免疫抑制剂的开发和未来

免疫抑制剂的开发和未来　

夏国伟张元芳　

在２０世纪后期，器官移植领域的发展大大得　

益于外科技术的改进和组织相容性白细胞抗原　

（ＨＩ　Ａ）配型的发展。近年来，新型免疫抑制剂的　

使用也起到了重要的辅助作用。ｊ｛有深劐理解这　

些药物的作用机制，脏器移植后排异和耐受机制，　

才能台理使用这些药物，开发更新一代产品。　

、免疫抑制剂的开发史　

第十七届国际器官移植大会将免疫抑制剂的　

开发划分为叫代：（１１第１代以皮质激素、硫唑嘌　

呤、抗淋巴细胞球蛋白（ＡＬＧ）为代表，主要作用为　

溶解免疫活性细胞，阻断细胞分化，其特点为非特　

异性广泛的免疫机制；（２）第２代以环孢素Ａ　

（ｃｓＡ）和ＦＫ　为代表，主要作用于阻断免疫活性　

细胞的白介素２（ＩＬ一２）的效应环节．因为以淋巴细　

胞为主而具有相对特异性；（３）第３代以单克隆抗　

体、雷怕霉素（Ｒａｐａｒｎｙｃｉｎ）、Ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ　Ｍｏｆｅｔｉ［　

为代表，作用于抗原呈递和分子问的相互作用，与　

第二代制剂有协同作用；（４）第４代　抗ＩＬ一２Ｒ单　

抗、ＦＹ　０等为代表．主要针对改变细胞因子（（、ｙ　

ｔｏｋｉｎｅ）环境，如抑制　ｌ＇ｈ　类，增强Ｔｈ，类　

从临床而言．目前在根本上还离不开传统的非　

特异性免疫抑制剂的联台应用，其对抗体介导的体　

液排异（血管　排异１和慢性排异疗效不佳。因此．　

虽然器官移植的近期效果大为提高．但长期效果仍　

不甚理想　。　

二、理想免疫抑制剂的条件和目标　

（一）理想的免疫抑制条件为　Ｊ　感染和肿瘤　

的危险性低：２可使急性排异、慢性排异发生率降　

低，不良反应小：３能防治慢性排异，用于致敏患　

者：４不需要同时使用激素；５．顺应性好，患者易　

于接受和使用：６价格合理　

（１Ｉ）理想的抗排异治疗ＥＪ标：　１患者存活　

率大于９５％：２移植物存活率超过９０％；３排异　

反应率小于１０％；４感染率低于１０％；５肿瘤发　

作者单位：２０００４０上海复旦大学华山医院泌尿外科　・综述・　

生率不到１％　。　

因此，改善和提高患者及移植器官存活率仍将　

是２１世纪免疫抑制剂的显著特点。那么选择的免　

疫抑制剂将尽可能完善３个　Ｃ”的原则．即１生　

活质量；２价格：３应用方便　一。　

而未来免疫抑制剂治疗的目标即３个“Ｓ’’策　

略，即１协同性，是指两药联合应用时，可以加强　

对免疫抑制作用　２选择性．是指免疫抑制剂必须　

能抑制机体抗移植物的免疫反应，而且不损害宿主　

抗感染的能力；３特异性．是指免疫抑制剂和其他　

免疫谰变剂联合使用时，能产生供者特异性的免疫　

耐受　。　

三、免疫抑制剂的开发现状　

自２０世纪８０年代初环孢素Ａ（（２Ａ）应用于临　

床器官移植取得巨大成就以来．ＦＫ　、ＭＭＦ又先　

后获得美国ＦＤＡ认可，极大地推动了器官移植学　

的发展　人们借用其研制经验．随着对移植免疫　

学、分子生物学技术和理论的认识掌握．相继发现　

并研制出许多新制剂，其中一些现已进八临床试验　

及评估阶段一　

目前．大约有１０余种新制剂研究较为深人并　

已先后试用于临床患者，它们是：（１）ＳＤＺＩＭＭ１　２５；　

（２）ＣｓＧ（ＯＧ３７　３２５）；（３）Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ＲＰＭ）：（４）　

