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肝纤维化的分子成像进展

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国际医学放射学杂志ＩｎｔＪＭｅｄＲａｄｉｏｌ２０18Sep鸦41穴5雪：572-575肝纤维化的分子成像进展王彦姝李金凝汪登斌*

【摘要】肝纤维化是各种慢性肝损伤的共同转归，肝纤维化分子成像基于病程中异常表达的靶分子，在真实完整的生理环境中通过图像直接观察细胞和分子通路。通过对病变的发生、发展过程进行成像，可做到对肝纤维化的早期诊断、早期干预及疗效评估。迄今为止，以活化的星状细胞或细胞外基质某类成分为靶分子的肝纤维化分子成像已取得一定进展。综述基于不同成像靶点的分子成像在肝纤维化中的应用进展。【关键词】肝纤维化；分子成像；整合素；Ⅰ型胶原蛋白中图分类号：R575；R445.9文献标志码：A

RecentadvancesinmolecularimagingofliverfibrosisWANGYanshu,LIJinning,WANGDengbin.DepartmentofRadiology,XinhuaHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai200092,China【Abstract】Liverfibrosisistheultimatedestinationofvariedchronicliverdiseases.Basedonabnormallyexpressedtargetmoleculesadisease,molecularimagingenablestonon-invasivelyvisualizebiological/cellularfunctioninvivo.Byassessingtheintensityorpatternofsignalchangesatthesiteofinterestinthecourseofdisease,molecularimagingcanfacilitateearlydiagnosis,earlyintervention,andevaluationoftreatment.Sofar,significantprogresshasbeenmadeinmolecularimagingofliverfibrosisusingprobestargetinghepaticstellatecellorextracellularmatrix.Inthispaper,wereviewedtherecentadvancesinmolecularimagingofliverfibrosis.【Keywords】Liverfibrosis;Molecularimaging;Integrin;CollagentypeIＩｎｔＪＭｅｄＲａｄｉｏｌ，２０１8，41（5）：572-575

作者单位：上海交通大学医学院附属新华医院放射科，上海200092通信作者：汪登斌，E-mail：wangdengbin@xinhuamed.com.cn*审校者DOI:10.19300/j.2018.Z5776

肝纤维化是各种慢性肝损伤的共同转归。肝星状细胞（hepaticstellatecell，HSC）在损伤因素作用下活化并分泌过量细胞外基质（extracellularmatrix，ECM），使纤维合成与降解比例失衡，大量胶原纤维在肝内沉积，即为肝纤维化[1]。早期诊断肝纤维化并积极干预具有重要临床意义。超声、CT、常规MRI等传统影像技术主要着眼于形态学变化，对早期肝纤维化敏感性不高[2]。功能成像如超声瞬时弹性成像、MR弹性成像（magneticresonanceelastography，MRE）和扩散加权成像（DWI）等有助于肝纤维化的诊断及评估，但研究的参数均为肝纤维化进展到一定阶段表现出的间接指标，易受炎症、淤血、脂肪沉积等因素影响[3]。肝纤维化分子成像基于病程中异常表达的靶分子，利用能与其特异性结合且能被影像监测的分子探针，在真实完整的生理环境中通过影像直接观察细胞和分子通路，对病变的发生、发展过程进行成像[4]，有利于早期诊断肝纤维化、协助靶向药物研发、监测治疗疗效等。本文就目前已知的主要生物靶点阐述肝纤维化分子成像研究进展。1aHSC相关靶点HSC激活后转化为活化的肝星状细胞（activat鄄edhepaticstellatecell，aHSC）是肝纤维化发生、发展的核心环节，故aHSC是肝纤维化诊断及治疗的重要靶点。1.1整合素αvβ3整合素是由α、β两个亚单位构成的异亲性细胞粘合二聚体糖蛋白。肝纤维化进程中aHSC膜表面表达的整合素αvβ3显著增多，且aHSC是表达整合素αvβ3的主要细胞类型，αv和β3

