2012.7月石家庄培训答疑部分

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1 2012年7月26日-27日研讨班(石家庄)答疑部分整理 一、共性问题 陈震 1. 什么样的品种纳入“举手发言机制”(优先审评策略)? 涉及的品种有如下三类: 1.1 具有较高临床价值,国内还没有治疗某种疾病的相关药物; 1.2 具有工业化生产能力; 1.3 具有国际标准GMP控制体系 2. 关于注册分类3临床试验的问题 实际上是一类特殊的“仿制药”,关于临床试验的问题,如果在批件上写明了用原研药做BE,则可以用原研药做BE,如果没写,还是用“PK+100对”进行临床试验。 3. 关于仿制药由“一报两批”转变成“一报一批”的时间问题。 现行法规,还是按照“一报两批”的模式,至于什么时候实行“一报一批”,还没有明确,只是方向性。 王亚敏 1. 临床前安全性试验批次杂质水平低于临床试验批 临床前的毒理和药代所用样品的杂质不一定很低,一般用杂质水平较高的批次做毒理试验;Ⅰ期,Ⅱ期,Ⅲ期,NDA,按照这个顺序,杂质水平是越来越低的。 2. 对申请Ⅰ期临床的药物的晶型和粒度要求是什么? 从申请人考虑,早期应对晶型和粒度建立方法,进行一个控制,至于具体的晶型,是与具体品种相关的;对于粒度来说,也是早期建立方法,积累数据。并不规定具体的粒度大小。 于红 1. 在Ⅲ期临床时发生剂型改变,是否都要做BE? 不是所有品种都要做体内研究,例如高溶高渗的品种,只做体外就可以了,不用做BE。 关于做BE的品种,在Ⅱ期结束后,申请Ⅲ期临床时,将BE研究结果同其他2

资料一并提交,不需要另外补充申请。 2. 案例分析-原料药的工艺在Ⅱ期临床发生了变化,因为原料本身是多晶性药物,所以在变更前后,必须要做晶型对比研究。 马磊 1. 对于注册分类3的品种,对于原料药杂质的一致性问题,如果无法获得原研原料药做参比,那么可与原研发厂制剂进行对比。关于这个原研制剂,是近效期的还是非近效期的? 制定制剂质量标准时,可以使用近效期的对照品,分析效期末原研制剂的杂质水平,根据分析结果制定;但是对于原料药,不建议使用近效期的原研制剂作为对照品。 2. 一个3类药品,国外上市的是糖浆剂和片剂,但是国内没有上市糖浆剂,只上市了片剂。国内申请糖浆剂时,无法获得原研制剂,可否用片剂作为临床试验参比制剂。 做临床试验时选用参比制剂,如果剂型不一样,但是给药途径一样,也可以选用。例如,胶囊可以选用片剂来做参比,片剂可以选用口服液来做参比。如果剂型不一样,给药途径也不一样,则不可以选用做参比制剂。所以此问题的答复是肯定的,可以选用片剂作为参比的制剂。 黄晓龙 1. 对于《药品注册管理办法》第四十七条:对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请,应当采用新技术以提高药品的质量和安全性,且与原剂型比较有明显的临床应用优势。 目前改剂型的审评还没有完全按照47条进行控制,因为好多企业均是因为定价,招投标问题,才改剂型。国家也是对此理解的,但是不能因为没有完全按照47条进行控制,企业就去钻这个空子。假如都钻空子,那么就会完全按照47条进行控制。 2. 关于改剂型后BE提高的问题 BE提高后,随之而来的还需要改规格,虽然节省了原料药,但是如果原料药并不是那么贵的情况下,为了改剂型而申请所花的费用比节省的原料药的费用还多。所以不能单纯为了改剂型而改剂型,还需要考虑成本的问题,立题方面还3

需从患者的角度考虑。 张玉琥的听不清楚,语速快。 张哲峰 1. 杂质研究和杂质控制 关于杂质谱分析,传统的方法是以终为始,对产物进行HPLC分析,看其中的杂质。但是此方法是有缺点的,因为可能方法的不专属造成检测结果的误差。现在的方法是以源为始,通过控制起始原料,中间体,中间步骤以及对产物进行强制降解等手段分析杂质谱。应重点关注遗传毒性杂质等高风险杂质。 2. 改剂型后,参比样品是否可用国内首访的。 也要与原研产品原剂型进行对比。 还提到杂质限度,说了很多,我没有听清楚。 相容性问题:注射液的指导原则很快就要发布了;口服溶液所用包材,胶塞,倒置,等情况,按照具体要求去做。胶塞的情况非常复杂;玻璃包材的指导原则短时间内可能没有很细的原则,但是相关的可以参考;过滤器和滤液相容性问题,不但在制剂过程中需要关注,在原料过程中也需关注。 蒋煜 1. 复方制剂变更工艺时如何研究有关物质? 提供思路:首先,分析单方成分可能会产生哪些杂质,分析两种成分或三种成分混合后可能会产生哪些杂质;然后再进行制剂的分析,比如单独原料,混合原料单独压片进行分析。 需要提示的一点,两种成分占不同比例,占少数的可以不考虑。主要做比例较高的。例如,12:1或者14:1的情况,主要分析比例较高的。但是也不是完全这样,有时也需结合产品本身情况,具体情况具体分析。 2. 玻璃变更的相容性研究正在做,后续会出指导原则;橡胶塞与药液反应比较复杂,吸入剂与垫片也是较复杂。FDA有一个详细的指导原则,建议参考一下。对于注射液或表面活性剂,建议进行一些这方面的研究。 二、现场提问部分 1. 安评时使用杂质较大的批次进行,商业批如果杂质变小后,是否会质疑工艺不平行? 4

