低钾型周期性瘫痪
（市儿童医院智胜, 丹）
周期性瘫痪又称周期性麻痹( periodic paralysis)是以反复发作的骨骼肌迟缓性瘫痪为特征的一组少见疾病,发作时大都伴有血清钾浓度的改变。根据血清钾离子浓度的变化可将周期性瘫痪分为低钾型、正常钾型和高钾型3种类型,其中以低钾型周期性瘫痪( hypokalemic periodic paral2 ysis, hypoKPP)最为常见。
近年来随着对离子通道结构和功能的了解,发现周期性瘫痪是由肌肉细胞膜离子通道基因突变所致的离子通道病( ion channel disease) 。
周期性瘫痪的原发性缺陷并不是血清钾浓度的改变,而是钾代障碍所致。周期性瘫痪进一步被分为原发性和继发性,本文主要介绍原发性和继发性hypoKPP,并从离子通道病角度更新对hypoKPP的认识。
1 原发性低钾型周期性瘫痪
1. 1 家族性低钾型周期性瘫痪
1863年Cavare首先描述hypoKPP, 1885年Goldflam认为hypoKPP与遗传有关,故又称为家族性低钾型周期性瘫痪( familial hypokalemic period2 ic paralysis, FhypoKPP) ,我国以散发性hypoKPP 为多见。
1. 1. 1 与hypoKPP相关的突变基因
FhypoKPP呈常染色体显性遗传,男性100%外显,女性外显率下降。70%病例的基础缺陷是编码骨骼肌L2型电压门控钙通道α1亚单位( calcium channelα1 subunit, CACNA1S)基因发生突变, 定位于染色体1q31232。CACNA1S基因错义突变可导致钙通道α1亚单位结构域ⅣS4片段位点1239上带正电的精氨酸(Arg) 被弱阳性的组氨酸( His) 或不带电荷的甘氨酸( Gly)替代(Arg1239His/ G1y) ,也可导致钙通道α1亚单位结构域IIS4 片段位点528 上的Arg被His或Gly 替代(Arg528His/ G1y) ;其中以Arg1239His和Arg528His突变常见, Arg1239His突变较Arg528His突变首次发病年龄更早且发作时血清钾水平更低。20%病例是编码骨骼肌电压门控钠通道的SCN4A基因有突变, 定位于染色体17q23112 2513。SCN4A基因在2个位点上的4种错义突变,导致编码钠通道α亚单位结构域II区电压感受器上带正电荷的Arg被其他氨基酸替代(Arg669His, Arg672His/ Gly/ Ser) 。其余10%仍在未知中,有一小部分出现编码钾通道的KC2 NE3基因缺陷,定位于染色体11q13214。已将发生以上3 种离子通道改变各自对应的FhypoKPP分成3型: FhypoK2 PP21, FhypoKPP22, FhypoPP23。FhypoKPP不仅具有基因异质性,同时具有表型异质性。不同突变相同种族及相同突变不同种族的临床表型、病理改变和对治疗的反应均存在差异。
1. 1. 2 临床特征hypoKPP相当少见, 任何年龄均可发病, 88%的病例首次发病年龄在7～21岁,最小发病年龄为4岁,男性多于
女性,随年龄增长发作次数减少, 30岁以后发作频率下降, 50岁后几乎罕见发作。触发发作的因素包括剧烈运动、劳累、感染、创伤、情绪激动、焦虑、寒冷暴露、暴饮暴食、过食碳水化合物、酗酒、注射葡萄糖或胰岛素等。发作前可有肢体酸胀、疼痛、麻木感、烦渴、多汗、少尿、面色潮红、恶心、嗜睡或恐惧等前驱症状。发生瘫痪的时间不定,多在夜间睡眠中或晨醒时发作,可能与皮质醇分泌增高使肾脏排钾增多而致低血钾有关。瘫痪通常首先从双下肢开始,延及双上肢,近段重于远段。瘫痪围大小及程度不一,从几组肌群乃至全身。轻者仅有全身乏力, 尚可行走;重者除颜面肌、眼肌、膈肌、括约肌外,全身骨骼肌均可受累。如瘫痪围广泛者,可因呼吸肌麻痹出现呼吸障碍而死亡。部分患者有发作后肌痛和痛性痉挛,这与基因突变类型及位点有一定关系。Sternberg等比较58名不同突变型的hypoKPP患者发现, SCN4A Arg672Gly突变的家系中所有患者均有发作后肌痛和痛性痉挛, CACNA1S Arg528His突变患者只有少数有这一表现, 而CACNA1S Arg1239His突变患者则无发作后肌痛的发生。
发作期通常腱反射减弱或消失,肌力减低,尿便功能正常,可有程度不同的肢体酸痛、麻胀,甚至是针刺样疼痛,但查体时除少数患者有程度不同的肌肉握痛外,均未发现深、浅感觉异常体征。随着肢体肌力的恢复,这些患者的主观感觉异常也逐渐改善,并且在肌力正常后1～2周完全消失。瘫痪发作持续时间数小时至数天不等,通常最早发生瘫痪的肌肉先恢复;发作间期正常,发作频率不等,数天、数月或数年发作一次,个别病例可每天都发作。部分患者可发生永久性肌病
(permantent myopathy) ,轻者多被忽视,重者可波及肢体远端肌群,甚至丧失肌肉功能。永久性肌病与瘫痪发作的频数及严重程度无关,但与年龄密切相关,年龄越大,该病发生率越高,症状越重,这支持本病实质为肌肉组织进行性受损的观点。
1. 1. 3 病理学特点本病发作时病理可见肌纤维大小不等,并有多数镶边空泡纤维和对本病具有特异性诊断意义的异常增殖的管状物集合。CACN1S Arg528His突变者常表现为单纯的肌纤维细胞空泡样变, 而SCN4A Arg672Gly 突变者却只表现为管性聚集,并随年龄的增长管性聚集增加,且与运动有关,从而解释了年长者的临床表现更为严重的现象。
1. 1. 4 诊断与鉴别诊断可行分子遗传学检查,但根据临床特征通常可确诊。发作期血清钾浓度< 3.5mmol/L, 通常在0.9～3.0mmol/L。心电图表现为低钾改变, PR间期及QT间期延长, ST段降低, T波低平及U波出现;个别出现Ⅱ度房室传导阻滞。肌电图表现为动作电位波幅降低, 时限缩短,甚至出现电静息,提示肌源性损害。发作期肌酸激酶(CK)升高,可达正常值20倍以上,可能与低钾造成的肌细胞膜渗透性增加和肌纤维受损有关。CK升高程度与血钾降低程度呈一定正相关性;肌酶学改变迟于血钾的改变,其恢复(回降)亦迟于血钾的恢复。口服葡萄糖2g/ kg, 同时皮下注射胰岛素10～20U可诱发发作,源于血糖浓度升高导致细胞外钾过多移有关。
诊断hypoKPP的依据: (1)发作性骨骼肌迟缓性瘫痪而无感觉障碍; ( 2)发作时血清钾低于3.5mmol/L,予钾盐治疗有效; ( 3)排除其他
