肾损伤标志物在早期糖尿病肾病诊断中的应用
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肾损伤标志物在早期糖尿病肾病诊断中的应用发表时间：2014-11-24T10:12:31.920Z 来源：《世界复合医学》2014年第3期供稿 作者： 朱津津[导读] 糖尿病患者中DN 的发病率为20%-40%，发病年龄以40 岁以上者居多，发病高峰期是在患糖尿病后15 年左右。朱津津天津市武清区中医医院检验科 301700 【摘 要】DN 早期诊断的指标较多，单一检测无论从敏感性还是特异性来看都相对较低，依靠血、尿中的多种指标联合检测可提高诊断的准确性。 【关键词】肾损伤标志物；糖尿病肾病；早期诊断；联合应用 【中图分类号】R781.6+4【文献标识码】A【文章编号】1276-7808（2014）03-031-02 糖尿病可由不同途径损害肾脏，这些损害可以累及肾脏所有的结构，但只有其中肾小球硬化症与糖尿病有直接关系，是糖尿病全身性微血管并发症之一，故又称为“糖尿病性肾病”（diabetic nephropathy，DN）。
糖尿病患者中DN 的发病率为20%-40%，发病年龄以40 岁以上者居多，发病高峰期是在患糖尿病后15 年左右。糖尿病患者并发DN的病死率是未并发肾病者的30 倍。由于DN 起病隐匿，进展缓慢，有一相当长的无症状期［1］，易被忽视，而一旦出现持续性蛋白尿则提示肾功能不可逆恶化，病情将很难得到有效控制直至患者死亡［2］。临床常规诊断指标往往预示肾脏病变已发展到一定程度，且易引发心脑血管疾病等一系列并发症。因此，积极寻找有效的方法，以发现微量蛋白尿（microalbuminuria，MA）为基点，早期诊断DN 并进行有效防护是糖尿病研究领域的重要课题。 1 DN 的早期表现及诊断MA（≥30mg/d 或 ≥20μg/min）是糖尿病（尤其是2 型糖尿病）早期微血管损害的常见的首要临床表现，是DN最早的临床迹象。当糖尿病患者出现MA 可称为初始肾病患者［3］。2007 年美国糖尿病协（ADA）明确提出：1 型糖尿病诊断后5 年、2型糖尿病诊断确立后应每年筛查尿微量白蛋白［4］。在临床工作中要强调定期测定糖尿病患者尿微量白蛋白排泄率、血肌酐，以利于早期诊治。 2 DN 的早期诊断方法DN 早期诊断的指标较多，单一检测无论从敏感性还是特异性来看都相对较低，依靠多种指标联合检测可提高诊断的准确性。 2.1 血中的指标2.1.1 胱抑素C（CysC）：是一种分子量为13KD 的低分子非糖基化碱性蛋白，能在所有有核细胞内表达，并以恒定的速度产生，在生理pH 条件下带正电荷，能够自由通过肾小球滤过膜，并且几乎全部被近曲小管吸收后降解，同时肾小管也不分泌CysC，是一种理想的反映GFR 变化的内源性标志物［5］。当肾小球出现轻微损伤时，血CysC即可出现升高，并随病情的进展而升高。多项实验证明，CysC 与GFR具有良好的负相关性。与血尿素氮、肌酐及尿微量白蛋白相比，CysC可能更早反映肾功能损害。 2.1.2 同型半胱氨酸（tHey）：tHey 是一种含硫的非必需氨基酸，是甲硫氨酸代谢的中间产物，是可反应性血管损伤性的氨基酸，Luis等［6］指出，高tHey 血症可促进糖尿病微血管病变的发生和发展，tHey产生过氧化物及超氧化物，加速脂质过氧化，具有自接损伤内皮的作用，可通过以上机制影响肾脏内皮及肾小管基底膜细胞的功能，引起DN 早期的变化，可作为早期肾脏损害的观察指标。 2.1.3 铜蓝蛋白（Cp）：Cp 是肝脏转运铜的主要载体，也是一种急性时相反应蛋白，健康人尿中含量甚微，其不随年龄、性别的不同而发生变化。多项研究表明2 型糖尿病患者血清Cp 值显著高于健康对照组，其中有清蛋白尿者血清Cp 增高比无清蛋白尿者更显著，且其差异具有统计学意义，故测定血清Cp 有助于诊断早期DN。 2.1.4 糖基化终产物（AGEs）：AGEs 是指糖的醛基与蛋自质的氨基端在非酶催化下生成的一类物质，可促进DM 各种慢性并发症的发生。Thomas 等［7］研究显示，在高血糖状态下，体内产生的AGEs 可引起肾小球的滤过屏障损害，且损害程度与AGEs 含量呈正相关。 2.1.5 白介素8（IL-8）、白介素10（IL-10）：炎症因子在糖尿病的发生发展中起重要作用，在糖尿病早期即可观察到炎症因子的明显变化，DN 早期亦可观察到多种炎症因子的改变，以IL-8，IL-10 为代表。刘莉红［8］研究显示，IL-8，IL-10 在DN 早期明显升高，并与肾脏损害程度呈正相关，可作为DN 发生的早期预测指标之一。 