心血管疾病新研究进展

㊃综述㊃微小RNA-210在缺氧致心血管系统疾病中的研究进展马明仁㊀蔡晓庆㊀张鹏㊀焦丕奇㊀赵瑞㊀王菲㊀马凌730050兰州,中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院心血管内科注:马明仁和蔡晓庆为共同第一作者通信作者:王菲,电子信箱:22785439@;马凌,电子信箱:1764535920@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.05.016㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀微小RNA-210(miR-210)是缺氧高度相关的微小RNA之一,其通过抑制细胞凋亡㊁促进血管生成㊁调控红系分化以及参与炎症反应发挥关键调节作用㊂miR-210启动子区域具有缺氧诱导因子1和核转录因子κB结合位点,该结构使其具有作为缺氧致心血管系统疾病生物标记物的临床应用前景㊂基于此,本文系统总结miR-210当前研究取得的成果以及存在的局限和挑战,以期为缺氧致心血管系统疾病的防治提供新思路㊂ʌ关键词ɔ㊀微小RNA-210;㊀缺氧;㊀心血管系统;㊀凋亡;㊀血管生成;㊀红系分化;㊀炎症基金项目:甘肃省自然科学基金资助项目(21JR1RA181㊁GSWSKY2020-01);联勤保障部队第940医院院内项目(2021yxky080)Research progress of microRNA-210in hypoxia induced cardiovascular diseases㊀Ma Mingren,CaiXiaoqing,Zhang Peng,Jiao Piqi,Zhao Rui,Wang Fei,Ma LingDepartment of Cardiology,the940th Hospital of Joint Logistics Support Force of Chinese PLA,Lanzhou730050,ChinaMa Mingren and Cai Xiaoqing are co-first authorsCorresponding author:Wang Fei,Email:22785439@;Ma Ling,Email:1764535920@ʌAbstractɔ㊀MicroRNA-210(miR-210)is one of the microRNAs highly related to hypoxia,whichplays a key regulatory role by inhibiting apoptosis,promoting angiogenesis,regulating erythroid differentiation,and participating in inflammatory responses.The miR-210promoter region has the bindingsite for hypoxia-inducing factor1and nuclear transcription factorκB,which makes it promising for clinical application as a biomarker for cardiovascular diseases caused by hypoxia.Based on this,this paper systematically summarizes the achievements of current research on miR-210as well as the existing limitationsand challenges,in order to provide new ideas for the prevention and treatment of cardiovascular diseasescaused by hypoxia.ʌKey wordsɔ㊀MicroRNA-210;㊀Hypoxia;㊀Cardiovascular system;㊀Apoptosis;㊀Angiogenesis;Erythroid differentiation;㊀InflammationFund program:Natural Science Foundation of Gansu Province(21JR1RA181,GSWSKY2020-01);Key Project of940th Hospital of Joint Logistics Support Force of Chinese PLA(2021yxky080)㊀㊀迄今为止心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)仍是导致全球人类死亡的主要原因之一,在我国CVD的患病率呈逐年攀升趋势[1]㊂心血管系统作为体内运输㊁传递氧的重要通道对缺氧十分敏感,缺氧已成为CVD独立危险因素,通常会导致不可逆的组织损伤[2]㊂当前临床应用广泛的CVD指标以反映心肌损伤㊁心脏功能及心血管炎症为主,而缺氧致CVD诊疗缺乏稳定性㊁特异性及敏感性高的标志物㊂微小RNA(microRNA,miRNA)是长度为20~26个核苷酸大小的单链小分子,通过结合靶mRNA的3 非编码区来调节转录后水平上蛋白质编码基因表达[3]㊂大量基础与临床研究佐证了miRNA参与心血管系统的病理生理进程[4],其中miR-210可谓缺氧相关疾病研究领域的明星分子,在缺氧致CVD中miR-210显著上调,通过调节缺氧细胞增殖㊁分化㊁迁移以及线粒体代谢发挥心血管系统保护作用,然而持续高表达的miR-210在特定环境下也会对机体产生损害[5]㊂基于此,本文聚焦miR-210在缺氧致CVD中的关键调控作用,以细胞凋亡㊁血管生成㊁红系分化以及炎症反应为切入点总结该研究领域当前最新进展,以期为缺氧致CVD的防治提供新策略㊂1㊀miR-210概述人类miR-210位于第11号染色体短臂末端(11p15.5),是由20~24个核苷酸组成的高度保守miRNA,包括miR-210-3p和miR-210-5p两个转录本,miR-210-3p整合到RNA诱导的沉默复合体中的引导链,而miR-210-5p降解失活的随从链[6],通过与靶mRNA序列互补抑制蛋白质翻译,在转录水平发挥调控作用㊂miR-210启动子区域含有一个大约40bp的功能性缺氧反应原件能被缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)识别,从而在缺氧条件下诱导miR-210转录,调节细胞缺氧应答反应使机体适应缺氧环境㊂miR-210是主要的缺氧诱导性miRNA,已证实它在缺氧条件下的多种细胞类型中显著上调,参与机体生物学进程以及疾病的发生发展[7]㊂miR-210结构稳定㊁耐高温及耐降解的特性使其具备作为缺氧致CVD稳定可靠生物标记物的潜质㊂2㊀miR-210抑制细胞凋亡细胞凋亡的发生由与细胞表面受体相关的外在途径和通过线粒体和内质网发生作用的内在途径介导,内质网应激在缺氧心肌细胞凋亡中发挥关键作用㊂Marwarha等[8]最新研究表明,miR-210减弱了缺氧诱导的内在凋亡途径激活,并首次揭示在AC-16心肌细胞中抑制丝氨酸/苏氨酸激酶糖原合酶激酶3β活性是miR-210减弱缺氧诱导心肌细胞凋亡的基础㊂在受到缺氧/复氧应激的AC-16心肌细胞中,该研究团队还证实了miR-210减弱缺氧驱动的内在凋亡途径,同时显著增强复氧诱导的csapase-8介导的外在凋亡途径[9]㊂心肌随年龄增长再生能力逐渐降低乃至消失的生理特性使研究者对干细胞治疗CVD产生了浓厚兴趣,缺氧诱导能增强间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)及其分泌的外泌体中miR-210和中性鞘磷脂酶2的活性,增加对心脏的获益[10]㊂Cheng等[11]揭示,缺氧刺激MSCs来源的外泌体miR-210通过靶向AIFM3调节PI3K/AKT和p53信号通路,从而减少心肌梗死后的心肌细胞凋亡,内源性外泌体miR-210在此过程中发挥关键调控作用㊂铁-硫簇支架蛋白1/2 (iron-sulfur cluster scaffold protein,ISCU1/2)作为线粒体代谢的关键组成部分在肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)发病机制中起重要作用,且ISCU1/2受到miR-210调控㊂缺氧是人肺动脉平滑肌细胞(human pulmonary artery smooth muscle cell,HPASMC)增殖和PAH的重要刺激因素,Gou等[12]发现,miR-210是HPASMC缺氧诱导的主要miRNA,在慢性缺氧诱导的PAH小鼠肺组织中miR-210通过抑制E2F3表达减少缺氧诱导的HPASMC凋亡㊂血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)凋亡在血管重构和动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)斑块不稳定中起重要作用,缺氧诱导的VSMC模型中发现miR-210通过靶向MEF2C抑制细胞凋亡[13]㊂缺氧诱导的细胞凋亡是多因素参与的复杂过程,miR-210在其中发挥的关键调控作用已得到大量研究证实,然而据当前研究可知miR-210下游靶点较多且调控网络复杂,以miR-210为节点展开miRNA-miRNA交互网络研究对阐明缺氧条件下miR-210在细胞凋亡中发挥的调控作用机制至关重要㊂3㊀miR-210促进血管生成缺氧条件下心血管系统会出现代偿性的血管新生以改善血流供应,这对维持机体内环境稳态尤为重要㊂HIF-1α是缺氧条件下细胞内稳态恢复的关键调节因子,研究证实HIF-1α/miR-210/miR-424/sFLT1轴通过血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信号通路调节缺氧条件下人脐静脉内皮细胞和人真皮微血管内皮细胞的血管生成[14]㊂Mirzaei等[15]探讨饥饿素对缺氧相关心脏血管新生的影响发现,在Wistar大鼠缺氧模型中HIF-1α㊁VEGF和miR-210参与缺氧诱导的血管生成,缺氧增加心肌血管生成和心脏miR-210㊁VEGF和HIF-1α表达,而饥饿素可通过反向调节miR-210信号通路抑制这些缺氧诱导的变化㊂MSC 衍生的细胞外囊泡(mesenchymal stem cell-derived small extracellular vesicles,MSC-sEVs)作为细胞间通讯和维持细胞内环境稳态的重要介质已被证实在缺氧条件下参与血管生成,缺氧预处理MSC-sEVs中的miR-210-3p通过HIF-1α诱导表达上调,过表达的miR-210-3p负调节EFNA3表达并增强PI3K/AKT通路的磷酸化而促进血管生成[16]㊂侧支循环的早期建立可有效降低急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)后心肌细胞死亡的风险并促进心肌重构诱导心肌血管再生,在AMI小鼠模型中发现miR-210控制线粒体代谢,通过靶向特定基因诱导血管生成并抑制心肌细胞凋亡而发挥保护心脏的功能[17]㊂Fan等[18]在Sprague-Dawley 大鼠AMI模型中也证实,AMI+miR-210激动剂组的miR-210㊁肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)表达水平显著高于其他亚组,miR-210通过靶向调节HGF促进梗死心肌血管生成改善左心室重构㊂miR-210通过调控HIF㊁VEGF及HGF等在缺氧条件下促进血管生成,对缺氧致CVD的发生㊁发展及预后产生重要影响,事实上驱动miR-210在缺氧条件下促进血管生成可能涉及多种细胞和分子机制,目前的研究证据以缺氧经典通路为主而忽略了相关信号通路和因子在其中发挥的协同调控作用㊂4㊀miR-210调控红系分化红系分化作为产生红细胞的重要通路由多种转录因子及信号通路综合调控协同进行㊂脯氨酸羟化酶结构域蛋白(prolyl hydroxylase domain protein,PHD):HIF途径是氧依赖调控红细胞数量的关键途径,PHD位点特异性地使HIF-1α脯氨酸羟基化,然而在缺氧条件下这种修饰会被减弱,从而使稳定的HIF-1α激活包括促红细胞生成素在内的下游靶基因㊂Sarakul等[19]在K562细胞和β-地中海贫血/HbE红系祖细胞研究氧分压对红细胞生成的影响发现,缺氧诱导的K562细胞和β-地中海贫血/HbE红系祖细胞中miR-210表达上调,抑制miR-210表达导致细胞中珠蛋白基因表达减少和红细胞成熟延迟,表明缺氧条件下高表达的miR-210有利于红系分化㊂低压缺氧是高海拔地区独有的地理特征,不同海拔人群外周血细胞和血浆中miR-210-3p水平的研究证实,高原低氧环境下外周血miR-210-3p表达升高,血浆miR-210-3p浓度与血细胞中miR-210-3p水平呈正相关,且血细胞和血浆中的miR-210-3p水平与红细胞计数㊁血红蛋白和血细胞比容值高度相关[20]㊂GATA结合蛋白1(GATA binding protein1,GATA-1)是血细胞生成中核心造血转录因子之一,大多数已知的红系分化相关调控因子启动子区域均发现GATA结合位点㊂Hu等[21]在缺氧诱导的K562细胞中发现miR-210-3p以GATA-1依赖性方式上调,并发现SMAD2可能是miR-210-3p下游靶基因,有趣的是双荧光素酶报告基因分析发现miR-210-3p并没有直接与SMAD2的3 UTR结合,推测miR-210-3p通过抑制TGF信号通路的活性间接抑制SMAD2表达从而促进红系分化㊂缺氧条件下miR-210-3p对红系分化的正向调节作用可降低CVD风险,然而红系过度增殖㊁分化也会增加血液黏滞度,影响血液循环导致心㊁肺㊁脑等脏器功能受损,引发诸如高原红细胞增多症㊁AMI㊁急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes, ACS)等CVD的发生㊂低氧条件下miR-210调控红系分化的研究尚处起步阶段且临床研究证据有限,理清缺氧条件下miR-210调控红系分化的作用机制或许会为高原特殊环境下CVD的诊疗提供机会㊂5㊀miR-210参与炎症反应炎症是机体应对内外刺激的重要反应,由多种细胞因子介导产生,缺氧条件下促炎细胞因子增加㊁炎症反应增强[22]㊂HIF在缺氧时可激活一系列炎症因子导致炎性损伤,在所有炎症反应中核转录因子κB(nuclear factor-κB, NF-κB)转录调控蛋白家族发挥关键作用㊂van Uden等[23]和Fitzpatrick等[24]研究表明,组织与细胞缺氧时HIF-1和NF-κB通路启动了复杂且相互关联的炎症信号级联放大效应,且在心血管损伤㊁癌症等疾病的发生发展中发挥着双刃剑的作用㊂NF-κB亚单位p50(NF-κB1)是一种与炎症和DNA修复相关的蛋白,该蛋白定位于miR-210茎环上游的200bp核心启动子区域,在缺氧条件下NF-κB诱导miR-210表达发生变化[25]㊂miR-210通过调控TGF-β信号通路抑制胆固醇脂水解酶,进而促进AS形成㊂引起AS的系统性炎症㊁氧化应激和内皮功能障碍与缺氧密切相关,且缺氧影响脂质代谢促进AS斑块进展㊂Qiao等[26]探讨AS中miR-210-3p及其靶基因在巨噬细胞脂质沉积和炎症反应中的作用机制,发现miR-210-3p通过抑制IGF2/IGF2R来抑制CD36和NF-κB的表达,从而减轻氧化低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞脂质积累和炎症反应㊂miR-210通过抑制三羧酸循环途径中的关键蛋白质来阻止能量生成,减少氧气消耗引起乳酸堆积改变线粒体膜电位最终破坏线粒体结构,也可通过调控细胞色素氧化酶COX10和琥珀酸脱氢酶的D亚基抑制线粒体呼吸作用,炎症激活将巨噬细胞的线粒体功能从氧化磷酸化转变为活性氧生成,这或许会促进AS中坏死核心的形成㊂Karshovska等[27]证实HIF-1α诱导的miR-210降低炎症巨噬细胞的线粒体呼吸,增加活性氧产生和坏死性细胞死亡, HIF-1α通过调节miR-210和miR-383促进巨噬细胞坏死㊂ATG7是一类泛素化激活酶,有证据表明ATG7的缺失导致白细胞介素1β表达及NLRP3通路激活,在LPS诱导的人冠状动脉内皮细胞炎症模型中miR-210通过靶向ATG7抑制细胞自噬及炎症发挥细胞保护作用[28]㊂ACS发生的直接原因是斑块破裂,而炎症细胞及其产物的形成和释放是不稳定斑块破裂的关键因素,ACS患者血清miR-210与炎症水平相关,miR-210可能通过促进炎症反应也可能作为炎症反应的下游信号参与ACS的发生发展[29]㊂炎症反应伴随大多数CVD发生发展,miR-210作为缺氧标志性miRNA在缺氧致CVD与炎症反应中所起的中枢纽带作用已被证实,然而缺氧条件下miR-210在炎症反应中扮演的双重角色以及如何转变多种调控方式的机制有待阐明㊂6㊀miR-210应用转化miR-210作为与缺氧高度相关的miRNAs之一,在肿瘤㊁心血管系统(表1)及深静脉血栓等伴随缺氧机制的疾病中表达显著上调㊂miR-210在缺氧致CVD中涉及细胞凋亡㊁血管生成㊁红系分化以及炎症反应方面已有大量基础研究佐证,但基础研究到临床转化尚需大量临床研究数据提供支撑㊂Karakas等[41]对1112例冠心病患者进行了为期4年的随访,其中包括430例ACS患者和682例稳定性心绞痛患者,确定了血浆中8种miRNAs(miR-19a㊁miR-19b㊁miR-132㊁miR-140-3p㊁miR-142-5p㊁miR-150㊁miR-186和miR-210)有助于ACS的诊断,这是迄今为止评估循环miRNAs在CVD中预后价值的最大规模临床研究,除此之外miR-210涉及临床研究甚少,迫切需要多中心㊁更大规模队列研究以推进临床转化应用㊂7㊀展望miR-210在缺氧致CVD中发挥关键调控作用无可非议,但是将miR-210应用临床仍存在不足和挑战,如:(1)缺氧条件下miR-210在多种细胞类型中表达发生变化[7],以此为靶点研发诊断试剂和治疗药物可能会存在特异性差㊁副作用强等诸多问题;(2)miR-210在高原缺氧环境久居人群中表达量普遍升高[20],在该类人群中miR-210的表达变化是否具有诊疗价值目前无相关研究报道;(3)临床治疗老年慢性阻塞性肺疾病合并Ⅱ型呼吸衰竭患者往往采取保持适度缺氧以刺激呼吸中枢兴奋,缺氧诱导miR-210在此类患者中持续高表达对心脏发挥保护作用还是产生损害仍然未知;(4)EVs可大幅增强miR-210对RNase降解的抵抗力,缺氧条件下EVs中的miR-210发挥保护心血管系统功能,然而EVs的提取㊁鉴定㊁储存㊁给药方式及剂量仍未标准化,其临床应用还有待探究[42];(5)铜死亡㊁胞葬㊁细胞焦亡及mRNA m6A甲基化修饰等是当前生命科学领域研究热点,但miR-210在缺氧条件下是否参与其中未见文献报道,随着单细胞测序㊁代谢组学等前沿技术的发展应用,它们之间的相关性表1㊀miR-210参与缺氧致CVD 的生理病理过程miR-210AIFM3PI3K /AKT 减少心肌细胞凋亡,保护心功能[11]miR-210E2F3miR-210/E2F3抑制肺血管平滑肌细胞凋亡[12]miR-210MEF2C miR-210/MEF2C 抑制平滑肌细胞凋亡[13]miR-210-3pNfkb1PI3K /AKT促进心肌细胞凋亡[30]miR-210CXCR4SMAD /mTOR加重缺氧诱导的H9C2细胞损伤[31]miR-210PDK1P13K /Akt /mTOR 诱导内皮细胞凋亡[32]miR-210E2F3miR-210/E2F3抑制OGD /R 诱导的心肌细胞凋亡[13]miR-210BNIP3miR-210/BNIP3在H 2O 2诱导的心肌细胞凋亡中发挥保护作用[33]血管生成miR-210-3pEFNA3PI3K /AKT 增强PI3K /AKT 磷酸化,促进血管生成[16]miR-210APCVEGF促进心肌细胞增殖,增加新生血管生成,改善心脏功能[34]miR-210Efna3miR-210/Efna3促进血管生成,改善心脏功能[35]miR-210MKP-1miR-210/MKP-1促进HPASMC 增殖及血管新生[36]红系分化miR-210α㊁β和γ珠蛋白miR-210/α㊁β和γ珠蛋白有助于缺氧诱导的红系分化[19]miR-210-3pSMAD2miR-210/SMAD2通过抑制TGF 信号通路的活性间接抑制SMAD2表达从而促进红系分化[21]miR-210PLCβ1miR-210/PLCβ1促进红系分化[37]miR-210BCL11A miR-210/BCL11A 参与红系分化[38]炎症反应miR-210-3pIGF2NF-κB减轻脂质蓄积和炎症反应[26]miR-210HIF-1αmiR-210/HIF-1α促进巨噬细胞坏死[27]miR-210ATG7miR-210/ATG7抑制细胞自噬及炎症发挥细胞保护作用[28]miR-210RIPK2NF-κB 细菌诱导的炎症反应中发挥调节作用[39]miR-210CEH TGF-β调节炎症反应,促进AS 形成[40]㊀㊀注:miR-210:微小RNA-210;CVD:心血管疾病;nSMase2:中性鞘磷脂酶2;HIF-1α:缺氧诱导因子1α;AIFM3:线粒体凋亡诱导因子2;PI3K /AKT:磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶;E2F3:E2F 转录因子3;MEF2C:肌细胞增强因子2C;Nfkb1:核转录因子κB1;CXCR4:CXC 趋化因子受体4;SMAD /mTOR:母亲DPP 同源物/雷帕霉素靶蛋白;PDK1:磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1;BNIP3:腺病毒E1B 相互作用蛋白3;EFNA3:肝配蛋白A3;APC:活化蛋白;VEGF:血管内皮生长因子;Efna3:酪氨酸蛋白激酶A3受体;MKP-1:丝裂原激活蛋白激酶磷酸酶-1;HPASMC:人肺动脉平滑肌细胞;SMAD2:母亲DPP 同源物2;TGF:转化生长因子;PLCβ1:磷脂酶Cβ1;BCL11A:淋巴瘤基因11A;IGF2:胰岛素样生长因子2;NF-κB:核转录因子κB;ATG7:自噬相关基因7;RIPK2:丝氨酸苏氨酸激酶2;CEH:胆固醇脂水解酶;TGF-β:转化生长因子β;AS:动脉粥样硬化或许是高原CVD 研究的又一个热点;(6)miR-210是缺氧高度相关的miRNAs 之一,HIF-1α已被证实在缺氧条件下激活,且两者之间存在结合位点,但它们在缺氧致CVD 中发挥的调控机制仍未阐明,如何构建以HIF-1α/miR-210为中心的调控网络对于理解缺氧致CVD 的发生至关重要㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]吴超群,李希,路甲鹏,等.