亚基的表达量与肝纤维化程度密切相关[5]。精氨酸-

甘氨酸-天冬氨酸（argininel-glycine-asparagic，RGD）序列是可与αvβ3结合的特异性配体，两者具

综述腹部放射学

572国际医学放射学杂志ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃａｌＲａｄｉｏｌｏｇｙ２０18Sep鸦41穴5雪有很强的亲和力和靶向性[6]。Wang等[7]研发了RGD多肽偶联的超小超顺磁性氧化铁（ultrasmallsuperparamagneticironoxide，USPIO）探针RGD-USPIO，可特异地显示肝纤维化时活化的HSC，为肝纤维化的诊断提供了一种基于分子水平的有效方法。进一步研究[5]证实，随肝纤维化的进展，整合素αvβ3的表达水平增高，RGD-US鄄PIO与aHSC间特异性结合增加，各期肝纤维化之间ΔR2*差异具有统计学意义，且T2弛豫率变化与肝纤维化程度呈负相关，可用于肝纤维化早期诊断与分级。树枝状聚合物（dendrimers，Ｄｅｎ）是一种高度支化且具有特定三维结构的纳米级分子。Li等[8]将钆特酸葡胺（Gd-DOTA）、RGD环肽连接在此高分子上，组成靶向aHSC的纳米探针。与单体Gd-DOTA相比，该探针将大量的成像基团连接到同一个纳米粒上，能显著放大T1加权信号。99Tcm-3P-RGD可用于单光子发射计算机体层成像（SPECT）及SPECT/CT成像。通过该探针可探测纤维化肝脏aHSC中整合素αvβ3表达的升高，对肝纤维化进行诊断与定量分析，以30min时影像上肝脏与心脏兴趣区（ROI）的放射性计数比值作为肝脏摄取99Tcm-3P-RGD的定量评价指标[9]。肝脏99Tcm-3P-RGD的浓聚与肝纤维化的进展及硫代乙酰胺（thioacetamide，TAA）的暴露时间成正比[10]，与胶原比例面积、Ishak分级评分具有良好相关性[11]。Guo等[12]将此探针与131I-新半乳糖白蛋白探针合用，较单模态探针能更有效地评估肝脏的结构和功能。但SPECT检测敏感度相对较低、分辨力较差。99Tcm-3P-RGD探针主要通过肾脏排泄，肾内浓聚大量放射性药物且右肾与肝脏在冠状面成像中部分重叠，易影响肝纤维化的评估。PET/CT成像具有更高的探测敏感度，采用18F-FDG-RGD能够提高RGD多肽的亲水性和肝脏影像质量，降低了血液本底，在肝纤维化定量评估中有明显优势[13]。有研究者[14]将荧光基团、Gd-DOTA、RGD环肽连接到第5代Den上，成功合成了带有磁性、光学成像基团的双模态纳米探针，该探针可特异、敏感地与肝纤维化组织迅速、大量结合，并潴留一定时间。MRI具有高分辨力，可对深部组织进行准确定位、定量分析，但其敏感性较低；光学分子成像具有高敏感度，但其成像深度有限；荧光成像与MRI融合成像，两者可优势互补。基于RGD肽的分子探针是当前分子成像研究的热点，在肝纤维化的诊断、治疗及预后评估中具有良好前景，但肝纤维化与肝慢性炎症、肝癌病理表现存在重叠。肝内有慢性炎症时会有新生血管形成，整合素αvβ3在肝癌的肿瘤组织血管内皮也高度表达，今后可进一步优化该探针的诊断特异性。1.2转位分子蛋白HSC活化时，其线粒体外膜上的18ku转位分子蛋白（ｔranslocatorprotein，TSPO）表达上调。特异性靶向TSPO的PET探针18F-FEDAC的放射性分布与TSPO的表达密切相关，肝放射性摄取值的增加与肝纤维化程度成正比，可用于肝纤维化的诊断和分级[15]。1.3波形蛋白和结蛋白随肝纤维化的进展，HSC细胞中波形蛋白与结蛋白的表达上调。N-乙酰氨基葡萄糖（N-acetylglucosamine，GlcNAｃ）是靶向波形蛋白和结蛋白的特异性糖配体。GlcNAc与吲哚菁绿（indocyaninegreen，ICG）、聚乙烯亚胺（ＰＥＩ）/TGFβ1siRNA制成的PEI-D-GlcNAcICG/siRNA探针对波形蛋白、结蛋白有较好的靶向性，能选择性浓聚在肝纤维化区域，结合siRNA的干扰效果，可用于肝纤维化显像及治疗[16]。2ECM相关靶点肝纤维化进程中ECM（如纤维胶原蛋白、糖蛋白、黏多糖等）分泌增加，降解减少，在肝内大量沉积并形成交联，是肝纤维化的病理基础。分子成像可直接反映活体内ECM的分布、密度与功能，为肝纤维化的准确诊断与有效治疗提供更多信息。2.1Ⅰ型胶原蛋白肝纤维化进程中Ⅰ型胶原蛋白的量显著增加，是监测肝纤维化的重要靶标[17]。EP-3533由16个氨基酸分子加3个Gd-DTPA螯合剂分子合成，能与Ⅰ型胶原蛋白特异性结合，其浓聚程度与肝内羟基脯氨酸（胶原成分）含量呈线性相关[18]，可用于肝纤维化分期[19]。该探针在低场强MRI和治疗后模型均表现出良好的诊断效能，图像纵向弛豫速率变化值（thechangeinlongitudinalre鄄laxationrate,△R1）可量化评价探针特异性浓聚[20]。有研究[21]将EP-3533分子成像与MRE结合，分子成像对早期病变敏感，MRE对晚期肝纤维化敏感度高，两种技术互补，有效提高了诊断准确性。Chilakamarthi等[22]将胶原结合肽与5-（４-羧基苯）-10，15，20-三苯基卟啉结合，合成了靶向Ⅰ型胶原蛋白的卟啉类近红外荧光探针化合物。此探针具有良好近红外荧光特性，较强的纤维靶向性，在

