第七章 抗肿瘤药2002ppt课件

抗肿瘤药的应用
• 始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 • 现在化学治疗已经有很大进展 • 应用趋势：
单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
Bioalkylating Agents
生物烷化剂的定义
• 在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有 活泼的亲电性基团的化合物，
• 进而与生物大分子中含有丰富电子的基团， –如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 –如DNA、RNA或某些重要的酶类
• 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤 谱广，选择性差，毒性也较大。
慢
快
芳香氮芥的烷化过程
v 芳环与氮 原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正 离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单 分子亲核取代反应（SN1）
v 反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低， 毒性降低
代表药物
• 脂肪氮芥 • 芳香氮芥 • 氨基酸氮芥
• 影响药物的吸收、 分布等药代动力学 性质，提高选择性、 抗肿瘤活性，影响 毒性等。
v 烷基化部分: 抗肿瘤活性的功能基
根据载体结构的不同： 分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
快
慢
快
慢
脂肪氮芥的烷化过程
• 生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑 亚胺离子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双 分子亲核取代反应（SN2）。
RNA的合成。 • 用于各类白血病的治疗，与阿糖胞苷合用可提高
疗效。
巯鸟嘌呤
鸟嘌呤
作用机制
• 巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促 转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸
• 抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核 苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸

pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
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一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 ❖ 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 ❖ 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 ❖ 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
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三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O
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O
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四、甲磺酸酯及多元醇类
❖ 非氮芥类烷化剂
❖ 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）*代表药
❖ 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： ❖ 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： ❖ 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 ❖ 易产生耐药性
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
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一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。

二.毒性反应
目前临床使用的细胞毒抗肿瘤药 物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某 些正常的组织也有一定程度的损害， 毒性反应成为化疗时使用剂量受到限 制的关键因素，同时影响患者的生命 质量。
毒性反应可分为近期毒性和远期毒性。
近期毒性
（1）共同的毒性反应 1.消化道反应：恶心和呕吐是最常见的毒 性反应。 2.骨髓抑制：骨髓抑制是肿瘤化疗的最 大障碍之一。 3.脱发
禁忌症：
1、肾功能损害、严重骨髓抑制、 对本品有过敏史者及孕妇禁用。
2、有潜在的致畸、致突变和致 癌作用，孕妇，哺乳期妇女禁用。 3、老人和儿童要慎重用药。
常见抗恶性肿瘤药物：
常见抗恶性肿瘤药物：
常见抗恶性肿瘤药物：
常见抗恶性肿瘤药物：
常见抗恶性肿瘤药物：
第四节 抗恶性肿瘤药 的应用原则和毒性反应
不良反应： 1、骨髓抑制最为突出，白细胞， 血小板减少（甲酰四氢叶酸）；
2、消化道反应，如口腔炎、胃炎、 腹泻，便血； 3、长期使用可致肝、肾损伤；
4、妊娠早期使用可致畸胎，死胎。
骨髓抑制：
是指骨髓中的血细胞前体的活性下降。 血流里的红细胞和白细胞都源于骨髓中 的干细胞。 血流里的血细胞寿命短，常常需要不断 补充。为了达到及时补充的目的，作为 血细胞前体的干细胞必须快速分裂。 化学治疗和放射治疗、以及许多其它抗 肿瘤治疗方法，都是针对快速分裂的细 胞，因而常常导致正常骨髓细胞受抑。
一.应用原则
肿瘤的治疗需要多方面结合考虑， 例如：患者的机体状况，肿瘤的病 理类型，侵犯范围（分期）和发展 趋势。 抗肿瘤药常需联合用药，合理地联 合应用抗肿瘤药物不但可以增加疗 效，而且可以减少毒性反应和耐药
主要用药原则如下：
从细胞增殖动力学考虑 从药物作用机制考虑

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•抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤药物， 又称抗癌药
•按作用靶点分类： •破坏DNA结构功能，如烷化剂； •干扰DNA和核酸合成，如抗代谢药物； •破坏有丝分裂，如天然抗肿瘤药物。
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抗肿瘤药的应用
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始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤 现在化学治疗已经有很大进展 应用趋势： 单一治疗→综合治疗 单一药物→联合用药 保守治疗→根治治疗
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氮芥的结构改造
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先导化合物——氮芥 目的：降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮 芥的反应性 -同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
•在氮芥的氮原子上连有一 个吸电子的环状磷酰胺内酯
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环磷酰胺--增加选择性的前药
• •
在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织 研究设想： – 含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷 酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用 – 吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒 性 – 在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
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毒副反应
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属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
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产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
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易产生耐药性而失去治疗作用
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烷化剂分类
塞 替 派
芥氮 酸 盐
·氮芥类
卡莫司汀
按 结 构 不 同
·乙撑亚胺类
白消安
·亚硝基脲类
·磺酸酯类
盐酸氧氮芥 毒性、烷基化、抗肿 瘤活性均降低
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芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
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治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较 好