2.1.6 内脂素（visfatin）：内脂素是近来发现的脂肪细胞分泌的一种细胞因子，具有促炎作用、免疫反应和烟酸胺磷酸核糖转移酶活性，研究表明［9］，内脂素与糖尿病早期内皮功能失调有关，DN 患者比糖尿病患者血内脂素水平高，早期即呈现明显改变，是诊断糖尿病早期肾脏损伤的有效指标，具有重要的临床价值。 2.2 尿中的指标2.2.1 尿微量白蛋白（mAlb）：是一种带有负电荷的白蛋白分子，在正常状态下由于分子筛屏障和电荷屏障的作用，相对分子量>6900的蛋白基本不能通过滤过屏障。而糖尿病患者肾微血管损伤，肾小球基底膜结构蛋白的非酶糖化，基底膜电荷屏障缺陷，同时肾脏近曲小管受损均导致尿蛋白的产生［13］。正常mAlb 一般在20mg/L 以下，当mAlb 增至20~200mg/L 时称为微量白蛋白尿，此时尿常规的蛋白测定通常为阴性，故定期测定mAlb 是诊断早期DN 的重要指标。一旦由微量白蛋白尿发展为蛋白尿，肾功能的进一步衰竭将是不可避免的。 2.2.2 N-乙酞-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）：是一种酸性水解酶，存在于所有组织中，尿NAG 主要来源于肾，在肾小管细胞，尤其是皮质近曲小管上皮细胞内含量较多。当DN 患者出现肾小管上皮细胞受损时，尿NAG 活性显著增高，且早于其他尿酶。故可认为尿NAG是反映早期DN 患者肾小管上皮细胞损伤的可靠指标之一。随着对DN研究的不断增加，认识到糖尿病肾小管损伤可早于肾小球损伤。随着病情的加重，尿NAG 呈升高趋势，且与尿白蛋白排泄率、血肌酐呈正相关，与GFR 呈负相关，说明尿NAG 的检查可估计糖尿病肾损害程度。尿NAG 是一种反映肾小管损害情况敏感且特异性的实验室指标［10］2.2.3 β2-微量蛋白（β2-MG）：是一种由99 个氨基酸残基构成的单链多肚低分子量蛋白质，其在血清和尿液中的浓度可以作为肾小管损伤标志物，直接反映出肾脏功能的好坏［11］。运用β2-MG 评价肾功能时应排除引起血β2-MG 增高的疾病。血β2-MG 经肾小球自由滤过，其中99.9%以上被近曲小管重吸收和降解。苦血β2-MG 正常而尿β2-MG 增高，提示近端小管受损，当近端小管轻度受损时，尿β2-MG 即明显增高，且与肾小管重吸收率呈正相关。 2.2.4 视黄醇结合蛋白（RBP）：是血中维生素的转运蛋白，是一种低相对分子量的亲脂载体蛋白，由肝合成，广泛分布在血清、脑脊液、尿液中。血中游离RBP 被肾小球滤过，在近曲小管重吸收和降解。
正常人尿RBP 的含量通常很低，约在0.1 mg/L。当肾小管的重吸收功能受损，尿RBP 即出现升高，尿RBP 排出量与肾小管间质损害程度明显正相关。测定RBP 能早期评价肾小管功能的损伤情况，且能灵敏反映肾近曲小管的损害程度。 2.2.5 肾小球滤过率（GFR）：是评估肾小球滤过功能最主要的指标。DN 早期肾功能性改变主要为GFR 增高，比正常人高20%～40%。 有研究表明GFR 能反映DN 早期高滤过，且能反映肾损伤的程度，尿清蛋白/尿肌酐比值较24h 尿蛋白定量能更早、更灵敏地反映早期糖尿病肾损害，对DN 的早期诊治及预后判断有一定的临床意义。
2.2.6 转铁蛋白（Tf）：为铁结合蛋白，主要由肝合成，大多经肾排泄。Tf 与 mAlb 相对分子量接近但所带负电荷较其少，故更易通过带负电荷的肾小球滤过屏障，故能更敏感地反映肾小球电荷屏障的受损。微量Tf 比尿微量清蛋白出现更早，其早期变化比尿清蛋白更敏感和更明显。常规尿蛋白阴性时，已可测出尿Tf 的升高，提示糖尿病患者肾小球已受损，随着尿蛋白阳性，尿Tf 也显著升高。 2.2.7 TH 糖蛋白（（THP）：是肾的一种特异性蛋白，由Henles 髓袢升支后壁段和远曲小管上皮细胞合成和分泌。正常人THP 尿排泄量恒定，为（39±13）mg/24h。当尿THP 排泄量减少，即说明肾小管发生损害。有研究认为，在糖尿病肾病的早期，糖原开始逐渐沉积在肾小管髓袢升支粗段导致THP 分泌减少，另外在长期高血糖以及大量蛋白尿的刺激作用下，THP 基因发生变化，进一步影响到其向肾小管中的分泌［12］。 3 结语综上所述，多项检测指标的联合应用，必然是DN 早期诊断的发展趋势，因此，在DN 早期检测中选择合适的相关指标联合检测，以提高早期诊断的准确性，有较好的应用前景。 参考文献：[1]陈虎，细胞的癌变机制与遗传[J].国外医学遗传学分册，1982，（5）：225-229[2]A.C BRARN，著，汪仁等译，癌—本质病因和控制[M].北京：人民卫生出版社.1981：67-68[3]Klausen K，Borch-Johnsen K，Feldt-Rasmussen B，et al.Very lowlevels of
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