Ｂｒｅｑｕｌｎａｒ（ＢＱＲ）；（５ｊＩ｜ｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ；（６）Ｍｉｚｏｒｉｂｉｎｅ　

（ＭＺ）：（７）Ｉ）ｅ。ｘｙｓｐｃｒｇｕａ１ｌｎ（Ｉ）ｓＧ）：（８）ＦＴＹ　７２０；　

（９）Ｓｉｍｕｌｅｃｔ；（１０）ＣＴＬＡ一４ｉｇ：（１Ｉ）ＳＫＦ一１０５６８５：　

其中ＳＤＺＩＭＭ１２５、ＣｓＧ为ＣｓＡ类似物。根据　

作用机制，它们分属于：１细胞因子台成抑制剂　

（ＣｓＡ类、ＦＫ５０６）；２　细胞园子作用抑制剂（ＲＰＭ、　

Ｌｅｆｔｕｎｏｍｉｄｅ）；３　ＤＮＡ、ＲＮＡ合成抑制剂（ＭＭＦ、　

ＭＺ、ＢＱＲ．也有Ｌｅｆｆｌｕｎｏｍｉｄｃ）；４细胞成熟抑制剂　

（ＤＳＧ、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ、ＦＩ、Ｙ　７２０、ＣＴＬＡ一４ｌｇ）；５．非特异　