答:如果杂质谱一样,是可行的;如果杂质谱不一样,那就不行了。 2. 新开发的晶型,与原来晶型相比较,体外溶出是一样的,请问申报前是否要做动物体内的BE试验? 答:无专利障碍的,不主张开发新的晶型;有专利障碍时,则开发新的晶型。新晶型是否做动物BE试验,在技术审评时不是很必须的,建议看看FDA相关指导原则。 3. 进口产品增加供应商的情况按什么申报? 答:进口产品按补充申请申报,国产产品按附件4进行,备案。 4. Ⅰ期临床时改剂型,由胶囊改成片剂,做了BE,不一致。做成片剂后,BE是原来的一半。 答:不一致的原因,专家提示剂量是否有调整?因为剂量是与BE结果相对应的。其他的没听明白。王亚敏补充说20%的差别可能是有的,但是相差一半的情况应该不存在。说这种情况应是理论上的。 5.仿制国外进口的药品,国内已批准,但是未上市。购买原研的对照品,没有发票和质检报告,财务证据也没有,这样的对照品可行吗? 答:药学研究和动物药代可以使用,到时提供对照品的照片和付费的记录即可,但是BE是不行的。如果做BE时还是买不到合法来源的原研对照品,可以申请一次性进口批件。 6. 一个局部给药,局部起效的外用制剂,目前做药代时是按Kg/体重给药,因为此种给药方式很麻烦,请问是否可以改成按体表面积给药? 答:给出建议:安全窗窄的药物,需要精确的给药数据;安全窗宽的药物,不用太计较什么给药方式,不用强调剂量的准确性。建议再去咨询药理毒理部的老师。 7. 原研进口药品的药典标准是用“大杯法”测溶出,而《中国药典》收载的则是用“小杯法”测溶出,“大杯法”测的数据不好,“小杯法”测得数据好,请问如何制定标准? 答:建议提高检测手段,还是沿用原研的“大杯法”,可以增加进样体积试一试。中检院(中国食品药品检定研究院)和药典委员会对“小杯法”要进行修订,与FDA一致,都改成“大杯法”。 8. 甘露醇是否可以使用糖盐水的申报模版? 5

答:甘露醇会存在复溶困难,不能按照糖盐水的模版,此模板只针对糖盐水,不针对别的品种。 9. 一个3类栓剂品种,是双铝包装,但是国内生产线很难满足,可否按照变更的指导原则进行包装的变更? 答:3类药品报产时,变更是很多的,因为研发是和生产相脱节的,研究时是在研究所进行的,没有考虑到以后生产的可行性,所以临床前研究时努力提高到中试以上规模,尽量较少变更;另一方面,目前并没有堵死变更这条路,原则上报产时,把相应的变更资料一并提交,但是从长远来看,尽量减少报产时的变更。 10. 关于杂质对照品,购买的国外的没有提供结构确证资料,是否可行? 答:对于国外法定的对照品,提供包装的彩色照品即可;对于试剂公司购买的试剂,自己要做结构确证方面的研究,能说明其结构即可,不需要很复杂。如果还要用于定量,纯度和含量情况还要提供相关的信息。 11. 一个3类药,目前还没有拿到临床批件,现在有CDE关于其他方面的发补,想答复补充时变更一下原料药场地,以后报产时也变更到相同的场地,这样是否可行? 答:是可行的,到时提供原料药生产场地的信息就可以了。 12. 没听清楚。(张玉琥) 13. 溶出度问题,自己研制的缓释制剂与原研制剂的溶出原理不太一致。这种情况怎么看? 答:建议还是要做到与原研制剂一致性。其他的没听清楚。 14. 购买的进口原料,供应商未给出具体的晶型,但是供应商也同时提供了对照品。 答:提供对照品给中检院,只要样品与对照品一致就可以。 15. 产品已上市,在临床使用过程中,医生发现说明书不够详细,现在想把说明书修改详细一些,如何提交申请? 答:报补充申请(修订说明书),报国家局。 16. 缓释制剂,中试批量 答:同样生产线,批件上会有要求。工艺验证可以用10Kg的批量。其他的未听清楚。 6

17.API有一个峰,中检院对照品有两个峰,这两个峰是两个异构体,如何选择对照品? 答:对照品重新建立。 18. 关于杂质的决策树 答:杂质指导原则是指全合成的单一产品,其他发酵的,提取的以及多组份的药物有其独特的原则。 19. 关于杂质的限度 答:分析方法与杂质限度是一体的,分析方法变了,杂质限度则不一样了。 20. 没听清楚。