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同源域转录因子NK6同源盒1通过核受体亚家族4的A组孤儿核受体家族1和3调节胰岛β细胞增殖

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主堡鳖壁疸壅查垫！堡年１２旦第６卷第１２期ＣｈｉｎＪＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０１４，Ｖ０１．６，Ｎｏ．１２

糖尿病易感基因Ｃｌｅｃｌ６ａ调控线粒体自噬

研究显示，Ｃ．型凝集素域家庭１６成员Ａ（Ｃｌｅｃｌ６ａ；ＫＩＡＡ０３５０）是１型糖尿病、多发性硬化症和肾上腺功能障碍疾病的一种易感基因，但其功能尚不清楚。来自美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Ｓｏｌｅｉｍａｎｐｏｕｒ等通过使用同位素随机或有针对性的差异化的交互技术（Ｉ－ＤＩＲＴ）、质谱分析及免疫共沉淀方法，发现Ｃｌｅｃｌ６ａ是一种与Ｅ３泛素连接酶Ｎｒｄｐｌ相互作用的膜相关性内体蛋白质。Ｃｌｅｃｌ６ａ缺失导致Ｎｒｄｐｌ靶点Ｐａｒｋｉｎ上调，后者是线粒体自噬的主要调控者。研究者发现，胰腺特异性Ｃｌｅｃｌ６ａ敲除小鼠｝１｛现明显的高血糖，葡萄糖刺激的胰岛素分泌显著减少，而外周胰岛素敏感性无明显变化。胰岛结构及Ｂ细胞量无明显异常，提示胰岛素分泌功能异常是其主要缺陷。电镜品示，胰岛出现异常的线粒体自噬，伴有耗氧量和ＡＴＰ浓度降低，而这两者是维持正常Ｂ细胞功能所必需的。事实上，胰腺的Ｃｌｅｃｌ６ａ是葡萄糖刺激胰岛素正常释放所必需的。Ｃｌｅｃｌ６ａ／Ｎｒｄｐｌ通路在线粒体自噬晚期调节白噬小体和溶酶体的融合。胰腺特异性Ｃｌｅｃｌ６ａ敲除还可诱导年龄依赖的Ｂ细胞内质网应激。这提示，Ｃｌｅｃｌ６ａ可作为Ｎｒｄｐｌ、Ｐａｒｋｉｎ和Ｍｆｎ２通路的上游调节因子，影响内质网功能、细胞自噬和线粒体功能。在人类，Ｃｌｅｃｌ６ａ单核苷酸多态性ｒｓｌ２７０８７１６可导致糖尿病的发生，其胰岛Ｃｌｅｃｌ６ａ的表达和胰岛素的分泌均减少。因此，本研究发现，Ｃｌｅｃｌ６ａ通过控制线粒体自噬来调控Ｂ细胞功能，Ｃｌｅｃｌ６ＭＮｒｄｐｌ／Ｐａｒｋｉｎ这条途径可针对性地预防和控制糖尿病，或许可以延伸到其他Ｃｌｅｃｌ６ａ和Ｐａｒｋｉｎ相关性疾病的发病机制中。——摘译自ＳｏｌｅｉｍａｎｐｏｕｒＳＡ，ＧｕｐｔａＡ，ＢａｋａｙＭ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｄｉａｂｅｔｅｓｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｇｅｎｅｃｌｅｃ１６ａｒｅｇｕｌａｔｅｓｍｉｔｏｐｈａｇｙ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１４，１５７：１５７７—１５９０．高莉武晓泓摘译于淼审校