中国居民心血管疾病危险因素分布报告[J].中国循环杂志,2021,36(1):4-13.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2021.01.002.㊀Wu CQ,Li X,Lu JP,et al.Report on Geographical Disparity of Cardiovascular Risk Factors in China[J].Chin Circu J,2021,36(1):4-13.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2021.01.002.[2]Mallet RT,Burtscher J,Richalet JP,et al.Impact of HighAltitude on Cardiovascular Health:Current Perspectives [J ].Vasc Health Risk Manag,2021,17:317-335.DOI:10.2147/VHRM.S294121.[3]Ouyang Z,Wei K.miRNA in cardiac development andregeneration[J].Cell Regen,2021,10(1):14.DOI:10.1186/s13619-021-00077-5.[4]储时春,成威.MicroRNA-590在心血管疾病中的研究进展[J].中国心血管杂志,2020,25(3):278-281.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2020.03.016.㊀Chu SC,Cheng W.Research progress of microRNA-590in cardiovascular disease[J].Chin J Cardiovasc Med,2020,25(3):278-281.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2020.03.016.[5]Guan Y,Song X,Sun W,et al.Effect of Hypoxia-Induced MicroRNA-210Expression on Cardiovascular Disease and the Underlying Mechanism [J ].Oxid Med Cell Longev,2019:4727283.DOI:10.1155/2019/4727283.[6]Lin KH,Ng SC,Paul CR,et al.MicroRNA-210repression facilitates advanced glycation end-product (AGE )-induced cardiac mitochondrial dysfunction and apoptosis via JNK activation[J].J Cell Biochem,2021,122(12):1873-1885.DOI:10.1002/jcb.30146.[7]Zaccagnini G,Greco S,Voellenkle C,et al.miR-210hypoxamiR in Angiogenesis and Diabetes [J].Antioxid Redox Signal,2022,36(10-12):685-706.DOI:10.1089/ars.2021.0200.[8]Marwarha G,Røsand Ø,Slagsvold KH,et al.GSK3βInhibition Is the Molecular Pivot That Underlies the Mir-210-Induced Attenuation of Intrinsic Apoptosis Cascade during Hypoxia[J].Int J Mol Sci,2022,23(16):9375.DOI:10.3390/ijms23169375.[9]Marwarha G,Røsand Ø,Scrimgeour N,et al.miR-210Regulates Apoptotic Cell Death during Cellular Hypoxia and Reoxygenation in a Diametrically Opposite Manner [J ].Biomedicines,2021,10(1):42.DOI:10.3390/biomedicines10010042.[10]Zhu J,Lu K,Zhang N,et al.Myocardial reparative functions of exosomes from mesenchymal stem cells are enhanced by hypoxia treatment of the cells via transferring microRNA-210in an nSMase2-dependent way[J].Artif Cells Nanomed Biotechnol,2018,46(8):1659-1670.DOI:10.1080/21691401.2017.1388249.[11]Cheng H,Chang S,Xu R,et al.Hypoxia-challenged MSC-derived exosomes deliver miR-210to attenuate post-infarctioncardiac apoptosis[J].Stem Cell Res Ther,2020,11(1):224.DOI:10.1186/s13287-020-01737-0.[12]Gou D,Ramchandran R,Peng X,et al.miR-210has anantiapoptotic effect in pulmonary artery smooth muscle cellsduring hypoxia[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2012,303(8):L682-691.DOI:10.1152/ajplung.00344.2011. [13]Bao Q,Jia H,A R,et al.MiR-210inhibits hypoxia-inducedapoptosis of smooth muscle cells via targeting MEF2C[J].Int JClin Exp Pathol,2019,12(5):1846-1858.[14]Zhao H,Wang X,Fang B.HIF1A promotes miR-210/miR-424transcription to modulate the angiogenesis in HUVECs andHDMECs via sFLT1under hypoxic stress[J].Mol CellBiochem,2022,477(8):2107-2119.DOI:10.1007/s11010-022-04428-x.[15]Mirzaei Bavil F,Karimi-Sales E,Alihemmati A,et al.Effect ofghrelin on hypoxia-related cardiac angiogenesis:involvement ofmiR-210signalling pathway[J].Arch Physiol Biochem,2022,128(1):270-275.DOI:10.1080/13813455.2019.1675712.[16]Zhuang Y,Cheng M,Li M,et al.Small extracellular vesiclesderived from hypoxic mesenchymal stem cells promotevascularized bone regeneration through the miR-210-3p/EFNA3/PI3K pathway[J].Acta Biomater,2022,150:413-426.DOI:10.1016/j.actbio.2022.07.015.[17]Song R,Dasgupta C,Mulder C,et al.MicroRNA-210ControlsMitochondrial Metabolism and Protects Heart Function inMyocardial Infarction[J].Circulation,2022,145(15):1140-1153.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056929. [18]Fan ZG,Qu XL,Chu P,et al.MicroRNA-210promotesangiogenesis in acute myocardial infarction[J].Mol Med Rep,2018,17(4):5658-5665.DOI:10.3892/mmr.2018.8620.[19]Sarakul O,Vattanaviboon P,Tanaka Y,et al.Enhancederythroid cell differentiation in hypoxic condition is in partcontributed by miR-210[J].Blood Cells Mol Dis,2013,51(2):98-103.DOI:10.1016/j.bcmd.2013.03.005. [20]Yan Y,Wang C,Zhou W,et al.Elevation of Circulating miR-210-3p in High-Altitude Hypoxic Environment[J].FrontPhysiol,2016,7:84.DOI:10.3389/fphys.2016.00084. [21]Hu C,Yan Y,Fu C,et al.Effects of miR2103p on the erythroiddifferentiation of K562cells under hypoxia[J].Mol Med Rep,2021,24(2):563.DOI:10.3892/mmr.2021.12202. [22]王一斐,张萍.心房颤动与炎症反应之交互关系[J].中国心血管杂志,2023,28(1):62-66.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.01.013.㊀Wang YF,Zhang P.Interaction between atrial fibrillation andinflammation[J].Chin J Cardiovasc Med,2023,28(1):62-66.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.01.013. [23]van Uden P,Kenneth NS,Rocha S.Regulation of hypoxia-inducible factor-1alpha by NF-kappaB[J].Biochem J,2008,412(3):477-484.DOI:10.1042/BJ20080476. [24]Fitzpatrick SF,Tambuwala MM,Bruning U,et al.An intactcanonical NF-κB pathway is required for inflammatory geneexpression in response to hypoxia[J].J Immunol,2011,186(2):1091-1096.DOI:10.4049/jimmunol.1002256. [25]Zhang Y,Yang M,Yang S,et al.Role of noncoding RNAs anduntranslated regions in cancer:A review[J].Medicine(Baltimore),2022,101(33):e30045.DOI:10.1097/MD.0000000000030045.[26]Qiao XR,Wang L,Liu M,et al.MiR-210-3p attenuates lipidaccumulation and inflammation in atherosclerosis by repressingIGF2[J].Biosci Biotechnol Biochem,2020,84(2):321-329.DOI:10.1080/09168451.2019.1685370.[27]Karshovska E,Wei Y,Subramanian P,et al.HIF-1α(Hypoxia-Inducible Factor-1α)Promotes MacrophageNecroptosis by Regulating miR-210and miR-383[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2020,40(3):583-596.DOI:10.1161/ATVBAHA.119.313290.[28]李明.MicroRNA-210在LPS诱导的人冠状动脉内皮细胞炎症模型中对自噬和炎症的作用及机制研究[D].吉林大学,2020.㊀Li M.The role and regulation mechanism of microRNA-210onautophagy and inflammation in human coronary artery endothelialcell induced by LPS[D].Jilin University,2020. [29]许士海,王进,王丽,等.急性冠脉综合征患者血清microRNA-210的临床意义[J].中国处方药,2021,19(12):153-155.DOI:10.3969/j.issn.1671-945X.2021.12.067.㊀Xu SH,Wang J,Wang L,et al.Clinical significance of serummicroRNA-210levels in patients with Acute Coronary Syndromes[J].Journal of China Prescription Drug,2021,19(12):153-155.DOI:10.3969/j.issn.1671-945X.2021.12.067. [30]Zhong L,Jia J,Ye G.Rian/miR-210-3p/Nfkb1Feedback LoopPromotes Hypoxia-Induced Cell Apoptosis in MyocardialInfarction Through Deactivating the PI3K/Akt Signaling Pathway[J].J Cardiovasc Pharmacol,2020,76(2):207-215.DOI:10.1097/FJC.0000000000000824.[31]Feng M,Li Z,Wang D,et al.MicroRNA-210aggravateshypoxia-induced injury in cardiomyocyte H9c2cells by targetingCXCR4[J].Biomed Pharmacother,2018,102:981-987.DOI:10.1016/j.biopha.2018.03.151.[32]Li Y,Yang C,Zhang L,et al.MicroRNA-210inducesendothelial cell apoptosis by directly targeting PDK1in the settingof atherosclerosis[J].Cell Mol Biol Lett,2017,22:3.DOI:10.1186/s11658-017-0033-5.[33]Diao H,Liu B,Shi Y,et al.MicroRNA-210alleviates oxidativestress-associated cardiomyocyte apoptosis by regulating BNIP3[J].Biosci Biotechnol Biochem,2017,81(9):1712-1720.DOI:10.1080/09168451.2017.1343118.[34]Arif M,Pandey R,Alam P,et al.MicroRNA-210-mediatedproliferation,survival,and angiogenesis promote cardiac repairpost myocardial infarction in rodents[J].J Mol Med(Berl),2017,95(12):1369-1385.DOI:10.1007/s00109-017-1591-8.[35]Wang N,Chen C,Yang D,et al.Mesenchymal stem cells-derived extracellular vesicles,via miR-210,improve infarctedcardiac function by promotion of angiogenesis[J].BiochimBiophys Acta Mol Basis Dis,2017,1863(8):2085-2092.DOI:10.1016/j.bbadis.2017.02.023.[36]Jin Y,Pang T,Nelin LD,et al.MKP-1is a target of miR-210and mediate the negative regulation of miR-210inhibitor onhypoxic hPASMC proliferation[J].Cell Biol Int,2015,39(1):113-120.DOI:10.1002/cbin.10339.[37]Bavelloni A,Poli A,Fiume R,et al.PLC-beta1regulates theexpression of miR-210during mithramycin-mediated erythroiddifferentiation in K562cells[J].Oncotarget,2014,5(12):4222-4231.DOI:10.18632/oncotarget.1972. [38]Gasparello J,Fabbri E,Bianchi N,et al.BCL11A mRNATargeting by miR-210:A Possible Network Regulatingγ-GlobinGene Expression[J].Int J Mol Sci,2017,18(12):2530.DOI:10.3390/ijms18122530.[39]Su H,Chang R,Zheng W,et al.microRNA-210andmicroRNA-3570Negatively Regulate NF-κB-MediatedInflammatory Responses by Targeting RIPK2in Teleost Fish[J].Front Immunol,2021,12:617753.DOI:10.3389/fimmu.2021.617753.[40]吴洁.miR-210对动脉粥样硬化斑块形成的调控及机制研究[D].第三军医大学,2017.㊀Wu J.miR-210regulate the formation of atherosclerotic plaqueand its mechanism research[D].The Third Military MedicalUniversity,2017.[41]Karakas M,Schulte C,Appelbaum S,et al.CirculatingmicroRNAs strongly predict cardiovascular death in patients withcoronary artery disease-results from the large AtheroGene study[J].Eur Heart J,2017,38(7):516-523.DOI:10.1093/eurheartj/ehw250.[42]岳霏霏,宋煜,王晓蓓,等.心肌梗死后心脏修复中细胞外囊泡的应用及作用[J].中国组织工程研究,2023,27(10):1610-1617.㊀Yue FF,Song L,Wang XP,et al.Application and effect ofextracellular vesicles in cardiac repair after myocardial infarction[J].Chinese Journal of Tissue Engineering Research,2023,27(10):1610-1617.(收稿日期:2022-11-07)(本文编辑:谭潇)。