性抑制细胞生长诱导剂（ＳＫＦ一１０５６８５）　一　

这些药物与第１代免疫抑制剂（皮质激素、硫　

唑嘌呤、ＡＩ　Ｇ等）不同　第１代免疫抑制剂的主要　

作用是溶解淋巴细胞，为非特异性广泛的免疫抑　维普资讯 http://www.cqvip.com 上海医学２００２年第２５卷第２期　

制。而这些药物，大部分有一共性：均对免疫功能　

有重要作用的细胞内酶类起抑制作用，如：（１）ＣｓＡ　

类和ＦＫ５０６：神经钙磷酸酯合成酶；（２）Ｒｔ　Ｍ：蛋白　

激酶；（３）Ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ：酪胺酸激酶；（４）ＭＺ和　

ＭＭＦ：单磷酸次黄嘌呤脱氢酶；（５）ＢＱＲ：二氢乳氢　

酸脱氢酶。其他如ＤＳＧ则抑制抗原提呈；Ｓｉｍｕｌｅｃｔ　

抑制ＣＤ２５（ＩＬ一２Ｒ）；ＣＴＬＡ　４Ｉｇ封闭Ｂ７分子；　

ＦＴＹ　７２０可能诱导Ｔ细胞凋亡；ＳＫＦ一１０５６８５则诱　

导抑制细胞生长一它们能作用于　Ｉ－淋巴细胞、抗　

原递呈和分子间的相互作用，具有相对选择性，分　

属于第２至第４代免疫抑制剂：　

临床资料证明，它们都能显著有效地抑制急性　

细胞性排异反应，动物实验资料提示ＲＰＭ、ＭＭＦ　

和Ｌｅｆｌｕｎ。ｍｉｄｅ可能对慢性排异反应有效，且　

Ｌｅｆｔｕｎｏｍｉｄｅ、ＭＭＦ、ＭＺ、ＢＱＲ和ＤＳＧ极有Ⅱｒ能有　

效地抑制被致敏的Ｂ细胞产生抗体，故这些药物　

可能有益于已致敏患者、慢性排异或异种移植患　

者：联合用药方面，ＣｓＡ或ＦＫ５０６分别与其他各　

类药物合用可起显著协同作用　。　．　

但是这些药物仍然具有相对选择性，长期应用　

都有一定的致病性　Ｉ。它们的联合用药仍然需要　

皮质激素，且有毒性重叠；还需要抗生素防治感染。　

因此．必须致力于创建绝对供者特异性的、对受者　

免疫损害最小的产品，以达到或接近供者特异性　

耐受　一　

四、未来免疫抑制治疗的开发策略　

（一）耐受诱导策略１使用分子技术，通过　

受者免疫系统．改变供者抗原信号传送、接受和转　

导；２应用基因工程技术修改同种抗原，使其传送　

耐受性信号；３在用药物特异性地针对细胞反应的　

前提下，输注暴露抗原能产生免疫无反应；４诱导　

移植物中保护性基因（如ＨＯ　ｌ，Ａ２０）上调，抑制炎　

症和排异反应＝　

免疫抑制是抑制免疫反应的关键步骤，能避免　

免疫缺陷所带来的并发症。免疫耐受是受者淋巴　

细胞失去对特异抗原的免疫力，而且不需要持续服　

用免疫抑制药物　因此需要研制一种药物或达到　

一种状态，能选择性抑制排异反应．但不影响其他　

抗原的免疫反应，即免疫耐受。移植免疫耐受在动　

物模型中已实现，但由于缺少合适的体内试验而难　

以应用于临床，尚需进一步研究　。　

（二）以结构为基础的药物设汁　通过应用以　

结构为基础的药物设计，治疗靶的三维原子协调信　息能被用来开发新药　Ｊ—ＳＢＤＤ是一种综合技　

术，常用于：１．快速筛选化合物图书资料，作可能性　

线索分析；２．提炼线索并设计新化合物的合成和检　

测；３协调整体实验药物发现和进行必要的市场开　

发活动。　

在用ＳＢＤＩ）方法处理的所有可选免疫抑制靶　

中，比较热门的是次黄嘌呤单磷酸脱氢酶ｃＩＭ　

ＰＤＨ）　。它的抑制干扰＿ｒ嘌呤再合成（一个丁细　

胞激活的重要依赖途径）．现已使用的ＭＭＦ正是　

这种规则的表现【１２。据此导致ＶＸ一４９７（ＩＭＰＤＨ　

抑制剂）的发现，它不带ＭＭＦ的毒性结构．最近已　

完成Ｉ期临床试验。另一个较近发现的ＳＢＤＤ靶一　

二氢乳清酸脱氢酶（ＤＨＯＤＨ）．被雷抑素（Ｌｅｆｌｕｎｏ　

ｒｎｉｄｅ）抑制．提示可设计控制嘧啶生物再合成的药　

物１　：然而更有前途的１作是应用基础研究工作　

支持ｃ或损害）免疫抑制靶的效能．例如钙神经素　

（Ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）抑制剂（ＣｓＡ、ＦＫ５０６等）导致毒性机　

制的认识，可引导发现一种关键酶或酶抑制剂　

（ＳＢＤＤ药物），可能逆转不利的不良作用，这样相　

应地能扩展已存在的药物治疗窗和功效．必然在毒　