同源域转录因子ＮＫ６同源盒１通过核受体亚家族４的Ａ组孤儿核受体家族１和３调节胰岛１３细胞增殖

功能性Ｂ细胞量的缺失是１型和２型糖尿病的特点，寻找恢复Ｂ细胞的方法非常必要。同源域转录因子ＮＫ６同源盒ｌ（Ｎｋｘ６，１）是Ｂ细胞发育所必需的，Ｎｋｘ６．１在大鼠胰岛细胞的过度表达可引起Ｂ细胞增殖，并增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，但Ｎｋｘ６．１激活Ｂ细胞增殖的分子机制尚不清楚。核受体亚家族４，Ａ组孤儿核受体家族（Ｎｒ４ａ）包括三个成员：Ｎｒ４ａｌ／Ｎｕｒ７７、Ｎｒ４ａ２／Ｎｕｒｒｌ和Ｎｒ４ａ３／ＮＯＲ！。来自美国杜克大学医学中心的Ｔｅｓｓｅｍ等研究人员发现Ｎｋｘ６．１调节胰岛Ｂ．ｃｅｌｌ增殖是通过调节Ｎｒ４ａｌ和Ｎｒ４ａ３的基因实现的。研究者将腺病毒表达载体ＡｄＣＭＶ．Ｎｋｘ６．１转染大鼠胰岛，使Ｎｋｘ６．１蛋白过表达，观察Ｂ细胞的增殖。对ＡｄＣＭＶ．Ｎｋｘ６．１和ＡｄＣＭＶ一１３Ｇａｌ转染大鼠胰岛用基因芯片分析，观察基因表达谱的变化，并进一步用实时定量聚合酶链反应（ＲＴ—ＰＣＲ）方法对Ｎｒ４ａｌ和Ｎｒ４ａ３的ｍＲＮＡ水平进行验证。对腺病毒表达载体介导的Ｎｒ４ａｌ和Ｎｒ４ａ３过表达大鼠胰岛观察了细胞增殖。用・９２３・．他山之石．

本栏日特约组稿＾．武晓泓教授南京医科大学第一附属医院内分泌科

ｓｉＲＮＡ方法敲除Ｎｒ４ａｉ和Ｎｒ４ａ３以观察其是否是Ｂ细胞增殖所必需的。研究表明，Ｎｋｘ６．１可诱导核受体亚家族４的Ａ组成员１和３（Ｎｒ４ａｌ和Ｎｒ４ａ３）孤儿核受体的表达，这些因子可促进Ｎｋｘ６．１调节Ｂ细胞增殖，而且是不可或缺的。与此一致的是，敲除Ｎｒ４ａｌ将导致新生及幼年小鼠Ｂ细胞减少。Ｎｋｘ６．１和Ｎｒ４ａ受体过表达导致细胞周期关键诱导因子Ｅ２Ｆ转录因子１和细胞周期蛋白Ｅｌ表达增加。此外，Ｎｋｘ６．１和Ｎｒ４ａ受体可诱导细胞周期末期促进复合物（包括泛素结合酶Ｅ２Ｃ）的表达，导致细胞周期抑制因子ｐ２ｌ的降解。此研究发现了激活Ｂ细胞增殖的一个独特的双向调节途径，有望成为功能性Ｂ细胞团增殖的靶标。——摘译自ＴｅｓｓｅｍＪＳ，ＭｏｓｓＬＧ，ＣｈａｏＬＣ。ｅｔａ１．Ｎｋｘ６．１ｒｅｇｕｌａｔｅｓｉｓｌｅｔＢ—ｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｖｉａＮｒ４ａｌａｎｄＮｒ４ａ３ｎｕｃｌｅａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ［Ｊ］．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，２０１４，１１１：５２４２—５２４７

曾维新王新军武晓泓摘译

于淼审校

万方数据同源域转录因子NK6同源盒1通过核受体亚家族4的A组孤儿核受体家族1和3调节胰岛β细胞增殖作者：Tessem JS， Moss LG， Chao LC， 曾维新， 王新军， 武晓泓作者单位：刊名：中华糖尿病杂志英文刊名：Chinese Journal of Diabetes Mellitus年，卷(期)：2014,6(12) 引用本文格式：Tessem JS.Moss LG.Chao LC.曾维新.王新军.武晓泓 同源域转录因子NK6同源盒1通过核受体亚家族4的A组孤儿核受体家族1和3调节胰岛β细胞增殖[期刊论文]-中华糖尿病杂志 2014(12)

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胰岛素对β细胞IGF-1R表达的上调作用

胰岛素对β细胞IGF-1R表达的上调作用

・　１８０・　武警医学院学报　Ａｃｔａ　Ａｃａｄｅｍｉａｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｅ　ＣＰＡＦ　第１７卷第３期２００８年３月　Ｖｏ１．１７　Ｎｏ．３　Ｍａｒ．２ｏｏ８　