急性心肌梗死治疗的新进展引言急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）是指冠状动脉发生血栓形成后引起的心肌缺血坏死，是心血管疾病的常见病种之一。

治疗AMI的目标是恢复梗死区域的血液灌注和维持心脏功能，减少患者死亡和并发症发生率。

本文将介绍AMI治疗的新进展。

1. 超声治疗近年来，越来越多的研究表明，超声治疗对AMI患者的治疗效果有一定的帮助。

超声治疗可以改善梗死区域的代谢情况、促进细胞内钙离子平衡恢复、降低负性肌肽释放和心肌纤溶酶原激活物水平等。

多项临床研究证明，超声治疗可以改善患者的心脏功能、减少死亡率和再次梗死率，且安全性较高。

因此，超声治疗被视为一种安全、无创的AMI治疗方法。

2. 组织修复和再生治疗组织修复和再生治疗是一种新兴的AMI治疗方法。

该方法利用干细胞、心肌细胞和其他生物材料来促进心脏的自愈能力。

多项临床研究表明，组织修复和再生治疗可以促进梗死区域的血流重建、心肌细胞再生和修复，并提高心脏功能。

目前，该治疗方法还在临床试验阶段，但有望成为一种重要的AMI治疗手段。

3. 药物治疗药物治疗是AMI治疗的主要手段之一。

药物治疗的目标是减少梗死区域的损伤和促进心肌再生。

常用的药物有抗血小板、抗凝血、降压、扩管和镇痛药等。

其中，三维立体超声造影（three-dimensional contrast-enhanced echocardiography，3DCE）是一种新的抗血小板药物，可有效地抑制血小板聚集和血栓形成，有效地预防再次梗死和心脏事件的发生。

4. 心肌电刺激治疗心肌电刺激治疗是一种创新的AMI治疗方法。

该方法通过心内膜电刺激器向心肌细胞输入电能，刺激心肌细胞的代谢和生长，促进心肌再生和修复。

研究表明，心肌电刺激治疗可以改善心脏功能、减少死亡率和再次梗死率，特别适用于患有心力衰竭或心肌缺血区的急性心肌梗死。

结论AMI治疗的新进展包括超声治疗、组织修复和再生治疗、药物治疗和心肌电刺激治疗。

冠心病的最新研究进展是什么冠心病是一种严重威胁人类健康的心血管疾病，给患者及其家庭带来了巨大的负担。

随着医学技术的不断进步，对于冠心病的研究也在不断深入，取得了许多新的进展。

首先，在诊断技术方面，多排螺旋 CT（MDCT）冠状动脉造影的应用越来越广泛。

与传统的冠状动脉造影相比，MDCT 具有无创、操作简便、患者接受度高等优点。

它能够清晰地显示冠状动脉的狭窄程度、斑块的性质和分布，为冠心病的早期诊断提供了有力的支持。

此外，心脏磁共振成像（CMR）技术也在不断发展。

CMR 可以评估心肌的灌注、活力和纤维化情况，对于判断心肌缺血的范围和程度具有重要意义。

在治疗方面，药物治疗依然是冠心病治疗的基础。

新型的抗血小板药物和降脂药物不断涌现。

例如，普拉格雷和替格瑞洛等新型抗血小板药物，在减少心血管不良事件方面显示出了更好的疗效。

同时，PCSK9 抑制剂作为一种新型的降脂药物，能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平，为冠心病患者的血脂管理带来了新的选择。

介入治疗是冠心病治疗的重要手段之一。

生物可吸收支架的研究取得了显著进展。

与传统的金属支架相比，生物可吸收支架在完成支撑血管的任务后，可以逐渐被人体吸收，避免了金属支架长期留存体内可能带来的并发症。

此外，经皮冠状动脉腔内旋磨术和准分子激光冠状动脉成形术等新技术的应用，也为复杂冠状动脉病变的治疗提供了更多的可能。

在外科治疗方面，冠状动脉旁路移植术（CABG）的技术不断改进。

微创手术方式的应用，如小切口冠状动脉旁路移植术和机器人辅助冠状动脉旁路移植术，减少了手术创伤，缩短了患者的恢复时间。

同时，对于手术时机和适应症的选择，也有了更精准的评估标准。

基因治疗是冠心病研究的一个新领域。

研究人员正在探索通过基因编辑技术修复或改善与冠心病相关的基因缺陷，从而达到治疗冠心病的目的。

虽然目前基因治疗仍处于实验阶段，但为未来冠心病的治疗带来了新的希望。

另外，关于冠心病的预防，研究发现生活方式的改变对于预防冠心病的发生和发展具有至关重要的作用。

SIRT2在心血管疾病发生发展中的研究进展心血管疾病是威胁人类健康的一大类疾病，针对其发病机制可以从多个方面进行讨论分析，包括氧化应激、炎症反应、细胞的凋亡与自噬、心肌缺血再灌注及老龄化、能量限制等方面。

然而，对于各发病机制的发生发展过程，诸多研究发现与Sirtuin家族密切相关。

并且Sirtuin家族与糖脂代谢等心血管疾病的危险因素也有着紧密的相关性。

Sirtuin家族是一种沉默信息调控因子，包括SIRT1-7七个家族成员，但近期有研究发现SIRT2在心血管疾病及其发病机制中也有相似或者相悖的作用。

现就SIRT2在心血管疾病及其发病机制中的研究作一统计及论述。

[Abstract] Cardiovascular disease is a kind of disease threatening human health.As for the pathogenesis，it can be analyzed from many aspects，including oxidative stress，inflammatory reaction，cell apoptosis and autophagy，myocardial ischemia reperfusion，and aging，energy restriction etc.However，many studies have found that the Sirtuin family is closely related to the occurrence and development of the pathogenesis.Sirtuin family also play an important role in the risk factors of glucose and lipid metabolism.Sirtuin family is a kind of silent information regulation factor，including SIRT1-7 seven family members，but recent studies have found that SIRT2 in cardiovascular disease and its pathogenesis also have similar or contrary role.It will discuss the effect of SIRT2 in cardiovascular disease and its pathogenesis in this paper.[Key words] SIRT2；Oxidative stress；Caloric restriction；Aging；Autophagy；Cardiovascular disease心血管疾病一直以来是威胁人类生命健康的一大类疾病。

心脑血管疾病的诊疗新进展近年来，心脑血管疾病已成为世界范围内的一个严重公共卫生问题。

据统计，全球每年有1700万人死于心脑血管疾病，其中死亡率在发展中国家尤其显著。

心脑血管疾病指的是冠心病、高血压、中风和糖尿病等疾病。

这些疾病会影响人们的生活质量，也会严重影响社会和经济发展。

幸运的是，随着医学技术的不断进步，心脑血管疾病的治疗手段也在不断更新，本文将介绍心脑血管疾病诊疗的新进展。

一、针对高血压的新型药物高血压是心脑血管疾病的高发病之一，高血压会导致心脑血管疾病的发生，如冠心病、心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭等。

近年来，针对高血压的药物也出现了不少新进展。

最近有一类叫做血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）的药物，它的作用机制是缓解血管紧张素导致的血管痉挛，以防止高血压和其他心血管疾病的发生。

有些ARBs还可以防止心肌缺血和心肌梗死。

还有一类叫做单硝酸类药物的药物，这些药物通过放松血管壁，从而降低血压，防止心脑血管疾病的发生。

总之，新型的治疗高血压的药物不仅能够有效地降低血压，而且副作用更小，更适合高血压患者长期服药。

二、介入治疗心血管疾病介入治疗也是一种新进展，它可以治疗心血管疾病的常见症状，如冠心病、心脏瓣膜病、复杂心律失常和急性心肌梗死。

手术过程中，通过一种小型导管将药物或设备放置在心脏、冠状动脉或大血管中，来治疗并且预防血栓的形成。

介入治疗可以对患者产生很少的切口和白天，几乎不需要恢复时间，并且患者的痛苦减轻了很多，大大降低了心脑血管疾病治疗的难度。

三、手术治疗脑血管疾病手术治疗脑血管疾病是另一项新进展。

大脑是人体最为复杂的器官之一，对于脑血管疾病而言，手术治疗是最有效的手段。

近年来，随着手术技术的不断改善，手术治疗对于治疗脑血管疾病的病人来说越来越重要。

例如，现在在手术中使用的神经监测技术可以帮助医生更加精确地切除病灶，减少手术风险，并提高术后生活质量。

此外，随着数字化医疗发展迅猛，CTA和DSA这些先进的医学成像技术被广泛用于疾病的诊断和手术治疗规划，大大提高了手术的成功率。

探究心电图破碎QRS波在心血管疾病诊断工作中的临床应用新进展邓显宇1，梁青2，黄丹11.桂林市人民医院心脏中心一病区，广西桂林541001；2.桂林市人民医院心脏中心CCU病区，广西桂林541001摘要破碎QRS波通常可在常规12导联心电图上表现出QRS波中形成额外的形态各异的棘波，在既往临床工作中也被证实可用于诊各类心血管疾病，被认为是心电图诊断应用期间的新标志。

不过最近的研究报道指出，破碎QRS波的预警功能已经能够拓展到各类心血管疾病的诊断工作当中，并取得了较高的诊断方面的价值。

本文现就心电图破碎QRS波在心血管疾病诊断工作中的临床应用新进展进行综述与分析，分别从破碎QRS波的生理学、病理学及血流动力学，破碎QRS波在心血管疾病中的应用等角度出发，旨在为心血管疾病的诊断及治疗提供可靠依据。

