麻醉手术后痛觉过敏的研究进展
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・综述・麻醉手术后痛觉过敏的研究进展俞红丽 于布为 作者单位:200025 上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科 手术后疼痛迄今仍然是术后疼痛管理的一个主要问题。
在最近的一项包括20000例患者和800篇文献的荟萃分析中,Dolin 等[1]指出,约41%的手术患者仍旧经历了中重度急性术后疼痛,另外24%的患者疼痛缓解得并不充分。
这一结果表明,虽然临床已广泛开展了术后疼痛服务,但急性术后疼痛的控制效果并没有实质性的改善[2]。
此外,手术治疗直接导致慢性疼痛的情况也越来越多,且长期预后结果并不令人满意。
特别是近年来对于术后慢性疼痛的调查证明,这个问题比以往预料的更加普遍,在某些类型的手术如开胸手术、乳房切除术、截肢术等,其术后1年慢性疼痛的发生率均高于50%[324]。
伤害性刺激的输入或者使用调节伤害性刺激输入的药物都可以改变神经系统的放大作用。
伤害性刺激和组织损伤导致伤害性感受系统出现外周敏化和中枢敏化,从而引起痛觉过敏[5]。
使用镇痛药物尤其是阿片类药物来对抗外科手术疼痛和伤害性刺激,也有可能引起术后疼痛敏感性增加/增强这种反常的矛盾现象[6]。
与手术创伤引起的“正常”疼痛相比,痛觉过敏是一种“非正常”的疼痛,它影响疼痛的传递处理过程,产生机制也更为复杂,可能对术后早期恢复带来有害的影响。
首先,痛觉过敏使伤害性刺激的输入幅度增加,从而加重患者的疼痛。
其次,术后疼痛加重意味着患者要经受更多的心理和生理应激,从而引起各种术后并发症和不良结果的发生。
最后,神经系统在伤害性刺激持续异常致敏的作用下,其兴奋性神经元可发生可塑性改变,表现为痛觉过敏和疼痛增加,从而导致慢性疼痛的发生[3,5]。
痛觉过敏的发生原因非常复杂,通常是在接受一个伤害性刺激后或(和)同时使用阿片类药物后产生的超出正常的过强的伤害性反应,对它的检测主要是基于对伤害性刺激和药物使用前、后刺激2反应曲线的构成和比较。
仅仅基于临床症状对痛觉过敏进行可靠诊断非常困难。
因此,痛觉过敏的诊断和量化需要在标准化的情况下进行刺激2反应曲线的系统测定,称为定量感觉试验(QST )。
本文对术后早期伤害性刺激引起的和阿片类药物诱导的痛觉过敏的发生,临床工作中痛觉过敏的现象,以及针对术后痛觉过敏和镇痛的管理及有效治疗的现状作一综述。
1 痛觉过敏的定义痛觉过敏是指外周组织损伤或炎症导致的对伤害性刺激产生过强的伤害性反应,或对非伤害性刺激产生伤害性反应。
可以表现为局部的有限区域或弥散的全身性症状。
典型的局部痛觉过敏与损伤相关,通常分为两个亚型,即原发性痛觉过敏和继发性痛觉过敏。
原发性痛觉过敏表现为对来自损伤区域的刺激产生夸大的疼痛反应,是外周敏化引起的。
继发性痛觉过敏表现为对损伤区域外的刺激也能产生加重的疼痛反应,是中枢敏化所致。
外周敏化是初级传入纤维的变化引起的,表现为对刺激反应阈值的下降、对阈上刺激反应的增强、自主活动的增强以及感受野的扩大。
而中枢敏化是伤害性刺激的输入提高了中枢神经系统疼痛传递神经元的反应,如损伤区域以外的刺激也可诱发脊髓背角疼痛反应增强。
许多研究也已表明,机械刺激产生的继发性痛觉过敏发生在损伤后,它并不是由未损伤区域的初级传入纤维的敏化引起的。
切口区域的自发性疼痛和原发性机械性痛觉过敏可能与临床急性疼痛更为相关。
2 术后痛觉过敏的原因及机制术后痛觉过敏可以发生于外科伤害性刺激(伤害性刺激导致的痛觉过敏),也可以发生于麻醉性镇痛药的效应引起的神经系统的致敏作用(药物引起的痛觉过敏)。