胰岛素对Ｉ］；细胞ＩＧＦ．１Ｒ表达的上调作用　

马晶晶，马丽芬，焦　凯（第四军医大学唐都医院内分泌科，陕西西安７１００３８）　。　曩　年≮　ｔ　：　０　磐蓄誊鬻　

摘要：　【目的】观察胰岛素对胰岛口细胞胰岛素样生长因子１受体（ＩＧＦ一１Ｒ）表达的影响。【方法】胶原酶　

原位灌注法分离ｓＤ雄性大鼠胰岛，不连续密度梯度离心法纯化胰岛；在含１００　ｔ￣ＩＵ／ｍｌ胰岛素的ＲＰＭＩ　１６４０培　

养液中分别孵育胰岛０、３０、６０、１２０、２４０　ｍｉｎ，对照组是未经胰岛素孵育的胰岛，即０　ｍｉｎ组。应用免疫组织　化学方法，对胰岛　细胞以及ＩＧＦ一１Ｒ进行定位，并结合激光扫描共聚焦显微镜技术对荧光图像进行半定量分　

析。【结果】ＩＧＦ一１Ｒ定位于　细胞，对图像中　细胞表达的ＩＧＦ一１Ｒ荧光积分光密度值进行分析显示，与对照组　

相比，胰岛素处理３０　ｍｉｎ，Ｂ细胞ＩＧＦ一１Ｒ的荧光积分光密度值无显著差异（Ｐ＞０．０５），在胰岛素处理６０、１２０、　２４０　ｍｉｎ组中，　细胞ＩＧＦ一１Ｒ的荧光积分光密度值明显升高（Ｐ＜０．Ｏ１），并随着时间的延长，荧光密度值有上　

升的趋势。【结论】胰岛素对ｓＤ大鼠胰岛　细胞上ＩＧＦ一１Ｒ的表达具有促进作用。　．　

关键词：Ｂ细胞；胰岛素；胰岛素样生长因子１受体　

【文章编号】　１００８—５０４１（２００８）０３—０１８０—０３　【中图分类号】　Ｒ９６５．２　【文献标识码】　Ａ　

ｕｐ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　ｅｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｏｎ　ｉｎｓｕｌｉｎ－ｌｉｋｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ－１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ｉｎ　

ｂｅｔａ　ｃｅｌｌｓ　

ＭＡ　Ｊｉｎｇ－ｊｉｎｇ，ＭＡ　Ｌｉ－ｆｅｎ，ＪＩＡＯ　Ｋａｉ（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ｏｆ，Ｔａｎｇｄｕ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｆｏｕｒｔｈ　Ｍｉｌｉｔａｒｙ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ’ａｌｌ　７１００３８，Ｃｈｉｎａ）　

肾气丸加减方对高糖高脂诱导的MIN6细胞保护作用及PI3K

肾气丸加减方对高糖高脂诱导的MIN6细胞保护作用及PI3K

环球中医药2023年10月第16卷第10期摇GlobalTraditionalChineseMedicine,October2023,Vol郾16,No郾101945摇·中医药对糖尿病分子影响的研究·

基金项目:国家自然科学基金(82174354)作者单位:100053摇北京,中国中医科学院广安门医院内分泌科(张月颖、倪青),[张珊、温志歌(博士研究生)、史佩玉(硕士研究生)、王皓朔(硕士研究生)]作者简介:张月颖(1994-),博士,主治医师。研究方向:糖尿病中医临床与基础研究。E鄄mail:183****0673@通信作者:倪青(1968-),博士,主任医师。研究方向:糖尿病中医临床与基础研究。E鄄mail:niqing669@肾气丸加减方对高糖高脂诱导的MIN6细胞保护作用及PI3K/AKT/GSK鄄3茁信号通路的影响