关键词心电图破碎QRS波；心血管疾病；诊断；临床应用；新进展中图分类号R540540..4文献标志码A doi10.11966/j.issn.2095-994X.2023.09.10.54Exploring the New Progress of Clinical Application of ECG Fragmented QRS Com⁃plex in the Diagnosis of Cardiovascular DiseasesDENG　Xianyu1, LIANG　Qing2, HUANG Dan11.Cardiac Center One Ward, Guilin Municipal People's Hospital, Guilin, Guangxi Zhuang Autonomous Region, 541001 China;2.Cardiac Center CCU Ward, Guilin People's Hospital, Guilin, Guangxi Zhuang Autonomous Region, 541001 ChinaAbstract The fragmented QRS complex are usually shown on conventional 12-lead electrocardiograms as additional spikes of different mor⁃phologies in the QRS complex, and have been confirmed to be used in the diagnosis of various cardiovascular diseases in previous clinical work, which is considered to be a new sign during the diagnostic application of electrocardiograms. However, recent studies have reported that the early warning function of the fragmented QRS complex has been extended to the diagnosis of various cardiovascular diseases and has achieved high diagnostic value. This paper reviews and analyzes the new progress of the clinical application of the fragmented QRS complex in the diagnosis of cardiovascular diseases, from the perspectives of physiology, pathology and hemodynamics of the fragmented QRS com⁃plex, and the application of the fragmented QRS complex in cardiovascular diseases, respectively, with the aim of providing a reliable basis for the diagnosis and treatment of cardiovascular diseases.Key words Fragmented QRS complex; Cardiovascular hanging disease; Diagnosis; Clinical application; New progress近年来随着临床研究的不断深入，发现破碎QRS （fragmented QRS, fQRS）波的概念也逐步受到了更多的重视并进行了进一步的应用。