性拯救治疗方面具有充分的领先价值　

（三）有目标性的药物设计　以往免疫抑制药　

物往往是意外发现的ｆ然后改变成更有效的类似物　

或制剂），２ｌ世纪将是有目标性的药物设计　。　

有目标性的药物设计策略由Ｈｉｔｃｈｉｎｇｓ在设计　

６一巯基嘌呤时提出：　

第１代：针对细胞表面特异性受体，发展单克　

隆抗体（如ｃＩ）３、ｃＩ］２５单抗）；　

第２代：针对细胞内通道，如在同种抗原侵犯　

情况下的抗原信号的接受、转导、激活、关键性的调　

节分子；　

第３代：发现和巧妙地处理体内平衡的免疫调　

节分子。　

随着对抗原信号的接受．转导和激活等细胞问　

通路的认识不断增加，在同种异体免疫攻击中起决　

定作用的免疫调节分子已成为设计新～一代免疫抑　

制剂结构模型的目标。　

五、未来的免疫抑制剂　

免疫抑制必须建立在对免疫反应的理解上　

免疫抑制药物的不断完善能产生淋巴细胞特异性　

抑制，无成分特异性不良作用，最终目标是建立受　

者对供者特异性抗原的耐受。新型免疫抑制药物　

应该具有防止急、慢性排异反应，同时保留对病毒、

　维普资讯 http://www.cqvip.com 真菌、肿瘤抗原的免疫反应作用。因为不是所有的　

移植物感染都来自免疫反应，将来的药物还应该能　

抑制由缺血一再灌注损伤激活的炎症反应细胞　

这样的药物应该无毒、易服、经济、对生活质量无影　

响一最后，由于组织对损伤的反应取决于它的抗损　

伤能力，可以通过诱导移植物保护性基因产生降低　

移植物的损伤　

未来儿年即将推出应用于临床的免疫抑制剂　

有Ｒａｐａｍｙｃｉｎ（ｓｉｒｏｌｉｍｕｎｓ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ、ｒＪ’Ｙ　７２０和　

ＣＴＬＡ０　４ｌｇ等０　。２ｌ世纪免疫抑制治疗的标　

准方案可能为ｎｅｏｒａｌ十Ｒａｐａｍｙｃｉｎ　或ｎｅｏｒａｌ十　

Ｓｉｒｎｕ１ｅｃｌ［１９・　

参　考　文　献　

【Ｉ　ＬｌＩ　Ｉ　Ｃ　Ａｄｖｅｒｓｅ　ｅｆｆｅｃｔ，　“ｌｌ…ｕ…ｌｌＤ【）ｒ￡ｓ…ｄｎｌｇｓ　ｏｎ　ｌｏｎｇ　

ｔ…ｇｒａｆｔ。ｕ１ｃ【）　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　Ｐｒｏｃ　１９９８　３０－４１１０ｌ　４００４　２　Ｓｅｌｌｓ　ＲＡ　Ｔｒａｎｓｐｌａｍ　Ｐ　１９９８．３０（ｓｕｐ１４　８Ａｊ：１４ｓ　

３　Ｋｅ：￣ｗｎ　ＰＡ［＇ｈｅｃａｐｅｕｔｉｃ　ｒａ　ｌｅ　ｆ。ｒ　ｏｐｄｍａｌ…　ｆ：ｍｖｅｌ　ｉｎ：　

ｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓ　Ｔｒｍ￣ｓｐｌａｎｔ　Ｐｒａｅ．【９９９，３１：ｌ７９０　ｊ　７９２　Ｋａｈａｎ　Ｒ［】Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ　ｏｆ　Ｌｍ１Ｉ　Ｌｕｆｌ∞【】　…】　ｈｅｘａｐｙ　ｉｎ　Ｊｈｅ　

ｍｉＩｌｅｎｎｉｕｍ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｌ　Ｐｒｏｔ　１９９８．３０：２４９３　２４９６　

５　Ｆｂｓｔ　ＭＲ　Ａｎ　ｕｐｄａｔｅ（　…ｅｗ　ｉｍｍｕｎ￣，ｓｕ１）ｐｒｅｓｓｉｖｅ　ｄｒｕｇｚ－ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ　

ｐｉ＇ｅｄｉｎｉｃａｌ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｉ　ｔｒｉａｌｓ：】…ｎｌｉａｌ　ａｐｌ￣ｔｉｃａｔｉｏｎｓ　ｉｎ。ｒｇ…　ｆｌ　１）ｌａｎｔａｔｉｏ０　ＡＭ　Ｊ　Ｋｉｄｎｔ　５．Ｄｉｓ．１９９７．２９：３０３　３１７　

６　Ｐｉ￣＇ｈ　ＪＤ．Ｍｉｌｌｅｔ　Ｊ，Ｄｅｉｅｒｈｏｉ　Ｍｔｔ．　ｔ　ａｌ　ＡＧ，ｍｐａｒｉ￣ｎ　ｏｆｌａｃｍ：ｉｍｕｓ　‘ＦＫＳ０６、　ｄ　ｒｙｃｉｏ￣ｌｍｚｍｅ　Ｉｏｒ　

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