Bcl-2家族与胃癌发生的分子机制

现代肿瘤医学２００７年３月第ｌ５卷第３期　

５错配修复基因研究与大肠癌的临床意义　目前可利用ＰｅＲ—ＳＳＬＰ结合ＤＮＡ测序，体外藕联的转　

录翻译技术（ＩⅥＴ），异源双链分析，变性梯度凝胶电泳，体外　

合成蛋白检测（ＩＶＳＰ）方法，ＲＴ—ＰＣＲ结合蛋白截短技术等　

方法，对大肠癌细胞，癌前病变细胞等进行ＭＭＲ基因突变类　型的检测。通过ＨＭＳＨ：／ＨＭＬＨ，的检测，对有家族性倾向的　

ＣＲＣ患者进行筛检，鉴定基因变异携带者，及时进行干预（如　警惕性内镜检查），降低其患癌的风险。还可使家族中非　

ＨＮＰＣＣ基因携带者摆脱高度的精神负担和频繁的检查痛　

苦　。同时ＭＳＩ阳性肿瘤的预后和化疗敏感性与ＭＳＩ阴性　

病例不同，通过检测表型为治疗和预后提供依据。　【参考文献】　

［１］Ｐａｒｋｉｎ　ＤＭ．Ｇｌｏｂａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｙｅａｒ　２０００［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏｌ，２００１，２（９）：５３３—５４３．　［２］李连弟，饶克勤，张思维，等中国ｌ２市县１９９３～１９９７年肿瘤发病和　死之登记资料ｉ－Ｉ＇Ｊ－￣／０ｉ［Ｊ］．中国ＩＩ中瘤，２０　，１１（９）．－４９７～５０７．　［３］Ｐａｐａｄｏｐｏｕｓ　Ｎ，Ｎｉｃｏｌａｉｄｅｓｎｓ　ＹＦ．Ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　Ｍｕｔｉ—ｈｏｍｏｌｏｇ　ｉｎ　ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ　ｃｏｌｏｎ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６３（３）：１６２５～　１６２９．　［４］　Ｗｈｅｅｌｅｒ　ＪＭＤ．Ｃａｎｃｅｒ　ｒｉｓｋ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｇｅｒｍｌｉｎｅ　ＤＮＡ　ｍｉｓ—　

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２００１，４８８（１）：７７～８５．　［１０］Ｗｈｅｌａｎ　ＡＪ，Ｂａｂｂｓ，Ｍｕｔｃｈ　ＤＧ．ｅｔ　ａｌ　ＭＳＩ　ｉｎ　ｅｂｄｏｍｅｔｒｉａｌ　ｃａｒｃｉｎｏ－　ｍａ；ａｂｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ＭＬＨ１　ｐｒｏｍｏｔｅｒ　ｍｅｔｈｙ　ｌａｔｉｏｎ　ｉｓ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｉｎ．　

Ｂｃｌ一２家族与胃癌发生的分子机制　

于涵。王亚杰　［１２］　

［１３］　

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Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ｗｏｒｋｓｈｏｐ　０ｎ　ｍｉｅｒｏｓａｔｅＩＩｉｔｅ　ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｆｏｒ　ｃａｎｃｅｒ　ｄｅｔｅｃ—　ｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｆａｍｉｌｉａｌ　ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｃｒｉｔｅ－　ｒｉａ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ　ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，１９９８，５８：５２４８．　Ｏｒｉｍｏ　ｈ，Ｎａｋａｊｉｍａ　Ｅ，Ｉｋｅｊｉｍａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｆｒａｍｓｈｉｆｔ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ａ　ｌｅｎｇｔｈ　ｐｏｌｙｍｉｒｐｈｉｓｍ　ｉｎ　ｔｈｅ　ＨＭＳＨ３　ｇｅｎｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｏｆ　ｍｉｃ－　ｍｓａｔｅｌｌｉｔｅ，ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　ｓｐｏｒａｄｉｃ　ｃｏｌｏｎ　Ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＩＰＮ　ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，１９９９，９０（１２）：１３１０．　庞英杰，王传新．基因ＨＭＳＨ２，ＨＭＬＨ１与ｐ５３突变型在散发　

性大肠癌患者的表达［Ｊ］．山东大学学报（医学版），２００５，４２　（１）：８３～８５．　林武华，孙念绪．散发性结直肠癌微卫星不稳定性与ＨＭＳＨ　和ＨＭＳＨ６基因突变的研究［Ｊ］．武警医学，２００１，１２（７）：３９２　

—３９５．　ＧａｆａＲ，ＭａｅｓｔｔｒｉＩ．Ｓｐｏｒａｄｉｃ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ａｄｅｎｏ　ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ　ｗｉ山ｈｉ出　

一ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　ｍｉｃｍｓａｔｅｌｌｉｔｅ　ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２０００，８９：２０２５　

～２Ｏ３７．　Ｈａｙｄｏｎ　ＡＭ，Ｊａｓｓ　ＪＲ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｎｃｅｒ　ｄｅ－　ｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏｌ，２００２．３（２）８３．　Ａｋｉｙａｍａ　Ｙ．Ｍｉｃｍｓａｔｅｌｌｉｔｅ　ｉｎｓｔａｂｉｌｔｙ　ａｎｄ　ｍｉｓｍａｔｃｈ　ｒｅｐａｉｒ　ｄｅｆｅｃｔｓ　ｉｎ　ＨＮＰＣＣ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９７，１１２（１）：３３～３９．　史恩溢，杨雄华．散发性结直肠癌中ＨＭＬＨＩ及ＨＭＳＨ２基因　与表达关系的研究［Ｊ］．中国临床医学２００５，１２（３）：４７５～　４７７．　ｄｅ　ｗｉｎｄ　Ｎ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ａｎｄ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｍｉｓｍａｔｃｈ　

ｒｅｐａｉｒ　ｇｅｎｅ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ　ｈ）ｒｐｅｒ　ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ　［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，１９９５，８２（４）３２１～３３０．　

马恒太．错配修复基因异常改变与大肠癌的关系［Ｊ］．实用癌　症杂志，２００４，１９（２）：２０３～２０４．　

【指标性摘要】Ｂｃｌ一２家族分子在细胞凋亡的调控中起着极为重要的作用，而凋亡调控的异常在肿瘤发生　

中的作用得到认可。因此，了解该家族成员调控细胞凋亡的机制，有助于加深对胃癌发生的认识以及寻找　

更加有效的诊断和治疗方法。本文在总结目前这类分子凋亡调控机制的同时，还介绍了其在胃癌细胞中　

表达的异常，以及利用它们诊断和治疗胃癌方面的进展。　【关键词】Ｂｃｌ一２家族；细胞凋亡；胃癌　【中图分类号】Ｒ７３５．２　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１６７２—４９９２一（２００７）０３—０４２５—０４　

【收稿日期】　【作者单位】　【作者简介】　【通讯作者】　２００６—・０６—－１９　中国医科大学基础医学院病理生理学教研室，辽宁沈阳１ｉ０００１　于涵（１９８５一），男，辽宁沈阳人，硕士，主要从事病理生理学研究。　王亚杰（１９６６一），女，博士，副教授，主要从事疾病病因学与发病机制研究。

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Ｂｅｌ一２家族成员都至少具有４个被称为“Ｂｃｌ一２同源结　

构域”（Ｂｃｌ一２　ｈｏｍｏｌｏｇｙ　ｄｏｍａｉｎ，ＢＨ）ＢＨ１～ＢＨ４中的１个。　依据其同源结构域的不同，Ｂｃｌ一２家族成员又被分为３个亚　

家族：Ｂｅｌ一２亚家族，含有全部４个结构域，包括Ｂｅｌ一２、Ｂｃｌ　

—ＸＬ、Ｂｃｌ—Ｗ、Ｍｃｌ—ｌ等，均具有抑制凋亡的作用；第二个是　

Ｂａｘ亚家族，多数含有ＢＨ１、ＢＨ２、ＢＨ３这３个结构域，包括　

Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｏｋ、Ｂｃｌ—ＸＳ等；最后是ＢＨ３亚家族，它们只含有　

共同的可辨别的ＢＨ３结构域，包括Ｂｉｄ、Ｂａｄ、Ｂｉｋ、Ｂｉｍ、Ｂｌｋ、　

Ｈｒｋ、Ｐｕｍａ、Ｎｏｒａ等。后两个亚家族成员有促进凋亡的作用。　

下面将依据功能和作用的差异对该家族的不同成员及与胃　

癌的关系分别进行介绍。　１　Ｂｄ一２分子对凋亡的调节以及与胃癌的关系　

１．１　Ｂｄ一２分子对凋亡的调节　

Ｂｃｌ一２基因家族是凋亡信号下游调节的主要目标。目　

前普遍认为，Ｂｃｌ一２高表达可以抑制细胞凋亡，而Ｂａｘ高表　

达则可以促进细胞凋亡，ｐ５３很可能起到控制Ｂａｘ、Ｂｃｌ一２之　

间比率的作用。Ｂｃｌ一２和Ｂａｘ对凋亡的调节与线粒体有关。　

线粒体是一个双层膜结构的细胞器，Ｂｃｌ一２位于线粒体外膜　并朝向胞浆，它们调节离子的转运并维持线粒体膜的完整　

性。Ｂａｘ蛋白存在于细胞浆，当接受到凋亡信号时便移行至　

线粒体膜与ｆｒｒ孔（ｐｅｒｍｉａｂｉｌｉｔｙ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｐｏｒｅ）结合。这种膜　

的改变可以导致线粒体内物质的释放，包括细胞色素ｅ以及　

凋亡诱导因子（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ　ｉｎｄｕｃｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ，ＡＩＦ）等。ＡＩＦ直接　

进入细胞核，使染色质凝集，细胞色素ｅ则通过作用于Ａｐａｆ　

—ｌ（ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ—１）继而激活凋亡蛋白　

酶Ｃａｓｐａｓｅｓ，导致细胞的凋亡。因此人们认为在凋亡刺激物　

作用后，细胞的生存能力依赖于细胞内部Ｂｃｌ一２／Ｂａｘ的比　

值。有人曾报道，Ｂａｘ转染后的ＫＡＴＯ　ＩＩＩ胃癌细胞对５氟尿　

嘧啶（５一ｆｌｕｏｍｕｒａｃｉｌ，５一ＦＵ）等化疗药物敏感性显著增强，　

而且在用化疗药物处理后的２４ｈ内可以在胞浆内检测到细　

胞色素Ｃ水平明显增高。此外，在４８ｈ或７２ｈ后还可以检测　

到ｃａｓｐａｓｅ一３的活性远高于未经转染的对照组；与此相反，　

Ｂｃｌ一２转染的ＫＡＴＯ　ＩＩＩ细胞的凋亡过程受到了阻碍，Ｂｃｌ一２　

的过度表达强烈抑制了细胞色素Ｃ的释放和ｅａｓｐａｓｅ一３的　

激活　。　此外，还有研究发现Ｂｃｌ一２的表达与癌细胞中耐药基　

因的表达呈正相关，并且可能通过抑制细胞凋亡而导致耐药　

性的发生　。因此目前已经有学者开始尝试用反义核酸技