㊃综述㊃铁死亡调控机制及其在心血管疾病中的研究进展马赛㊀左庆娟㊀和丽丽㊀张国瑞㊀郭艺芳050051石家庄,河北省人民医院疼痛科(马赛),老年心血管内一科(左庆娟㊁和丽丽㊁郭艺芳);050011石家庄市第三医院心血管内科(张国瑞)通信作者:郭艺芳,电子信箱:yifangguo@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.06.013㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀铁死亡是一种近期发现的可调节的程序性细胞坏死方式,涉及铁代谢㊁脂质代谢㊁氨基酸代谢等多种代谢过程,其主要特征为脂质过氧化物生成㊁活性氧超载和谷胱甘肽消耗等㊂研究证实铁死亡参与了多种心血管疾病病理生理过程㊂本文总结了铁死亡调控机制及国内外关于铁死亡在心血管疾病中的研究进展,旨在为心血管疾病的预防和治疗提供新思路㊂ʌ关键词ɔ㊀铁死亡;㊀心力衰竭;㊀心肌病;㊀心血管疾病基金项目:河北省创新能力提升计划项目(199776249D);河北省重点研发计划项目(19277787D)Ferroptosis homeostasis regulation and its research progress in cardiovascular diseases㊀Ma Sai,ZuoQingjuan,He Lili,Zhang Guorui,Guo YifangDepartment of Pain,Hebei General Hospital,Shijiazhuang050051,China(Ma S);Ward1,Department ofGeriatric Cardiology,Hebei General Hospital,Shijiazhuang050051,China(Zuo QJ,He LL,Guo YF); Department of Cardiology,The Third Hospital of Shijiazhuang,Shijiazhuang050011,China(Zhang GR)Corresponding author:Guo Yifang,Email:yifangguo@ʌAbstractɔ㊀Ferroptosis is a recently discovered regulated form of programmed cell death,involvingvarious metabolic processes such as iron metabolism,lipid metabolism,and amino acid metabolism.Its mainfeatures include lipid peroxide generation,oxidative stress,and glutathione depletion.Studies have confirmed the involvement of ferroptosis in various pathophysiological processes of cardiovascular diseases.This article summarizes the regulatory mechanisms of ferroptosis and the research progress on ferroptosis in cardiovascular diseases both domestically and internationally,aiming to provide new insights for the prevention and treatment of cardiovascular diseases.ʌKey wordsɔ㊀Ferroptosis;㊀Heart failure;㊀Cardiomyopathy;㊀Cardiovascular diseaseFund program:Hebei Province Innovation Capability Enhancement Plan Project(199776249D);Hebei Province Key Research and Development Plan Project(19277787D)㊀㊀铁是机体维持正常氧气运输㊁脂质代谢㊁氧化磷酸化等线粒体功能,DNA㊁蛋白质生物合成功能以及其他细胞生物学进程必不可少的微量元素㊂机体内铁稳态维持受多方因素调控,过量的游离铁可与过氧化氢发生芬顿反应,形成羟基自由基及活性氧(reactive oxygen species,ROS),从而造成核酸㊁蛋白质及细胞膜等损伤,水解酶转移,进而引发细胞死亡[1]㊂1981年Sullivan等[2]提出了 铁源性心脏病 假说,阐明铁超载在心血管疾病进程中发挥着重要作用㊂2012年Dixon等提出了 铁死亡 的概念,铁死亡是一种铁依赖的程序性细胞坏死方式,以脂质过氧化物生成㊁ROS超载和谷胱甘肽(glutathione,GSH)消耗等为标志性改变,参与了多种心血管疾病病理生理过程㊂但与其他细胞死亡方式不同,铁死亡既可由实验性小分子物质(如埃拉斯汀㊁原癌基因致死性小分子3和磺胺嘧啶等)以及某些药物(如柳氮磺吡啶㊁索拉非尼和青蒿琥酯等)所诱导,亦可被铁抑素1(ferrostatin-1,Fer-1)和脂血抑素1等物质所抑制[3]㊂即铁死亡机制本身具有可调控性,其中正向调节生物分子包括电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion channel,VDAC)2/3㊁原癌基因㊁还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶㊁p53等,负向调节生物分子包括谷胱甘肽过氧化物酶4 (glutathione peroxidase4,GPX4)㊁溶质载体家族7成员11 (solute carrier family7-member11,SLC7A11/xCT)㊁热休克蛋白B1㊁核因子E2相关因子2(nuclear factor E2related factor 2,Nrf2)等[4]㊂现将铁死亡调控机制及其在心血管疾病中的研究进展做一综述㊂1㊀铁死亡调控机制1.1㊀铁代谢转铁蛋白(transferrin,Tf)与细胞膜上转铁蛋白受体1 (transferrin receptor1,TFR1)结合后可将Fe3+由细胞外内吞至内含体中,经前列腺六跨膜表皮抗原3还原为Fe2+后,在二价金属离子转运体或锌铁转运蛋白的介导下释放到胞质内不稳定铁池中发挥其生理作用,多余的铁以Fe3+形式存储在铁蛋白中或经膜铁转运蛋白(ferroportin-1,FPN1)转至细胞外[5]㊂铁蛋白能够螯合4500个铁原子,从而保护细胞免受游离铁的干扰,维持铁稳态,铁反应元件结合蛋白2作为调控铁代谢的主要转录因子,可抑制其表达[6]㊂FPN1是目前唯一已知的铁输出蛋白[7]㊂在此过程中,TFR1是关键蛋白㊂Manz等[8]在对铁死亡敏感的原癌基因突变细胞的研究中发现,铁死亡细胞的TFR1表达升高,伴铁蛋白重链(ferritin heavy chain,FTH1)㊁铁蛋白轻链(ferritin light chain, FTL)表达降低,铁超载进而诱导铁死亡发生㊂铁调节蛋白与缺氧诱导因子1等均可增强TFR1的表达[9],热休克蛋白B1等可抑制TFR1的表达[10](图1)㊂1.2㊀脂质代谢细胞膜及细胞器膜上磷脂中多不饱和脂肪酸在酰基辅酶A合成酶长链家族成员4(acyl-CoA synthetase long-chain family member4,ACSL4)的作用下酰基化,在溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3的作用下酯化,生成含多不饱和脂肪酸磷脂㊂该物质结构不稳定,极易被脂氧合酶氧化为4-羟基壬烯醛(4-hydroxy-trans-2-nonenal,4-HNE)和丙二醛(malondialdehyde, MDA)[11]㊂其中ACSL4及脂氧合酶是限速酶,抑制其表达和生物活性可提高细胞对铁死亡的耐受性(图1)㊂1.3㊀氨基酸代谢在GPX4催化作用下GSH可将脂质过氧化产物转化为无毒的脂肪醇㊂GSH是由谷氨酸㊁半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽,半胱氨酸由胱氨酸转化生成,胱氨酸经由xCT从胞外运输至胞内,此转运过程决定了GSH的合成效率㊂研究表明,铁死亡诱导剂埃拉斯汀靶向作用[12],p53抑制xCT转录[13],FTH1缺陷心肌细胞xCT表达下调[14]等,均可促进铁死亡发生㊂GSH还可通过NADPH氧化生成,NADPH作为清除脂质过氧化物所必需的还原剂,是铁死亡敏感性的生物标志物㊂GPX4是众所周知的铁死亡关键调节剂,各种内源性分子(如硒㊁多巴胺㊁维生素E㊁辅酶Q10等)和化学药品(如Fer-1㊁右雷佐生等)通过直接抑制或间接失活GPX4来激发铁死亡[15](图1)㊂1.4㊀甲羟戊酸途径甲羟戊酸途径是脂代谢中重要的生物合成途径,广泛存在于真核生物中,以乙酰辅酶A为原料,以类固醇等为主要产物㊂辅酶Q10作为该途径代谢产物之一,是铁死亡的内源性抑制剂,若消耗增多则可增加细胞对铁死亡的敏感性(图1)㊂1.5㊀铁自噬铁自噬的概念在2014年由Mancias等[16]提出,是指由核受体辅激活因子4介导的将铁蛋白靶向转运至自噬体中降解并释放游离铁的一种选择性自噬方式,是一种保守的细胞分解代谢过程㊂适当的铁自噬可以维持细胞内铁含量稳定,但是过度的铁自噬由于释放出大量游离铁而诱发铁死亡(图1)㊂1.6㊀电压依赖性阴离子通道VDAC是位于线粒体外膜的转运离子和代谢产物的跨膜通道蛋白,具有VDAC1㊁VDAC2和VDAC3三种亚型,可调AA/AdA:花生四烯酸/二十二碳四烯酸;CoA:辅酶A;GSS:谷胱甘肽合成酶;γ-GS:γ-谷胺酰半胱氨酸;GPX4:谷胱甘肽过氧化物酶4;ROS:活性氧;CoQ10:辅酶Q10;MVA:甲羟戊酸:HMG-CoA:3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A;Acetyl-CoA:乙酰辅酶a羧化酶;ACSL4:酰基辅酶A 合成酶长链家族成员4;LPCAT3:溶血卵磷脂酰基转移酶3;ALOX15:15-脂氧合酶;VDAC:电压依赖性阴离子通道;NOX:NADPH氧化酶; DMT1:二价金属转运体1;ZIP8/14:锌-铁调节蛋白家族8/14;PCBP1/2:分子伴侣多聚结合蛋白1/2;LC3:微管结合蛋白1轻链3;NCOA4:核受体辅激活剂4图1㊀铁死亡调控机制模式图节线粒体代谢产能过程,参与细胞生存和死亡信号调控㊂有研究证明,铁死亡抑制剂脂血抑素1可通过下调VDAC1表达水平来抑制铁死亡[17]㊂铁死亡诱导剂埃拉斯汀可作用于VDAC2及VDAC3,使得线粒体通透性增加,进而诱导线粒体功能障碍和细胞铁死亡的发生[18]㊂敲低VDAC2和VDAC3基因可抑制铁死亡发生,但过表达VDAC2和VDAC3并没有显著诱发铁死亡,具体机制有待进一步研究[19](图1)㊂2　铁死亡在心血管疾病中的研究进展2.1㊀铁死亡与心力衰竭越来越多的证据表明,铁死亡是心力衰竭(heart failure, HF)病理生理机制中不可或缺的重要环节㊂Lapenna等[20]研究发现,老龄兔心脏组织中铁含量㊁氧化应激标记物等均明显高于正常成年兔,表明铁代谢可能与衰老㊁功能障碍等病理生理相关㊂Liu等[21]在体内通过主动脉缩窄术建立压力超负荷诱导大鼠HF模型,在体外培养经埃拉斯汀或异丙肾上腺素处理的H9c2心肌细胞,结果发现两者均可观察到以铁超载及脂质过氧化物生成增多为特征的铁死亡过程㊂在通过高盐饲料喂养盐敏感大鼠建立的射血分数保留HF模型中,铁死亡相关指标TFR1㊁ACSL4㊁4-HNE表达明显升高, FTH1㊁xCT表达明显降低,提示铁死亡是射血分数保留HF 发病机制之一[22]㊂为了探索铁死亡在HF中的调控机制, Zheng等[23]对GEO公共数据库进行了分析并发现,M2型巨噬细胞外泌体传递CircSnx12是参与铁代谢相关铁死亡的关键调节因子,可通过与miR-224-5p相互作用实现靶向调节与铁死亡相关的FTH1基因,进而调控诱导HF发生的铁死亡机制,所以环状RNA可能成为治疗HF的前瞻性靶标和新型药物研发的突破口㊂另外,阿尔茨海默病小鼠模型具有心脏结构和功能异常等特点,伴ACSL4㊁核受体辅激活因子4表达上调,xCT㊁GPX4表达下调,即存在脂质过氧化㊁氧化应激水平升高,GSH代谢异常以及铁死亡的激活㊂线粒体醛脱氢酶缺陷与阿尔茨海默病患者心功能不全相关,阿尔茨海默病小鼠铁死亡相关指标变化可通过线粒体醛脱氢酶转基因得以逆转,心脏结构和功能亦能得以改善[24]㊂这些发现表明铁死亡与HF㊁心功能不全密切相关㊂2.2㊀铁死亡与心肌缺血/再灌注损伤迄今为止,血运重建仍然是缺血性心肌病最有效的治疗方法,但心肌缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)损伤不可避免,并会造成多种类型细胞死亡,包括铁死亡㊂我们知道,多元醇途径参与了I/R损伤诱导的心肌梗死,Tang等[25]研究发现抑制多元醇途径关键酶可减弱I/R损伤介导的缺氧诱导因子1α㊁Tf㊁TFR1和细胞内铁含量的增加,减少心脏梗死区域面积,过表达多元醇途径关键酶可激活缺氧诱导因子1α,诱导TFR1的表达和铁的积累,加剧脂质过氧化和氧化损伤,故多元醇途径参与调节了I/R损伤介导的铁死亡㊂还有研究发现,泛素特异性蛋白酶7在心脏I/R损伤期间通过激活p53/TFR1通路参与调节铁死亡[26]㊂铁死亡可通过TLR4/Trif/Type1IFN信号通路促进中性粒细胞向冠状动脉内皮细胞黏附以及向受损心肌募集,造成坏死性炎症,加重心脏移植后心肌损伤[27]㊂铁死亡抑制剂可减轻心肌I/R损伤[28]㊂Gao等[29]研究证明细胞内谷氨酰胺分解代谢在铁死亡机制中发挥了关键作用,抑制谷氨酰胺代谢可抑制铁死亡,改善离体心脏模型I/R损伤,为I/R损伤治疗提供了新策略㊂亦有研究表明铁死亡不是发生在心肌缺血阶段,而是发生在心肌再灌注阶段[30],可能与这一阶段氧化的磷脂酰胆碱生成相关[31],为I/R损伤甚至心肌梗死患者建立精准医疗奠定了基础㊂同时,雷帕霉素可通过其靶标哺乳动物雷帕霉素靶蛋白基因过表达抑制铁死亡[32],进而改善心肌缺血,减少I/R损伤㊂在糖尿病心肌I/R损伤模型中,抑制铁死亡可减少内质网应激相关性心肌损伤[33]㊂故抑制铁死亡是I/R心肌损伤治疗的有效策略㊂2.3㊀铁死亡与蒽环类药物心脏毒性多柔比星(doxorubicin,DOX)是临床上常用的蒽环类化疗药物,具有心脏毒性,可造成DOX相关性心肌病,限制其临床应用并产生不良预后[34]㊂有研究表明,高铁基因可通过调节心肌细胞铁沉积来增加DOX诱导的心脏毒性的易感性[35]㊂Fang等[28]研究表明铁死亡机制在DOX诱导小鼠心肌病模型中发挥了关键作用,经Fer-1干预后可显著改善小鼠心肌病变及死亡率㊂通过全转录组测序发现DOX可通过Nrf2上调血红素加氧酶1表达,降解血红素铁,进而诱发铁死亡,且证实铁超载和脂质过氧化主要定位于心肌细胞线粒体,更加明确了线粒体损伤在DOX心肌损伤中的因果关系㊂Tadokoro等[36]同样证实线粒体依赖性铁死亡在DOX心肌损伤进展中的关键作用㊂Liu等[37]应用RNA测序方法发现,在DOX干预后小鼠心脏中,脂代谢途径中的Acot1基因明显下调,经Fer-1处理后部分逆转,且Acot1过表达可抑制铁死亡,进而实现心脏获益㊂因此,Acot1可能是通过抑制铁死亡来预防和治疗DIC的潜在靶点㊂2.4㊀铁死亡与糖尿病性心肌病糖尿病是心血管疾病常见的合并症,可增加心脏对I/R 