07阿维菌素的生物合成研究进展与展望

化学鸟住够3終2021,Chemistry&Bioengineering-------------------------------------------------------H发画用doi：10.3969/j.issn.1672—5425.2021.03.010马志弟，胡晓敏，李晓露，等.伊维菌素制备工艺研究[J].化学与生物工程,2021,38(3):51-54.MA Z J,HU X M,LI X L,et al.Preparation process of Ivermectin]J].Chemistry&Bioengineering,2021,38(3):51-54.伊维菌素制备工艺研究马志,胡晓敏时，李晓露1,高月麒1,任风芝“，张雪霞“(1.华北制药集团新药研究开发有限责任公司微生物药物国家工程研究中心河北省工业微生物代谢工程技术研究中心，河北石家庄050015；2.华北制药集团爱诺有限公司，河北石家庄052165)摘要：以阿维菌素为原料、甲苯为溶剂，通过催化加氢反应得到伊维菌素粗粉，再通过重结聶纯化得到伊维菌素精粉，并优化了阿维菌素加氢反应条件及伊维菌素粗粉纯化工艺。

确定阿维菌素加氢反应条件为：料液比1：(3〜5)(g：mL)、催化剂用量1.0%〜1.5%；再通过控制晶种粒度和梯度降温过程，有效改善了晶体外观和产品质量，所得伊维菌素精粉纯度大于99%,质量符合USP标准。

该工艺简洁高效、质量可控，适用于伊维菌素的工业化生产。

关键词：阿维菌素；加氢反应；催化剂；结晶；伊维菌素中图分类号:TQ453.299文献标识码：A文章编号：1672-5425(2021)03-0051-04Preparation Process of IvermectinMA Zhijun1,HU Xiaomin2*,LI Xiaolu1,GAO Yueqi1,REN Fengzhi1*,ZHANG Xuexia1*(1.NCPC New Drug Research&Development Co.,Ltd.,National Engineering Research Centerof Microbial Medicine, Hebei Industry Microbial Metabolic Engineering&Technology Research Center, Shijiazhuang050015?China;2.NCPC Aino Co.Ltd*9Shijiazhuang052165^China) Abstract:U sing Avermectin as a raw material and toluene as a solvent,we obtained crude Ivermectin pow­der by a catalytic hydrogenation reaction,and then obtained refined Ivermectin powder by recrystallization puri­fication.Moreover,we optimized the hydrogenation reaction conditions of Avermectin and purification process of crude Ivermectin powder・The hydrogenation reaction conditions of Avermectin can be determined as follows：the solid-liquid ratio of1!(3—5)(g!mL),and the catalyst dosage of1・0%—1.5%・By controlling the seed crystal size and the gradient cooling process?the crystal appearance and product quality are improved effective­ly,and the purity of the refined Ivermectin powder is more than99%，the quality meets the USP standard.The process is simple and efficient and the quality can be controlled,which is suitable for the industrial production of Ivermectin.Keywords:Avermectin；hydrogenation reaction；catalyst；crystallization；Ivermectin伊维菌素为阿维菌素的衍生物，属半合成的广谱抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用。

生物农药是利用生物活体或生物代谢过程中产生的具有生物活性的物质，或者从生物体中提取的物质制成的制剂[1]，具有选择性高、对环境污染小、不易产生抗药性、可利用资源多等特点[2]，20世纪80年代以前被广泛用于农林作物病、虫、草、鼠等有害生物的防治。

随着化学工业的迅速发展，化学农药逐渐成为农林有害生物防治的主要手段，其在减少作物损失、保障粮食安全、抑制有害生物大面积发生和蔓延、改善生活环境卫生状况等方面发挥了重要作用。

然而，化学农药的滥用、误用等不当使用行为带来的环境污染、对非靶标生物的杀伤、生物多样性丧失、害虫抗药性增强、农药残留等诸多问题日益凸显。

基于绿色发展的需求，农业部提出《到2020年农药使用量零增长行动方案》，要求到2020年通过提高生物、物理防治覆盖率的绿色防控手段及统防统治等措施，实现化学农药使用总量零增长。

在可持续发展和生态文明建设的背景下，绿水青山就是金山银山的理念已深入人心。

新时期，重提发展生物农药，对实现化学农药使用量零增长、降低化学农药负面影响、改善生态环境都有重要意义。

本文回顾了我国生物农药的发展历史，综述了生物农药的发展现状和发展过程中遇到的问题，探讨了我国生物农药的应用前景，以期对解决生物农药发展中遇到的问题、进一步推动生物农药的发展提供参考。

1生物农药的发展历史1.1生物农药的定义生物农药目前在国际上没有统一的定义。

联合国粮食及农业组织和世界卫生组织将生物农药定义为源于自然界的、可以以类似于常规化学农药的方式配制和应用的、通常用于短期有害生物控制的物质，如微生物、植物源物质、化学信息素[3]。

