ａ一二苯基一２一吡咯烷甲醇作为重要的手性催化剂或催化剂配体　］，在不对称合成中有着　广泛的应用．该化合物分子中含有良好配位能力的氮原子和氧原子，可以与金属元素形成配位络和物，在　催化不对称环氧化反应　、不对称碳氮双键的还原　、不对称Ｄｉｅｌｓ—Ａｌｄｅｒ反应　ｊ、烷基化反应、醛和二乙　基锌的对映选择性加成反应　驯中，有着广阔的应用前景．已有许多文献报道过该化合物的合成方法，一是　在氮气保护下　，以Ｌ一脯氨酸甲酯盐酸盐为原料，经与格氏试剂反应后再水解可以直接得到化合物１，但　是副产物多，不容易分离提纯，产率低（约２６　），不利于放大反应；二是采用氨基保护、脱保护的方　法　可以简捷方便地得到较高产率的ａ，ａ一二苯基一２一吡咯烷甲醇．常用的氨基保护基团有苄基、苄氧羰　基、叔丁氧羰基、乙氧羰基等，不同的保护基团对目标化合物ｌ合成的总产率及纯度会有影响，其中苄基　保护时产率最低，但对光学纯度没有影响　ｊ．　文献报道，采用氯甲酸乙酯保护氨基，Ｎ一乙氧基羰基在碱性条件下（ＫｚＣＯｓ／ＭｅＯＨ）能够高效地被引　入并脱除，但在利用（Ｓ）一ａ，ａ一二苯基～２一吡咯烷甲醇的氮原子与溴乙基膦酸酯进行亲核取代反应时却没　有获得成功　ｊ．１Ｈ　ＮＭＲ研究发现，碱性条件（Ｋ０Ｈ／Ｍｅ０Ｈ）下，Ｎ一乙氧羰基一ａ，ａ一二苯基～２一吡咯烷甲　３４　西南大学学报（自然科学版）　第３Ｏ卷　醇的乙氧基很容易地除．但”Ｃ　ＮＭＲ却发现在　—　１６０．４的位置有碳的吸收峰（图２），这说明在脱除Ｎ一　乙氧羰基保护基团时，乙氧基很容易因为酯的水解而　脱去，但保护氨基的羰基并未发生脱除，而这一细节　很容易被人们忽略，因为在核磁共振氢谱谱图上是看　不出来的，而且该羰基碳在核磁共振碳谱中吸收强度　很弱．测定的比旋光度值比标准值低也说明了脱保护　的不完全性．　产生这一现象的原因可能是：在碱性条件下（图　３），氨基甲酸乙酯不稳定，醇盐的氧负离子进攻羰基　上的碳，从而形成稳定的五元环化合物４，这个中间　产物很稳定，即使在强碱性的反应体系中，回流２４　ｈ　

瞬　１　６０　１４０　１２０　１∞８０　６０　４０　２０　０　６／ｐｐｍ　

图２　Ｎ－乙氧羰基－ｎ，ｎ－二苯基－２－　吡略烷甲醇碱解后的”Ｃ　ＮＭＲ谱　

也很难完全脱除．虽然文献曾报道在乙醇溶液中ｍ　，用固体氢氧化钾脱除Ｎ一叔丁氧羰基，只需要回流４　ｈ　就可以得到６Ｏ％的产率，ｅ．ｅ．值达到９９．３％的ａ，ａ一二苯基一２一吡咯烷甲醇，这可能是由于叔丁基空间位　阻大，醇盐的氧负离子不容易进攻羰基．　

ｃＮ且　

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“卜ｏＨ　Ｉ　

图３　Ｎ－乙氧羰基－ｎ，ｎ－二苯基－２－吡略烷甲醇碱性条件脱保护的司能机理　通常化合物３在碱性　或酸性　¨　条件下发生水解可以脱除Ｎ一乙氧羰基保护基，上述情况表明了　在碱性条件下没有能够很好地、完全地脱除该保护基，故此采用在酸性条件下水解脱除保护基的方法．在　酸性条件下水解，调节体系的ｐＨ值在２～３之间，此时由于生成的碳正离子的共振效果可以促进水解正向　进行，释放出二氧化碳，有利于保护基团的离去，能够更有效地脱除乙氧羰基（图４）．核磁共振碳谱谱图可　以看出，　一１６０．４的位置的碳吸收峰完全消失（图５），说明没有羰基碳的存在．　０