损伤的易感性和糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)的发生风险㊂氧化应激已被证实为DCM心脏结构和功能改变的重要因素㊂2022年发表的一项研究首次报道了铁死亡在DCM发病机制中起着至关重要的作用,萝卜硫素可通过AMPK激活NrF2,上调铁蛋白和xCT水平进而抑制铁死亡过程,改善DCM小鼠心脏病变[38]㊂2.5㊀铁死亡与败血症相关心脏损伤败血症致心脏损伤的发生率和死亡率均较高㊂盲肠结扎和穿刺是研究败血症最常用的造模方法,该模型可增加心脏铁含量和脂质过氧化水平,并降低GSH含量和GPX4表达水平,提示败血症引起的心脏损伤可能涉及铁死亡机制,而右美地托咪定可通过抑制铁死亡改善败血症引起的心脏损伤[39]㊂此外,铁死亡已被证明在脂多糖诱导的败血性心肌病模型中起重要作用[40]㊂2.6㊀铁死亡与心律失常目前,全球正面临新型冠状病毒(COVID-19)大流行,而COVID-19感染会导致小鼠心脏起搏细胞功能障碍并诱导铁死亡,酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和铁螯合剂去铁胺可阻断病毒感染和铁死亡相关过程,可能是改善病毒感染后心律失常的潜在机制[41]㊂另一项关于小鼠的研究亦表明铁死亡与心律失常相关,频繁过量饮酒会诱发铁死亡,并增加心房颤动发生率,而铁死亡抑制剂可部分逆转过量饮酒引起的不良反应[42]㊂2.7㊀铁死亡与心肌纤维化Wang等[43]发现在主动脉缩窄致压力超负荷HF模型中,HF晚期心肌纤维化主要由MLK3调节的JNK/p53信号通路介导的铁死亡引起,miR-351基因表达上调可抑制MLK3表达,进而改善心肌纤维化及心功能㊂xCT基因缺失亦可加剧血管紧张素Ⅱ介导的心肌纤维化和功能障碍,为铁死亡参与心肌纤维化提供了证据[44]㊂2.8㊀铁死亡与内皮功能障碍㊁动脉粥样硬化内皮功能障碍是糖尿病标志性病变,是糖尿病心血管并发症的起始和关键因素㊂有研究表明,在糖尿病db/db小鼠的主动脉内皮中观察到xCT表达下降㊁铁积累和脂质过氧化物生成增多以及去内皮化改变,且高糖和白细胞介素-1β可通过p53-xCT-GSH途径诱导静脉内皮细胞发生铁死亡[45]㊂高脂饮食可诱导ApoE-/-小鼠形成动脉粥样硬化,Bai等[46]发现在动脉粥样硬化血管中铁死亡相关蛋白明显上调,Fer-1干预后可部分抑制铁超载和脂质过氧化,并显著降低了xCT 和GPX4的表达水平,同时抑制铁死亡可改善主动脉内皮细胞的活力㊂另一项关于不同严重程度动脉粥样硬化的尸检报告数据表明,重度动脉粥样硬化患者的冠状动脉标本中前列腺素内过氧化物合成酶2㊁ACSL4表达上调,GPX4表达下调[47]㊂故铁死亡与内皮功能障碍和动脉粥样硬化病理学相关,并参与其发生及发展㊂2.9㊀铁死亡与其他镰状细胞病是一种以溶血㊁器官缺血和心血管并发症等为特征的遗传性疾病,该疾病小鼠血红素水平升高,导致心脏铁超载㊁脂质过氧化和铁死亡,抑制铁死亡减轻了与镰状细胞病相关的心肌病[48]㊂有研究发现,吸烟与腹主动脉瘤的发生㊁发展和破裂显著相关[49]㊂Sampilvanjil等[50]首次证实香烟提取物可引起血管平滑肌细胞发生铁死亡,并可能通过铁死亡机制诱导主动脉瘤或夹层㊂此外,Ma等[51]首次证实铁死亡是血管钙化发生的新机制㊂3㊀铁死亡抑制剂在心血管疾病中的应用由于铁死亡机制是治疗和预防心血管疾病的潜在靶点,铁死亡抑制剂在心血管疾病中的应用逐渐增多㊂UAMC-3203作为比Fer-1更稳定和有效的铁螯合剂,能更好地预防动物模型中铁死亡驱动的多器官功能障碍,可能更适合临床试验推广[52]㊂针对脂血抑素1的研究相对较少,但具有与Fer-1相似的保护作用,可显著减少棕榈酸诱导的心脏损伤[53]㊂抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可提高半胱氨酸的生物利用度,其抗铁死亡作用已得到证实[54],并可减少糖尿病大鼠心肌I/R损伤,为临床应用提供了理论基础[55]㊂去铁酮㊁化合物968在心脏I/R损伤中亦发挥了心脏保护作用[56,29]㊂右雷佐生是乙二胺四乙酸环状衍生物,是唯一一个被美国食品药品监督管理局批准的用来预防DOX相关性心肌病的铁螯合剂,可以直接进入心肌细胞线粒体并减少铁积累[57]㊂人脐带血中间充质干细胞的外泌体可通过抑制急性心肌梗死小鼠模型中的铁死亡来实现心脏保护作用[58]㊂卡格列净㊁葛根素㊁阿托伐他汀可抑制铁死亡改善心功能[21-22,59],为HF提供了潜在的治疗策略,而氧化锌纳米粒子可诱导铁死亡,促进内皮损伤发生㊂此外,常用的心脏药物可能具有未发现的抗铁死亡活性,如卡维地洛已被证明可以抑制铁死亡,而与其对β-肾上腺素能受体的作用无关㊂尽管抑制铁死亡已在多种动物模型中显示出心脏获益,但迄今为止尚未进行使用铁死亡抑制剂治疗心血管疾病的临床试验㊂4㊀小结铁死亡作为最近发现的程序性细胞死亡类型,是心血管疾病发生发展的关键机制之一㊂近年来日益引起人们的重视,相关研究不断增加㊂本文总结了铁死亡相关调控机制及其在心血管疾病中的研究进展和应用㊂但铁死亡研究领域的一些关键机制尚待研究和验证,需要我们进一步探索去揭示铁死亡的精细分子机制,从而为靶向铁死亡以减少主要不良心血管事件以及防治心血管疾病提供更加充分的理论依据,为预防和治疗心血管疾病提供新的生物标志物和前瞻性靶标㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Ward RJ,Zucca FA,Duyn JH,et al.The role of iron in brainageing and neurodegenerative disorders[J].Lancet Neurol,2014,13(10):1045-1060.DOI:10.1016/S1474-4422(14)70117-6.[2]Sullivan JL.Iron and the sex difference in heart disease risk[J].Lancet,1981,1(8233):1293-1294.DOI:10.1016/s0140-6736(81)92463-6.[3]Stockwell BR,Friedmann Angeli JP,Bayir H,et al.Ferroptosis:A regulated cell death nexus linking metabolism,redox biology,and disease[J].Cell,2017,171(2):273-285.DOI:10.1016/j.cell.2017.09.021.[4]Xie Y,Hou W,Song X,et al.Ferroptosis:Process and function[J].Cell Death Dier,2016,23:369-379.DOI:10.1038/cdd.2015.158.[5]Feng H,Schorpp K,Jin J,et al.Transferrin Receptor Is aSpecific Ferroptosis Marker[J].Cell Rep,2020,30(10):3411-3423.DOI:10.1016/j.celrep.2020.02.049. [6]Gammella E,Recalcati S,Rybinska I,et al.Iron-induceddamage in cardio-myopathy:Oxidative-dependent andindependent mechanisms[J].Oxid Med Cell Longev,2015,2015:230182.DOI:10.1155/2015/230182.[7]Kakhlon O,Cabantchik ZI.The labile iron pool:characterization,measurement,and participation in cellularprocesses(1)[J].Free Radic Biol Med,2002,33(8):1037-1046.DOI:10.1016/s0891-5849(02)01006-7.[8]Manz DH,Blanchette NL,Paul BT,et al.Iron and cancer:recent insights[J].Ann N Y Acad Sci,2016,1368(1):149-161.DOI:10.1111/nyas.13008.[9]Hirota K.An intimate crosstalk between iron homeostasis andoxygen metabolism regulated by the hypoxia-inducible factors(HIFs)[J].Free Radic Biol Med,2019,133:118-129.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2018.07.018.[10]Gao M,Monian P,Jiang X.Metabolism and iron signaling inferroptotic cell death[J].Oncotarget,2015,6(34):35145-35146.DOI:10.18632/oncotarget.5671.[11]Barrera G,Pizzimenti S,Ciamporcero ES,et al.Role of4-hydroxynonenal-protein adducts in human diseases[J].AntioxidRedox Signal,2015,22(18):1681-1702.DOI:10.1089/ars.2014.6166.[12]Dixon SJ,Lemberg KM,Lamprecht MR,et al.Ferroptosis:aniron-dependent form of nonapoptotic cell death[J].Cell,2012,149(5):1060-1072.DOI:10.1016/j.cell.2012.03.042. [13]Jiang L,Kon N,Li T,et al.Ferroptosis as a p53-mediatedactivity during tumour suppression[J].Nature,2015,520(7545):57-62.DOI:10.1038/nature14344.[14]Fang X,Cai Z,Wang H,et al.Loss of cardiac ferritin Hfacilitates cardiomyopathy via Slc7a11-Mediated ferroptosis[J].Circ Res,2020,127(4):486-501.DOI:10.1161/CIRCRESAHA.120.316509.[15]Seibt TM,Proneth B,Conrad M.Role of GPX4in ferroptosisand its pharmacological implication[J].Free Radic Biol Med,2019,133:144-152.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2018.09.014.[16]Mancias JD,Wang X,Gygi SP,et al.Quantitative ProteomicsIdentifies NCOA4as the Cargo Receptor Mediating Ferritinophagy[J].Nature,2014,509(7498):105-109.DOI:10.1038/nature13148.[17]Feng Y,Madungwe NB,Imam Aliagan AD,et al.Liproxstatin-1protects the mouse myocardium against ischemia/reperfusioninjury by decreasing VDAC1levels and restoring GPX4levels[J].Biochem Biophys Res Commun,2019,520(3):606-611.DOI:10.1016/j.bbrc.2019.10.006.[18]Chen Y,Liu Y,Lan T,et al.Quantitative profiling of proteincarbon-ylations in ferroptosis by an aniline-derived probe[J].JAm Chem Soc,2018,140(13):4712-4720.DOI:10.1021/jacs.8b01462.[19]Lemasters JJ.Evolution of voltage-dependent anion channelfunction:From molecular sieve to governator to actuator offerroptosis[J].Front Oncol,2017,7:303.DOI:10.3389/fonc.2017.00303.[20]Lapenna D,Ciofani G,Pierdomenico SD,et al.Iron status andoxidative stress in the aged rabbit heart[J].J Mol Cell Cardiol,2018,114:328-333.DOI:10.1016/j.yjmcc.2017.11.016.[21]Liu B,Zhao C,Li H,et al.Puerarin protects against heartfailure induced by pressure overload through mitigation offerroptosis[J].Biochem Biophys Res Commun,2018:497(1):233-240.DOI:10.1016/j.bbrc.2018.02.061. [22]Ma S,He LL,Zhang GR,et al.Canagliflozin mitigatesferroptosis and ameliorates heart failure in rats with preservedejection fraction[J].Naunyn-Schmiedeberg s Arch Pharmacol,2022,395(8):945-962.DOI:10.1007/s00210-022-02243-1.[23]Zheng H,Shi L,Tong C,et al.circSnx12is involved inferroptosis during heart failure by targeting miR-224-5p[J].FrontCardiovasc Med,2021,8:656093.DOI:10.3389/fcvm.2021.656093.[24]Zhu ZY,Liu YD,Gong Y,et al.Mitochondrial aldehydedehydrogenase(ALDH2)rescues cardiac contractile dysfunctionin an APP/PS1murine model of Alzheimer s disease viainhibition of ACSL4-dependent ferroptosis[J].Acta PharmacolSin,2022,43(1):39-49.DOI:10.1038/s41401-021-00635-2.[25]Tang WH,Wu S,Wong TM,et al.Polyol pathway mediatesiron-induced oxidative injury in ischemic-reperfused rat heart[J].Free Radic Biol Med,2008,45(5):602-610.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2008.05.003.[26]Tang LJ,Zhou YJ,Xiong XM,et al.Ubiquitin-specific protease7promotes ferroptosis via activation of the p53/TfR1pathway inthe rat hearts after ischemia/reperfusion[J].Free Radic BiolMed,2021,162:339-352.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2020.10.307.[27]Li W,Feng G,Gauthier JM,et al.Ferroptotic cell death andTLR4/Trif signaling initiate neutrophil recruitment after hearttrans-plantation[J].J Clin Invest,2019,129(6):2293-2304.DOI:10.1172/JCI126428.[28]Fang X,Wang H,Han D,et al.Ferroptosis as a target forprotection against cardiomyopathy[J].Proc Natl Acad Sci,2019,116(7):2672-2680.DOI:10.1073/pnas.1821022116.