美国国家环境保护局将生物农药定义为从天然材料（如动物、植物、细菌和某些矿物质等）中提取的农药，包括生物化学农药、微生物农药和转基因植物农药（Plant-Incorporated-Protectants ，PIPs ）[4]。

根据2019年8月农业农村部发布的《对十三届全国人大二次会议第6733号建议的答复》的阐释，我国的生物农药包括微生物农药、植物收稿日期：2022-02-24作者简介：袁杨（1993—），女，云南普洱人，硕士，主要研究方向为生态农业。

关于阿维菌素一、阿维菌素的理化性质、作用方式及特点原药精粉为白色或黄色结晶(含B1a≥90%)，蒸气压<200nPa，熔点150－155℃，21℃时溶解度在水中7.8微克/升、丙酮中100、甲苯中350、异丙醇 70，氯仿 25(g/L)常温下不易分解。

在25 ℃，pH 5-9的溶液中无分解现象。

本品是新型广谱、高效、低毒抗生素类抗寄生虫药，对体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好的驱杀作用。

但对绦虫、吸虫及原生动物无效。

本品对害虫的驱杀作用在于增加虫体抑制性递质r-氨基丁酸的释放，以及打开谷氨酸控制的cl通道，增强神经膜对cl的通透性，从而阻断神经信号的传递，最终神经麻痹，使肌肉细胞失去收缩能力，而导致虫体死亡。

该产品特点1、杀虫谱广：目前报道阿维菌素杀虫谱有84种。

2、独特的杀虫机制。

3、低害性二、阿维菌素衍生物伊维菌素与阿维菌素相比, 伊维菌素的杀虫活性基本不变, 但对哺乳动物的机体组织有更强的渗透性和安全性, 持效期更长, 特别适用于一般口服驱虫剂难以到达的肌肉、器官和特殊组织中的寄生虫防治。

伊维菌素由于C22=C23双键加氢还原成饱和状态后, 具有较强的稳定性和抗氧化能力, 因而药效更加可靠。

同时, 伊维菌素的毒性只有阿维菌素B1的一半左右。

国标含量：0.4%（西安汉堡生物技术发展有限公司兽药字（2009）270059289）1% （无锡中顺生物技术有限公司兽药字（2009）100899290）多拉菌素多拉菌素是新大环内脂类抗生素阿维菌素的第3代衍生物, 它与伊维菌素的驱虫机制相同。

多拉菌素是利用突变生物合成方法在C25 位连接上环已基, 即得到25-环己基- 5-O-脱甲基-25-脱( 1-甲基丙酸) 阿维菌素B1。

多拉菌素伊维菌素类产品比较, 其抗寄生虫范围更广泛、效果更好, 而且预防寄生虫再感染的有效时间更长，是目前世界上效果最好、最有开发潜力的兽用抗寄生虫新药。

埃玛菌素埃玛菌素扩大了阿维菌素的杀虫谱并克服阿维菌素对鳞翅目害虫效果不好的特点。

天维菌素在杀虫杀螨方面的研究进展张魁，陈安良（浙江农林大学林业与生物技术学院/生物农药高效制备技术国家地方联合工程实验室，浙江杭州311300）摘要：天维菌素（）是通过对工程菌MHJ1101的发酵液进行提取分离得到的活性高、毒性低的新型十六元大环内脂类化合物，具有良好的杀虫杀螨作用。

其中，工程菌s MHJ1101是对阿维菌素和米尔贝霉素产生菌进行基因改造而得到的[1]。

基于此，详细论述天维菌素研究进展，产生、应用及作用机制等情况，提出了天维菌素以后的研究方向，并对其应用前景进行了展望，以期为天维菌素的抗性治理和科学合理使用提供有效参考。

关键词：天维菌素；杀虫剂；杀螨剂；作用机制等[7]再次从该工程菌发酵液中分离纯化得到了2种化合物，初步分析显示，这2种化合物有杀死成螨的潜力。

3天维菌素的应用2016年，曹雪等[8]进行了天维菌素对韭菜迟眼蕈蚊幼虫（）的室内毒力测定，结果表明，天维菌素的毒力较辛硫磷、毒死蜱以及米尔贝霉素低。

同年，杨波等[9]测定了天维菌素对几种常见害虫的室内毒力，结果显示，天维菌素对小菜蛾（P ）、棉铃虫（）的活性高于阿维菌素，对小菜蛾、棉铃虫、粘虫（）的活性明显优于米尔贝霉素，对松材线虫（）的活性高于米尔贝霉素和阿维菌素。

2017年，张绍勇等[2]测定了朱砂叶螨（）、柑橘红蜘蛛（）及二斑叶螨（）对天维菌素的敏感程度，研究发现，天维菌素对朱砂叶螨若螨和雌成螨的致死浓度分别为0.011mg/L 、0.11mg/L ，杀螨活性高于米尔贝霉素和阿维菌素，但杀卵活性较差；田间试验结果显示，2%天维菌素微乳剂的速效性较好，且有一定特效期，对朱砂叶螨、二斑叶螨、柑橘红蜘蛛这些常见害虫的防治效果明显。