两者具有相似的机制,比如都有兴奋性氨基酸N2甲基2D2天冬氨酸(NMDA)受体的参与[5,7]。
患者自身相关的一些因素如年龄、性别和基因组成都可能影响术后痛觉过敏的发展,但是这些因素是否就是引发痛觉过敏的主要机制,目前尚无定论[8]。
2.1 伤害性刺激引起的痛觉过敏 手术所致组织和神经损伤均可引起术后痛觉过敏。
伤害性感受通过神经或体液输入后,改变外周和中枢对感觉和运动系统的神经处理过程[5]。
伤害性感受对神经元可塑性的改变通常最初表现为兴奋作用(即“致敏作用”),从激活(急性、短暂、依赖活化的)到调节(亚急性、缓慢、但功能改变上仍旧是可逆的)再到修饰(慢性结构和功能的改变)。
激活是一个快速、可逆的生理过程,包括外周伤害感受器自身致敏和上扬现象(wind up现象),即中枢神经系统反应的增强和神经元过度兴奋。
根据机能病理学的概念,调节是一个比较缓慢、可逆的过程,由于部分神经受体和离子通道的磷酸化导致外周和中枢的致敏作用。
例如在外周神经系统,激活瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)受体或SNS/PN3钠通道;在中枢,兴奋性氨基酸受体或相关的慢钙离子通道活化。
通常认为修饰是慢性病理性疼痛的基础,包括改变调控以及与死亡细胞之间的连接。
在外周伤害感受器,典型的机制是靶向衍生的生长因子,异常基因的诱导作用引起表型改变和C纤维、Aβ纤维死亡,同时伴随脊髓内神经元的重新分布连接。
中枢改变包括抑制性中间神经元的死亡以及抑制功能丧失,同时修饰的基因进行转录[5]。
大脑是神经系统疼痛敏感性的重要调节者。
在中枢神经系统内,以脑干中线结构为中心,由许多脑区组成的调制痛觉的神经网络系统,即脑干对脊髓背角神经元的下行抑制系统,主要由三部分构成,一是中脑导水管周围灰质(PA G),二是延髓头端腹内侧核群(RVM),三是脑桥背外侧网状结构的一部分[包括蓝斑核(L C)和K olliker2Fuse 核]。
在伤害性信号从外周到中枢神经系统的传递过程中,下行抑制系统是这个复杂的处理过程正常进行的一个重要组成部分[10211]。
20世纪90年代,研究者发现中枢还存在另外一个系统———下行易化系统,这一系统的活动可以提高机体对伤害性刺激的反应能力。
下行易化系统与下行抑制系统可能源于相同的中枢核团。
当刺激强度和兴奋性氨基酸浓度较低时,可能仅激活下行易化系统,而刺激强度和兴奋性氨基酸浓度较高时,则可能同时激活下行易化和抑制系统。
由于抑制作用具有明显的量效关系,而易化作用则表现为“全”或“无”式,因此下行抑制作用可能掩盖了下行易化作用。
持续的伤害性感受触发下行易化和抑制,最终导致脊髓和下行调制效应之间产生新的平衡即疼痛敏化[12]。
另外,脊髓伤害性感受的输入同样可敏化皮层下结构,从而导致全身弥散性的而不是局部的痛觉过敏[13]。
因此,无论是全身的还是局部的痛觉过敏,都是下行易化或抑制不充分的结果[10211]。
下行抑制与下行易化系统紧密相关。
如果不能产生抑制反应就可能引起痛觉过敏,在人类引起这些现象的各类原因是慢性疼痛的重要预后因素[14215]。
伤害性感受使兴奋神经元可塑性表达,在临床则表现为对痛觉的敏感性增强。
外周敏化(原发性痛觉过敏)增强损伤区域的敏感性。
中枢敏化(继发性痛觉过敏)则使周围节段性的脊髓神经元高敏感以及原发性痛觉过敏区域扩大。
2.2 阿片类药物诱导的痛觉过敏 阿片类药物是治疗急、慢性中重度疼痛的代表药物。
然而,阿片类药物诱导的痛觉过敏这一与其治疗初衷相矛盾的现象和相关耐受的产生,在麻醉和慢性疼痛治疗中已越来越受到关注[7,15]。