[29]Gao M,Monian P,Quadri N,et al.Glutaminolysis andTransferrin Regulate Ferroptosis[J].Mol Cell,2015,59(2):298-308.DOI:10.1016/j.molcel.2015.06.011. [30]Tang LJ,Luo XJ,Tu H,et al.Ferroptosis occurs in phase ofreperfusion but not ischemia in rat heart following ischemia orischemia/reperfusion[J].Naunyn Schmiedebergs ArchPharmacol,2021,394:401-410.DOI:10.1007/s00210-020-01932-z.[31]Ajoolabady A,Aslkhodapasandhokmabad H,Libby P,et al.Ferritinophagy and ferroptosis in the management of metabolicdiseases[J].Trends Endocrinol Metab,2021,32(7):444-462.DOI:10.1016/j.tem.2021.04.010.[32]Baba Y,Higa JK,Shimada BK,et al.Protective effects of themechanistic target of rapamycin against excess iron and ferroptosisin cardiomyocytes[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2018,314(3):H659-H668.DOI:10.1152/ajpheart.00452.2017.[33]Li W,Li W,Leng Y,et al.Ferroptosis is involved in diabetesmyocardial ischemia/reperfusion injury through endoplasmic reti-culum stress[J].DNA Cell Biol,2020,39(2):210-225.DOI:10.1089/dna.2019.5097.[34]Young RC,Ozols RF,Myers CE.The anthracyclineantineoplastic drugs[J].N Engl J Med,1981,305(3):139-153.DOI:10.1056/NEJM198107163050305.. [35]Miranda CJ,Makui H,Soares RJ,et al.Hfe deficiency increasessusceptibility to cardiotoxicity and exacerbates changes in ironmetabolism induced by doxorubicin[J].Blood,2003,102(7):2574-2580.DOI:10.1182/blood-2003-03-0869. [36]Tadokoro T,Ikeda M,Ide T,et al.Mitochondria-dependentferroptosis plays a pivotal role in doxorubicin cardiotoxicity[J].JCI Insight,2020,5(9):e132747.DOI:10.1172/jci.insight.132747.[37]Liu Y,Zeng L,Yang Y,et al.Acyl-CoA thioesterase1preventscardiomyocytes from Doxorubicin-induced ferroptosis via shapingthe lipid composition[J].Cell Death Dis,2020,11(9):756.DOI:10.1038/s41419-020-02948-2.[38]Wang X,Chen X,Zhou W,et al.Ferroptosis is essential fordiabetic cardiomyopathy and is prevented by sulforaphane viaAMPK/NRF2pathways[J].Acta Pharm Sin B,2022,12(2):708-722.DOI:10.1016/j.apsb.2021.10.005. [39]Wang C,Yuan W,Hu A,et al.Dexmedetomidine alleviatedsepsis-induced myocardial ferroptosis and septic heart injury[J].Mol Med Rep,2020,22(1):175-184.DOI:10.3892/mmr.2020.11114.[40]Li N,Wang W,Zhou H,et al.Ferritinophagy-mediatedferroptosis is involved in sepsis-induced cardiac injury[J].FreeRadic Biol Med,2020,160:303-318.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2020.08.009.[41]Han Y,Zhu J,Yang L,et al.SARS-CoV-2Infection InducesFerroptosis of Sinoatrial Node Pacemaker Cells[J].Circ Res,2022,130(7):963-977.DOI:10.1161/CIRCRESAHA.121.320518.[42]Dai C,Kong B,Qin T,et al.Inhibition of ferroptosis reducessusceptibility to frequent excessive alcohol consumption-inducedatrial fibrillation[J].Toxicology,2022,465:153055.DOI:10.1016/j.tox.2021.153055.[43]Wang J,Deng B,Liu Q,et al.Pyroptosis and ferroptosisinduced by mixed lineage kinase3(MLK3)signaling incardiomyocytes are essential for myocardial fibrosis in response topressure overload[J].Cell Death Dis,2020,11(7):574.DOI:10.1038/s41419-020-02777-3.[44]Zhang X,Zheng C,Gao Z,et al.SLC7A11/xCT preventscardiac hypertrophy by inhibiting ferroptosis[J].CardiovascDrugs Ther,2022,36(3):437-447.DOI:10.1007/s10557-021-07220-z.[45]Luo EF,Li HX,Qin YH,et al.Role of ferroptosis in the processof diabetes-induced endothelial dysfunction[J].World JDiabetes,2021,12(2):124-137.DOI:10.4239/wjd.v12.i2.124.[46]Bai T,Li M,Liu Y,et al.Inhibition of ferroptosis alleviatesatherosclerosis through attenuating lipid peroxidation andendothelial dysfunction in mouse aortic endothelial cell[J].FreeRadic Biol Med,2020,160:92-102.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2020.07.026.[47]Zhou Y,Zhou H,Hua L,et al.Verification of ferroptosis andpyroptosis and identification of PTGS2as the hub gene in humancoronary artery atherosclerosis[J].Free Radic Biol Med,2021,171:55-68.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2021.05.009.[48]Menon AV,Liu J,Tsai HP,et al.Excess heme upregulatesheme oxygenase1and promotes cardiac ferroptosis in mice withsickle cell disease[J].Blood,2022,139(6):936-941.DOI:10.1182/blood.2020008455.[49]Norman PE,Curci JA.Understanding the effects of tobaccosmoke on the pathogenesis of aortic aneurysm[J].ArteriosclerThromb Vasc Biol,2013,33(7):1473-1477.DOI:10.1161/ATVBAHA.112.300158.[50]Sampilvanjil A,Karasawa T,Yamada N,et al.Cigarette smokeextract induces ferroptosis in vascular smooth muscle cells[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2020,318(3):H508-H518.DOI:10.1152/ajpheart.00559.2019.[51]Ma WQ,Sun XJ,Zhu Y,et al.Metformin attenuateshyperlipidaemia-associated vascular calcification through anti-ferroptotic effects[J].Free Radic Biol Med,2021,165:229-242.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2021.01.033. [52]Van Coillie S,Van San E,Goetschalckx I,et al.Targetingferroptosis protects against experimental(multi)organ dysfunctionand death[J].Nat Commun,2022,13(1):1046.DOI:10.1038/s41467-022-28718-6.[53]Wang N,Ma H,Li J,et al.HSF1functions as a key defenderagainst palmitic acid-induced ferroptosis in cardiomyocytes[J].JMol Cell Cardiol,2021,150:65-76.DOI:10.1016/j.yjmcc.2020.10.010.[54]Badgley MA,Kremer DM,Maurer HC,et al.Cysteine depletioninduces pancreatic tumor ferroptosis in mice[J].Science,2020,368(6486):85-89.DOI:10.1126/science.aaw9872. [55]Wang C,Zhu L,Yuan W,et al.Diabetes aggravates myocardialischaemia reperfusion injury via activating Nox2-relatedprogrammed cell death in an AMPK-dependent manner[J].JCell Mol Med,2020,24(12):6670-6679.DOI:10.1111/jcmm.15318.[56]Behrouzi B,Weyers JJ,Qi X,et al.Action of iron chelator onintramyocardial hemorrhage and cardiac remodeling followingacute myocardial infarction[J].Basic Res Cardiol,2020,115(3):24.DOI:10.1007/s00395-020-0782-6. [57]Li N,Jiang W,Wang W,et al.Ferroptosis and its emergingroles in cardiovascular diseases[J].Pharmacol Res,2021,166:105466.DOI:10.1016/j.phrs.2021.105466. [58]Song Y,Wang B,Zhu X,et al.Human umbilical cord blood-derived MSCs exosome attenuate myocardial injury by inhibitingferroptosis in acute myocardial infarction mice[J].Cell BiolToxicol,2021,37(1):51-64.DOI:10.1007/s10565-020-09530-8.[59]Ning D,Yang X,Wang T,et al.Atorvastatin treatmentameliorates cardiac function and remodeling induced byisoproterenol attack through mitigation of ferroptosis[J].BiochemBiophys Res Commun,2021,574:39-47.DOI:10.1016/j.bbrc.2021.08.017.(收稿日期:2023-01-08)(本文编辑:李鹏)㊃消息㊃欢迎关注和投稿Aging Medicine㊀㊀Aging Medicine(ISSN:2475-0360)由北京医院国家老年医学中心主办,中华医学会老年医学分会学术指导,由国际著名出版集团Wiley出版,于2018年5月正式创刊发行㊂杂志是中华医学会老年医学分会的唯一一本面向国内外的官方英文国际刊物,2020年起先后被Pubmed Central(PMC)㊁DOAJ㊁EMBASE㊁EBSCOhost㊁Ovid㊁ProQuest㊁Reprints Desk㊁CCC和Scopus等数据库收录㊂2023年被ESCI数据库收录, 2024年入选‘科技期刊世界影响力指数(WJCI)报告“,影响因子为2.716,WAJCI为0.770,WI为0.181,WJCI为0.951, WJCI学科排名为56/90,位居医学综合类科技期刊Q3区㊂Aging Medicine办刊宗旨是贯彻党和国家的卫生方针政策,贯彻理论与实践㊁普及与提高相结合的方针㊂杂志现为双月刊,主要刊登老年人相关疾病的预防㊁临床诊断和治疗㊁康复㊁照护㊁心理及社会等方面的文章,旨在推动老年医学的发展,应对全球人口老龄化的挑战,积极打造融学术性㊁先进性㊁实用性于一体的国际交流平台,力争早日跻身国际化老年医学一流期刊行列,在国际舞台发出中国老年医学的最强音㊂Aging Medicine栏目包括指南与共识㊁专家论坛㊁临床研究㊁基础研究㊁流行病学调查㊁荟萃分析㊁疑难病例分析㊁病例报告㊁综述㊁社论㊁述评㊁来信等,设立衰老与长寿专栏㊁人工智能与老年医学专栏㊁老年医学公卫和流病专栏㊂期刊论文执行严格的同行评议,发表的全文免费开放获取(OpenAccess,OA),确保每篇文章可以第一时间被全世界的老年医学从业人员免费阅读㊁下载和分享㊂Aging Medicine正在进行2024年的专题约稿工作,约稿内容包括衰老与长寿㊁老年糖尿病㊁老年肌少症㊁老年脑血管疾病㊁老年心血管疾病㊁人工智能㊁老年营养㊁老年康复护理㊁老年心理健康等,热烈欢迎各位国内外医学同道积极投稿㊂欢迎访问Aging Medicine杂志官方网站(https:// /journal/24750360)进行投稿和获得电子版全文㊂联系方式通信地址:北京市东城区大佛寺东街6号院105室邮政编码:100010联系电话*************-8889电子信箱:agmeditor@投稿地址:https:///journal/24750360官方微信:Aging Medicine杂志。