翟俊等[10]进行了天维菌素A 、B 对二化螟的生测试验，结果显示，致死中浓度分别为1.099mg/L 和0.749mg/L ，说明天维菌素对二化螟的毒力较强；且阿维菌素及衍生物对大型溞和斑马鱼的急性毒性比天维菌素高得多。

农药阿维菌素毒理学机制及中毒治疗李婷;龙虎;温海林;隗汶校;李坤明;刘忠俊【摘要】阿维菌素是一种抗寄生虫类抗生素,它主要通过影响虫类的神经系统功能而起到高效的杀灭作用.随着阿维菌素的广泛应用,其引起人体的中毒反应屡见报道.如何安全有效地使用阿维菌素类农药及对其中毒的防治越来越引起人们的关注.目前阿维菌素毒理学的研究主要集中在对昆虫的毒作用,而对哺乳动物的毒作用缺少系统性的研究及描述.现对阿维菌素类化合物的化学性质、哺乳动物毒性作用机制及中毒症状与治疗予以介绍.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2010(016)010【总页数】3页(P1554-1556)【关键词】阿维菌素;毒性;症状;治疗【作者】李婷;龙虎;温海林;隗汶校;李坤明;刘忠俊【作者单位】四川大学华西基础医学与法医学院,成都610041;四川大学华西口腔医学院,成都610041;四川大学华西口腔医学院,成都610041;四川大学华西公共卫生学院,成都610041;四川大学华西口腔医学院,成都610041;四川大学华西口腔医学院,成都610041【正文语种】中文【中图分类】R595.4阿维菌素（avermectins,AVM）又名齐螨素、爱福丁、害极灭、农家乐等,是一种全新的抗生素类生物杀螨虫剂,对害虫有触杀和胃毒作用,可用于防治梨木虱、苹果叶螨、桃小食心虫等。

由于其具有优良的驱虫活性及广谱的抗寄生虫作用而被广泛应用,是当前生物农药市场中最受欢迎和具激烈竞争性的新产品。

现从化学结构、毒性及作用机制、中毒症状和治疗等方面对其进行阐述。

1 化学性质AVM类化合物是一种新型、高效、广谱、安全的抗寄生虫类抗生素。

原药为白色或黄白色结晶粉末,常温下不易分解。

它是一组由十六元环内酯与一个二糖（齐墩果糖）所生成的苷,在十六元环内酯周围还有一个含 2个六元环的螺缩酮系六氢苯并喃环系。

根据 C-5取代的不同分为“A”、“B”组分;根据 C-22和 C-23之间单双键的差异分为“1”、“2”组分;根据 C-25位上取代基的不同分为“a”、“b”组分。

四川畜牧兽医学院学报　2000,14(4)Jo urnal o f Sichuan Institute of Animal Husbandry and V eterinary Medicin e阿维菌素族抗寄生虫药物的研究聂　奎　曾中良　余鹏南　苟吉林(四川畜牧兽医学院动物医学系　重庆荣昌　402460)摘　要　阿维菌素族抗寄生虫药是当今使用最为广泛的抗内、外寄生虫药物。

本文就阿维菌素族药物的结构、衍生种类、作用机制与抗虫谱、药物的代谢和应用作一综述。

关键词　阿维菌素族药物　抗寄生虫中图分类号　S859.791973年,日本Sank yo 的科学家发现,从土壤中分离到的Strep to my ces hy gro sco picus 的发酵产物———米白菌素(Milbemycin)[1]具有除杀螨和昆虫的作用。

此后,美国M erck Sharp &Do hme 的科技人员在1975年也从日本Kitasata 研究所分离到的Strepto my ces av e rmitilis 的发酵产物中发现阿维菌素(A vermectin ,A VM )[1]。

由于阿维菌素独特的作用机制,以及所具有的高效、毒副作用低、安全性高和对环境影响极小等优点,使这一大环酯(Macroc yclic Laetones ,M L )类的阿维菌素/米白菌素族药物逐渐成为目前世界上使用最广泛的驱线虫和除杀外寄生虫药物,尤其是该类药物防治节肢动物类寄生虫病的效果是当今其它药物不可替代的。

阿维菌素族药物对防治全球性的畜禽寄生虫病起到了极为重要的作用并获得了极大的经济效益。

1　阿维菌素族的基本结构及衍生种类1.1　AV M /M IL 基本结构及性质　阿维菌素及米白菌素的基本结构为一个十六元的大环内酯环[1](见图1),其中C 2-C 8为苯并呋喃(茚),在C 16位连结一个C 17-C 25的螺旋缩酮单元,二者的区别在于阿维菌素在C 13位上有一个二元齐墩果糖氧化结构。