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肝纤维化

肝纤维化

肝纤维化肝纤维化简介肝纤维化是指肝脏纤维结缔组织的过度沉积,是纤维增生和纤维分解不平衡的结果。

纤维增生是机体对于损伤的一种修复反应，各种病因所致反复或持续的慢性肝实质炎症,坏死可导致肝脏持续不断的纤维增生而形成肝纤维化，从许多慢性肝病，特别是慢性病毒性肝炎的临床及病理演变来看,肝纤维化和肝硬化是连续的发展过程，二者难以截然分开。

病因肝纤维化是由什么原因引起的？肝纤维化的发生机制肝脏贮脂细胞是产生各种细胞外基质的主要来源。

在肝脏纤维化的发生和发展过程中贮脂细胞激活转化为肌成纤维细胞样细胞（Myofibrblast-like cells）和成纤维细胞（Fibroblast），因而贮脂细胞的激活过程已成为肝纤维化发生机制研究的焦点之一。

调节贮脂细胞的因子可分为不溶性和可溶性两类，前者为各种细胞外基质，后者包括各种生长因子、细胞因子。

正常肝脏血窦内皮下的功能性基底膜（Ⅳ型胶原和层连蛋白）对于维持贮脂细胞的静止状态（贮存Vit.A，分泌Ⅳ型胶原）起重要作用，一旦基底膜遭到破坏，贮脂细胞的表型即可发生改变。

调节贮脂细胞的细胞因子和生长因子很多。

能够促进其增殖的有PDGF，EGF，IGF-1,FGF-2，TGF-α；能抑制其增殖的有视黄醇和维甲酸及内皮素；TGF-β本身对贮脂细胞的生长有抑制作用，但通过刺激PDGF和FGF-2的表达又可促进其生长。