阿片类药物的使用不仅与镇痛效应的减弱及丧失(阿片耐受)有关,而且与伤害性感受机制的激活导致疼痛敏感性增强(痛觉过敏)有关。
阿片类药物诱导的痛觉过敏可能与高剂量、长时间治疗或浓度的突然改变等有关[7]。
阿片类药物诱导的痛觉过敏有3个主要的机制。
①中枢谷氨酰肽系统的活化,主要通过与阿片肽能和脑啡肽能系统稳态配对的NMDA受体发挥作用,同时对伤害性刺激引起的痛觉过敏也是非常重要的[7]。
研究表明,NMDA受体的激活在痛觉过敏的产生和维持中发挥着重要的作用。
在辣椒素诱导的机械性和热痛觉过敏中,鞘内注射NMDA受体非竞争性拮抗剂M K2801可明显减轻机械性痛敏和热痛敏。
肌内注射NMDA受体竞争性拮抗剂A P25可剂量依赖地减弱完全弗氏佐剂(CFA)诱导的肌肉痛觉过敏。
NMDA受体在痛觉过敏中激活的信号传导通路包括对蛋白激酶C(P KC)的激活、对一氧化氮(NO)2环磷酸乌苷(c GM P)通路的激活以及脊髓锰过氧化物歧化酶的硝化失活等。
②通过脊髓释放一种可引发痛觉过敏的物质强啡肽。
强啡肽最初被认为是外源性κ2阿片受体激动剂,而目前认为它在某些情况下具有内源性抗阿片作用。
大鼠鞘内注射选择性μ2阿片受体激动剂(DAM GO)6～7d后,产生异常疼痛,上调腰髓中的强啡肽含量;而鞘内注入抗强啡肽的抗体血清则能抑制异常疼痛。
皮下长期给予吗啡后大鼠脊髓中也检测到强啡肽含量增加。
有证据显示,强啡肽能促进初级传入神经元释放兴奋性神经递质,以利于初级感觉传入形成正反馈回路。
外源性强啡肽还能促进海马和脊髓呈剂量依赖性地释放兴奋性氨基酸,也能增强辣椒素对脊髓的刺激,促进降钙素基因相关肽(C GRP)的释放。
③通过位于延髓头端腹内侧的阿片敏感的“兴奋型”细胞调节脊髓下行易化。
伤害刺激传入脊髓后,延髓头端腹内侧区(RVM)进行疼痛信息的调控。
Fields等根据各类细胞的反应性特点,将RVM中调控疼痛下行的神经元分为3类。
第一类为“兴奋型”细胞,一遇伤害刺激而尚未建立疼痛反射时就被激活,并投射至脊髓易化疼痛,此时第二类“抑制型”细胞的活性下降,对第三类“中性”细胞的作用目前仍不清楚。
电刺激RVM显示脊髓背角神经元被激活,出现甩尾反应。
Heinricher等将微量胆囊收缩素(CC K)8注入RVM,观察到第二类细胞被抑制,K ovelowski等进一步检测到了触诱发痛。
长期接受有害热刺激时兴奋型细胞放电增加,疼痛反应增强。
虽然没有对长期应用吗啡时第一类和第二类细胞状态的直接研究,但基于上述实验有理由认为,RVM中抑制型细胞与兴奋型细胞活性的不平衡是阿片类药物增强疼痛敏感性的原因之一。
最近发现,后两个机制与RVM的CC K水平增加相关联。
CC K被认为具有抗阿片类物质的活性,静脉、鞘内或大脑内注射CC K后能减弱吗啡的镇痛作用。
在体和离体实验都发现,吗啡用药期间脊髓中的CC K含量增加,长期给予吗啡时脊髓和各大脑区的CC K mRNA及CC K浓度都上调,而CCK受体拮抗剂能阻止、逆转吗啡耐受,因此推测CCK可能也涉及阿片诱导的痛觉过敏改变。
其他的机制包括脊髓背角表达的降钙素基因相关肽和P物质增加,以及神经损伤激活胶质细胞,释放神经活性因子,包括疼痛相关的活性物质,引起一系列的生化和病理反应,参与脊髓疼痛调制过程,从而导致痛觉改变或痛觉过敏[17]。
阿片类药物诱导的痛觉过敏最典型的是弥散和存在于全身的类型[7]。
这种痛觉过敏作用降低了后来使用的阿片类镇痛药物的镇痛效果[7,18],而且一旦产生,就会持续较长一段时间,对其后使用的阿片类药物可能再产生痛觉过敏。