张月颖摇张珊摇温志歌摇史佩玉摇王皓朔摇倪青揖摘要铱摇目的摇利用MIN6细胞损伤模型探讨肾气丸加减方通过调控磷脂酰肌醇3鄄激酶/丝氨酸—苏氨酸激酶/糖原合成激酶3茁(phosphoinositide3鄄kinase/threonine鄄proteinkinase/glycogensynthasekinase鄄3茁,PI3K/AKT/GSK鄄3茁)信号通路保护胰岛茁细胞功能的机制。方法摇将MIN6细胞分为空白组,模型组,肾气丸加减方低、中、高剂量组以及PI3K阻滞剂组(LY294002)。用CCK鄄8法检测各组细胞活性,胰岛素放射免疫分析试剂盒检测各组MIN6细胞上清液胰岛素含量,流式细胞术检测各组细胞凋亡率,免疫蛋白印迹法检测各组细胞中PI3K、磷酸化(phosphorylated,p)鄄PI3K、AKT、p鄄AKT、GSK鄄3茁、p鄄GSK鄄3茁及胰腺十二指肠同源盒鄄1(pancreaticduodenalhomeobox鄄1,PDX鄄1)和肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物A(v鄄mafmusculoaponeuroticfibrosarcomaoncogenehomologueA,MafA)蛋白的表达。结果摇与空白组比较,模型组MIN6细胞活性明显下降,胰岛素分泌水平下降,细胞凋亡率明显升高(P<0.01);与模型组比较,肾气丸加减方低、中、高剂量组细胞活力升高,胰岛素分泌水平升高,细胞凋亡率均降低(P<0.05或P<0.01);各干预组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。与空白组比较,模型组PI3K/p鄄PI3K、AKT/p鄄AKT、p鄄GSK鄄3茁蛋白表达明显下调,GSK鄄3茁蛋白表达上调(P<0.05),PDX鄄1和MafA蛋白表达明显下调(P<0.01);与模型组比较,肾气丸加减方中、高剂量组PI3K/p鄄PI3K、AKT/p鄄AKT、p鄄GSK鄄3茁蛋白表达均明显上调(P<0.05或P<0.01),GSK鄄3茁蛋白表达明显下调(P<0.01);PDX鄄1和MafA蛋白表达明显上调(P<0.01);加入通路阻滞剂LY294002后肾气丸加减方上述作用被抵消(P<0.05或P<0.01)。结论摇肾气丸加减方可提高糖脂毒性作用下MIN6细胞活力,减轻细胞凋亡,促进胰岛素分泌,以中、高剂量效果较佳,其机制可能与激活PI3K/AKT/GSK鄄3茁信号通路、抑制GSK鄄3茁的表达有关,进而升高PDX鄄1和MafA的蛋白表达,恢复胰岛茁细胞功能。揖关键词铱摇肾气丸加减方;摇高糖高脂毒性;摇MIN6细胞;摇脂酰肌醇3鄄激酶/丝氨酸—苏氨酸激酶/糖原合成激酶3茁;摇胰腺十二指肠同源盒鄄1/肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物A揖中图分类号铱摇R285.5摇揖文献标识码铱摇A摇doi:10.3969/j.issn.1674鄄1749.2023.10.003EffectsofNewShenqiPillonProtectionofhigh鄄sugar/high鄄fatInducedMIN6CellsandInfluenceonthePI3K/AKT/GSK鄄3茁SignalingPathwayZHANGYueying,ZHANGShan,WENZhige,SHIPeiyu,WANGHaoshuo,NIQingGuang爷anmenHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100053,ChinaCorrespondingauthor:NIQing,E鄄mail:niqing669@揖Abstract铱摇Objective摇ToexploretheeffectofNewShenqiPillonregulatingphosphoinositide

滋肾丸对KKay小鼠肝脏胰岛素抵抗以及PI3K-Akt-FOXO1通路的影响

滋肾丸对KKay小鼠肝脏胰岛素抵抗以及PI3K-Akt-FOXO1通路的影响

环球中医药2024年3月第17卷第3期摇GlobalTraditionalChineseMedicine,March2024,Vol郾17,No郾3377摇

·基础研究·

基金项目:中医药防治糖尿病国际联合研究中心(2015B01022)作者单位:100078摇北京中医药大学东方医院内分泌科[陈源(硕士研究生)];北京中医药大学教育部中医养生学重点实验室(吴悠、吴丽丽、刘铜华),科技处(秦灵灵)作者简介:陈源(1999-),2021级在读硕士研究生。研究方向:中医药防治内分泌代谢性疾病的临床与实验研究。E鄄mail:1095501378@通信作者:刘铜华(1963-),博士,教授,博士生导师。研究方向:中医药防治内分泌代谢性疾病的临床与实验研究。E鄄mail:thliu@滋肾丸对KKay小鼠肝脏胰岛素抵抗以及