在这些细胞因子中以TGF-β1和PDGF研究得较为深入。

在肝脏中TGF-β1主要由贮脂细胞、Kupffer细胞、内皮细胞、血小板及肝细胞产生，通过旁分泌对其他细胞发生调节作用。

TGF-β1可促进贮脂细胞表达和分泌Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、细胞粘合素、软骨连接蛋白、血栓粘合素、Biglycan及Decrin。

而且还可通过自分泌作用促进TGF-β1自身的表达，它对金属基质蛋白酶（胶原酶、基质分解素）和纤溶酶原激活物的表达有抑制作用，而且可促进内皮细胞和贮脂细胞表达纤溶酶原激活物抑制因子（PAI-1）和金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）。

肝纤维化的细胞和分子机制研究进展

肝纤维化的细胞和分子机制研究进展

屏 障 ， 发 后 续 的 淋 巴细 胞 为 主 的 炎 症 反 应 及 体 液 免 疫 ¨ 。这 样 ， 断 激 阻
Ｔ Ｒ 相 关 信 号 通 路是 一 个 治 疗 肝 纤维 化 的新 思 路 。 Ｌｓ 衰竭。 炎 症 是 纤 维 化 的 始发 因素 ， 症 细 胞 ， 别 是 单 核 一巨 噬 细 胞 ， 放 趋 炎 特 释 参 与 肝 纤 维 化 的 细 胞 成 分 十 分 复 杂 ， 炎 症 细胞 ， 脏 实 质 细 胞 ， 脏 化 因子 ， 有 肝 肝 募集肌成纤维细胞聚集。这些趋化因子中， Ｃ一和 Ｃ Ｃ一家族一直 Ｃ Ｘ
问质细胞 等。炎症细胞如 白细胞 ， 过释放 伤 组织 。问质 细胞 中， 了传 统的静 息 的肝 除 星状细胞 （ ｕｅ ｈ ｐｔ ｔｌｔ ｃｌ， ｑ ｉ ｅａｉ ｓ ｌ ｅ ｅ Ｑ—Ｈ Ｃ） ， 年来骨髓 来源 的纤维 细 ｔ ｃ ｅａ ｌ Ｓ 外 近 胞 （ ｂ ｃｔ）， 肝 脏 固 有 上 皮 细 胞 通 过 上 皮 一问 质 转 化 （ ｐｔｅ ａ ｍｅｅ — ｉ ｆｍｙ 及 ｅ ｅ ｉ ｌ ｌ ｓｎ ｈ ｉ ｅｙ ｌ ｔ ｎｉｏ ， Ｍ 成为肌成纤维细胞 （ ｙｆ ｍｂａｔＭＦ） ｈｍａ ｒ ｓｉｎ Ｅ Ｔ） ａ ｔ ｍ ｏｂ ｌ ， ｓ 引起人们 的兴 ｉ ｓ 趣 。 而调 节肌 成 纤 维 细 胞 活 性 的 因 素 也 有 许 多 进 展 ， 近 研 究 较 多 的 有 免 新 疫相关因素， 趋化 因子 以及它们与传 统的 Ｔ Ｆ一￣ ｓ ａ３等信号通路叠 加作 Ｇ ／ｍ ｄ 用 等 － ］ ２ 。本 文 从 参 与 肝 纤 维 化 的细 胞 来 源 和 分 子 机 制 层 面 对 近 年 来 肝 纤
体 （ ａｅ ｃ ｇｉ ｎｒ ｅ ｔｓＰ Ｒ ） 特别 是 Ｔ ｌ ｐｔ ｒ ｒ ｏｎ ｉ ｃｐ ｒ，Ｒ ｓ ， ｔｎ ｅ ｔ ｅ ｏ ｏ ｏ 样受体 （ Ｌ ｓ ， ｌ Ｔ Ｒ ） 广泛地存 在于包括 Ｈ Ｃ在 内的细胞上 ，Ａ Ｐ 和 Ｐ Ｒ 的相互作 用成为第一道免疫 Ｓ ＰＭＳ Ｒｓ
肝纤维化形成中MMPs／TIMPs的动态变化及治疗进展