Science &Technology Vision科技视界科普小贴士：随着人口老龄化和心血管危险因素的流行，心血管疾病的发病率逐年上升，是危害全球人体健康的公共卫生问题。

此外，由心血管疾病造成的死亡在我国非传染疾病死亡原因中也居于首位。

作为心血管系统中含量最丰富的神经肽，神经肽Y （NPY ）与多种心血管疾病的发生发展密切相关。

NPY 一方面作为神经递质，直接调影响心肌细胞兴奋———收缩耦合；另一方面作为一种细胞因子，影响心肌重塑、血管内皮细胞及平滑肌细胞增殖和迁移。

研究发现，外周血NPY 表达水平变化与心梗预后程度具有相关性。

NPY 受体拮抗剂可减少梗死面积，并降低随后再灌注后室性心律失常的发生率。

1概述神经肽Y （neuropeptide Y ，NPY ）是一种由36个氨基酸组成的生物活性肽，与胰多肽、肠源性肽等具有高度同源性，于1982年首次从猪脑组织分离获得。

此后，在其他生物包括人体中均发现了NPY 的合成和分泌。

NPY 广泛分布于人体和动物的中枢、周围神经系统以及各组织器官、腺体等，在调节机体情绪和食欲、维持心血管及免疫稳态、调控神经内分泌传导等方面均具有重要作用[1-2]。

人体中NPY 部分来源于交感神经释放，此外心肌组织和血小板中也可以合成和分泌NPY 。

与NE 、ATP 等神经递质相比，NPY 有更长的半衰期和作用时间。

因此一般认为在心血管系统中NPY 可发挥两种不同的功能：一方面NPY 作为神经递质，可直接调节心肌电生理活动和心肌细胞节律；另一方面NPY 作为一种细胞因子，影响心肌重塑、血管内皮细胞及平滑肌细胞（VSMCs ）增殖和迁移等。

NPY 通过与靶细胞膜表面Y 受体特异性结合传导生物学效应。

目前已被克隆的Y 受体亚型至少包括Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8，其中除了Y3外，其余受体均为G 蛋白偶联受体[3]。

NPY 结合的Y 亚型不同，发挥的功能也不一样。