PI3K鄄Akt鄄FOXO1通路的影响

陈源摇吴悠摇吴丽丽摇秦灵灵摇刘铜华

揖摘要铱摇目的摇探究不同剂量滋肾丸水提物对于糖尿病小鼠降糖效果及该药对肝脏胰岛素抵

抗的作用机制。方法摇21只KKay小鼠随机分为模型组、滋肾丸高剂量组和滋肾丸低剂量组,每组7只;7只C57BL/6J小鼠作为正常组。连续灌胃给药6周,滋肾丸高剂量组予2.8g/(kg·d),滋肾

丸低剂量组予1.4g/(kg·d),模型组、正常组予等体积蒸馏水。观察每周空腹血糖(fastingbloodglucose,FBG),最后一周进行口服葡萄糖耐量试验(oralglucosetolerancetest,OGTT),酶联免疫吸附

法(enzyme鄄linkedimmunosorbentassay,ELISA)检测各组小鼠血清中的空腹胰岛素(fastinginsulin,FINS)并计算胰岛素抵抗指数(homeostasismodelassessment鄄insulinresistance,HOMA鄄IR),qPCR法检

胰岛素受体

胰岛素受体

博学笃行 自强不息

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胰岛素受体

胰岛素受体（insulin receptor）是一种膜蛋白，广泛存在于人体的不同组织和细胞中，起着调节血糖水平和代谢功能的重要作用。胰岛素受体的研究对于深入理解胰岛素信号传导途径以及相关疾病的发病机制具有重要意义。本文将从结构、功能以及相关疾病方面综述胰岛素受体的研究进展。

一、胰岛素受体的结构

胰岛素受体是一种转膜糖蛋白受体，由两个亚单位组成：α亚单位（α-subunit）和β亚单位（β-subunit）。α亚单位位于细胞外侧，包含一个具有胰岛素结合活性的胰岛素结构域。β亚单位则通过跨膜区连接α亚单位和细胞内的激酶结构域，起到激活和传导胰岛素信号的作用。

二、胰岛素受体的功能

1. 调节血糖水平：胰岛素受体是胰岛素信号传导的关键分子，可以调节肝脏、肌肉和脂肪等组织细胞内葡萄糖摄取、利用和合成。当外源性胰岛素结合到胰岛素受体上时，活化胰岛素受体的激酶结构域，进而激活下游信号通路，促进葡萄糖摄取和代谢，降低血糖水平。 博学笃行 自强不息

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2. 调控脂肪代谢：胰岛素受体通过调节脂肪细胞内脂肪酸合成和降解的平衡，参与脂肪的代谢调控。激活胰岛素受体可以提高脂肪酸合成的效率，并抑制脂肪酸降解的过程，促进脂肪积累。

3. 生长调节：胰岛素受体不仅与血糖调控和脂肪代谢有关，还与生长调节相关。胰岛素受体能够通过信号通路中的调节因子影响细胞分裂、增殖和生长。

三、与胰岛素受体相关的疾病

1. 胰岛素抵抗：胰岛素抵抗是指胰岛素受体功能异常，导致胰岛素对组织细胞的作用降低，最终导致血糖升高和糖尿病的发生。胰岛素抵抗常见于肥胖、代谢综合征等患者。

2. 糖尿病：糖尿病是一种胰岛素信号传导异常的疾病，分为类型1和类型2两种。类型1糖尿病是由于胰岛β细胞功能丧失导致的胰岛素缺乏，而类型2糖尿病则主要是胰岛素抵抗导致。胰岛素受体的功能异常与类型2糖尿病的发病机制密切相关。

3. 肥胖：胰岛素受体的异常功能与肥胖症有一定的关联。肥胖会导致胰岛素抵抗的发生，进而增加胰岛素受体异常的风险。