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Ｍ ＭＰ ９在 肝 脏 中 主 要 由 库 普 弗 细 胞 分 泌 ， ＭＭＰ ２一 与 一 起 维持 肝 脏 修 复 过 程 中细 胞 环 境 结 构 完 整 及 肝 窦 基 底 膜 的正 常 形 态 。 Ｌ ｒ ｙ等 在 临 床 研 究 中发 现 ， 性 丙 型 肝 炎 患 者 血 清 ｅｏ 慢 中 ＭＭＰ ９水 平 与纤 维 化 分 期 呈 明显 负 相 关 ， 随 疾 病 进 展 其 一 即 水 平逐 渐 降低 。但 Ｗａ ｇ等 用 ＤＭＮ 诱 导 大 鼠 肝 纤 维 化 时 ， ｎ 发 现 正 常大 鼠 ＭＭＰ ９活性 极 低 ， 造 模 的 第 ２、 一 在 ３天 时 显 著 升 高 ， １、 至 ２和 ４周 时仍 处 于 高 水 平 。说 明 Ｍ ＭＰ ９的表 达 在肝 一 炎 患 者 和肝 纤 维 化 动 物 模 型 中存 在 差异 。 ＭＭＰ ３在 ＨＳ 一 Ｃ激 活 早 期 阶 段 表 达 ， 关 临 床 研 究 显 示 ， 相 与 健 康 个 体 相 比 ， 种慢 性 肝 病 患 者 血 清 中 ＭＭＰ ３蛋 白 水 平 各 一 均 下 降 ５ 。 但 注 射 Ｃ １后 ４周 的 大 鼠 ， 组 织 ＭＭＰ ３ Ｏ Ｃ 肝 ｍＲ ＮＡ 的 表达 增 加 ， 胆 管 结 扎 大 鼠 模 型 中 未 得 出 此 结 论 。 在 总 之 ， 然 ＭＭＰ ３降 解 Ｅ Ｍ 的作 用 没 有 其 他 ＭＭＰ 强 ， 体 虽 Ｃ ｓ 但 内 ＭＭＰ ３在 其 他 ＭＭＰ － ｓ的 激 活 中 扮 演 重 要 角 色 ， 激 活 可 ＭＭＰ １ ３ ７ ９ ８ １ ，因此 它 在 肝 纤 维 化 形 成 中 的 作 用 不 可 忽 、 、、 、 、３
磁共振弹性成像及体素内不相干运动成像在肝纤维化的研究进展

磁共振弹性成像及体素内不相干运动成像在肝纤维化的研究进展

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展
黄晓姗;孙艳秋
【期刊名称】《实用医学影像杂志》
【年(卷),期】2018(019)002
【摘要】肝纤维化（hepatic fibrosis,HF）是指在不同病因引起的慢性肝脏疾病背景下,肝内胶原蛋白等细胞外基质增生与降解失去平衡,富含有胶原、蛋白聚糖和其他大分子的基质异常沉积于肝细胞外,导致肝脏内纤维结缔组织异常的病理过程[1]。

肝纤维化的常见病因有病毒感染、酒精和非酒精性脂肪性肝炎、毒性物质的摄入和代谢紊乱等[2]。

在我国该类人群主要病因是病毒性感染,西方国家则是酒精性脂肪性肝炎。

【总页数】4页(P144-147)
【作者】黄晓姗;孙艳秋
【作者单位】810016西宁,青海大学研究生院;青海省人民医院影像中心
【正文语种】中文
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