我国生物制药产业研发和生产技术现状(doc 6页)

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我国生物制药产业研发和生产
技术现状(doc 6页)
我国生物制药产业研发与生产技术现状
又到岁末,又是一个回顾过去、迎接新年的时刻。今天,我们要讨论
的是被人们喻为21世纪的“钻石产业”--生物制药。近年来,世界生
物制药产业的发展速度远远超过了传统制药业,我国在基因治疗、基
因重组疫苗等领域已经走在前列。然而,在此我们并不是要为生物制
药产业的突飞猛进高歌一曲,而是要通过专业人士的客观分析,对我
国生物制药产业中存在的若干问题“揭短”。“知不足而奋进,弥差距
惟自强”。相信通过以下客观分析,有助于关注我国生物制药产业发
展的专业人士和广大读者更加清晰地认识我国与生物制药强国之间
存在的差距,明确限制我国生物制药发展最主要的“瓶颈”,进而对树
立科学发展生物制药产业的思路,推进生物制药产业核心技术的自主
创新,产生积极的作用。
发展虽快实力仍弱
我国生物制药产业处于成长初期
2005年和2006年《中国生物技术产业发展报告》显示,我国生物
制药产业经过了近20年的发展,目前已有生物制药企业400余家,
近两年生物技术药物的年销售收入在240多亿元人民币以上(其中包
括一部分体外诊断试剂盒的销售额)。综观我国生物制药产业在这些
年来取得的成绩与存在的问题,主要表现在以下方面:
生物制药起步不晚
我国在20世纪80年代中期就已经着手研制白介素-2(IL-2)、干
扰素-α(INF-α),粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促红细胞生成
素(E鄄PO)、生长激素(GH)等生物技术药物。这几种生物制
品在20世纪90年代中期获准上市,稍微落后于美国,几乎与欧洲同
步。
原核制药水平不低
我国在用大肠杆菌等原核表达系统生产生物技术药物方面有着比
较完善的研究、开发和生产技术,从基因重组技术、大规模发酵技术
到规模化蛋白质制备技术,以及生物制品质量控制和药物评价等方
面,与欧美等发达国家相比,并没有太大的差距。事实上,美国等国
家用大肠杆菌表达系统生产的主要生物技术药物,如IL-2、INF-α、
G-CSF、GH、重组胰岛素等,在我国都已大规模生产和用于临床治
疗,有些用大肠杆菌表达的产品,如基因重组人表皮生长因子(EGF)、
碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、重组链激
酶(rSK)、重组血管内皮抑素等,都是在美国仍未获准上市而在我
国已经批准上市的产品。
某些领域有所突破
我国在基因治疗、细菌性基因重组疫苗等研究开发领域已经走在
前列。2004年我国批准了全球第一个基因治疗药物--重组人p53腺病
毒注射液,这标志着一直处于研究开发炙手可热、临床应用低迷和困
惑状态的基因治疗正式“登堂入室”,成为一种全新的服务人类健康的
TNF-α的抗体类药物,嵌合抗体英利昔单抗(Infliximab,商品名
Remicade)、受体-Fc融合蛋白依那西普(Etanercept,商品名Enbrel)
和人源抗体阿达木单抗(Adalimumab,商品名Humira),前两种产
品的年销售额均超过20亿美元,还有多种TNF-α拮抗剂处于临床试
验中。而我国拮抗剂类药物的研究开发非常有限,以大肠杆菌表达的
细胞因子类产品却轰轰烈烈。这种过多重复研发低分子量、结构简单
的蛋白药物,而基本放弃高分子量、结构复杂的蛋白质的表达和生产
的做法,严重背离了生物制药发展的主流,将对我国生物制药的未来
带来危害。
基因重组治疗性抗体(包括受体-Fc融合蛋白等抗体样分子)是生
物制药领域发展最迅猛的一类产品。近年来,国外批准的治疗性抗体
几乎都是基因重组嵌合、人源化或人源抗体,而鼠源抗体的市场份额
不到2%。由于鼠源抗体在临床治疗中效果很差,曾一度使治疗性抗
体的开发陷入低潮。在鼠源抗体人源化技术出现之后,治疗性抗体的
研究与开发开始飞速发展。2004年,英利昔单抗、依那西普、利妥
昔单抗的年销售额都超过20亿美元。目前抗体类药物的销售总额已
超过150亿美元。预计到2008年,抗体类药物的年销售额将达到200
亿美元,占生物技术药物市场的1/3。然而,20世纪90年代我国主
要发展抗体片段或鼠源抗体作为治疗性抗体的思路,影响和干扰了治
疗性抗体的研发,至今我国还没有一个完全自主研发的人源化基因工
程抗体药物上市。
“避重就轻”导致技术滞后
目前,我国不仅基因重组治疗性抗体上游构建技术严重落后于欧
美,而且大量生产抗体的动物细胞大规模培养技术仍处于实验室制备
技术层面,即便是鼠源单抗,还是通过小鼠腹水这种难以控制质量的
方法生产。这是造成我国生物制药产业与国际发展差距拉大的主要原
因之一。
由于大肠杆菌发酵技术以及产物纯化技术都是相对简单的生物制
药生产技术,容易掌握,这些产品的基因及蛋白序列没有专利保护,
而生产工艺专利几乎对产品开发没有限制作用,因此我国现有不少大
肠杆菌表达的干扰素、白介素、粒细胞集落刺激因子、肿瘤坏死因子
等生长因子的生产企业,而他们的生产规模均在几十克/年水平(即
实验室规模)。然而,用动物细胞表达的技术门槛高的生物技术药物,
在国内则极少有问津者。我国生物制药领域的这种浮躁作风使有限的
资源不能被分配到真正有发展、代表生物制药“主流”的以哺乳动物细
胞表达的产品的研发与生产上。即使我国批准上市的几个动物细胞表
达的产品,如EPO和乙肝疫苗,其生产也还处于初级状态,一些厂
家甚至还是用转瓶培养生产。我国有20多家EPO生产商,但没有一
家年生产能力达到100克/年这种实验室规模的产量。微克级剂量药
物的开发尚困难重重,剂量在克级/人的抗体类药物更无从谈起。