肿瘤的诱导分化和凋亡疗法
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胰腺癌的最佳治疗方法?
胰腺癌的最佳治疗方法?治疗胰腺癌最好的方法包括手术,放化疗和中药人参皂苷RH2治疗。临床上根据不同分期分型的胰腺癌患者选择不同的治疗方案。由于胰腺癌的恶性程度高,单一的疗法往往达不到理想的治疗效果,临床上主张胰腺癌的联合治疗。
早期胰腺癌的治疗方法:早期胰腺癌患者无转移时在身体状况允许的情况下可采用手术治疗,年老体弱者应谨慎选择,手术治疗是一种局部治疗方法,往往不能彻底切除癌肿,易复发转移,因此后期的巩固治疗是关键。术后治疗可联合中药人参皂苷RH2治疗,可以消除手术后残余癌细胞,提高患者免疫力,巩固手术疗效,有效的提高预后,防转移防复发。
中晚期胰腺癌的治疗方法:多数胰腺癌患者确诊时已属中晚期,大都发生扩散转移,手术治疗的可能性很小,多采用放化疗和中医治疗,放化疗可控制局部症状,抑制癌细胞方面有很好的疗效,但是却存在一定的局限性。放疗有很大的毒副作用,可使患者更加疲劳,皮肤受到伤害甚至脱发等;化疗在杀死癌细胞的同时也会伤害正常细胞,使患者出现一系列的副反应,如呕吐,恶心,腹泻 和红、白细胞和血小板低下等,年老体弱者多不能承受。中晚期胰腺癌的放化疗联合中药人参皂苷RH2治疗,可以有效提高患者免疫机制,减轻放化疗的毒副作用,提高患者耐药性,大大提升放化疗的治疗效果。
晚期多为一些针对黄疸等情况的对症处理。近年来,在胰腺癌患者的治疗过程中发现人参皂苷RH2能有效改善胰腺癌患者的腹胀、消瘦、疼痛、精神状态不佳等症状,并且应用患者突破医生预期生存期良好生存的越来越多。人参皂苷Rh2可以通过使癌细胞逆转成正常细胞的分化作用、调控肿瘤细胞的增殖周期、免疫调节作用和修复肿瘤患者放化疗引起的损伤四大机制来达到抗肿瘤功效,并有效防止癌症复发转移。
人参皂苷Rh2针对胰腺癌作用的典型病例是浙江省金华市的一位患者。该患者06年11月份发现胰腺癌,在11月份进行了手术治疗时,由于存在6×8公分大的肿瘤与肝脏紧紧粘连在一起,无法手术,只好仅摘取了胆囊。12月份开始进行化疗,因为胰腺癌本身对化疗不敏感,所以一个疗程结束后没有什么作用。后转至上海权威医院,肿瘤专家认为已无更好的治疗方法,并告知该患者还剩下2~3个月时间。后来该患者在朋友推荐下开始服用人参皂苷Rh2,情况出现好转:食欲增强,精神状态改善、黄疸消除了,于是该患者继续服用。2007年5月份,到医院复查时,居然发现肿瘤已缩小到4×3.9公分。之后一直坚持服用人参皂苷Rh2,至今已存活了15个月,而且自我感觉与正常人没有什么区别,对战胜癌魔也充满了信心。
中药抗肿瘤
其作用机制主要在于诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、逆转肿瘤细胞的多药耐药
性、抑制肿瘤血管生成等作用
1 中药对机体免疫功能的调节
试验与临床研究表明:机体的免疫功能状态随着肿瘤的
不断生长而进行性的下降,特别是晚期带瘤患者机体的各种
特异性和非特异性的细胞免疫与体液免疫功能均受到显著抑
制,这就构成了肿瘤发展过程中恶性因果转化链中的重要一
环。而且肿瘤的常规疗法往往损伤机体甚至进一步抑制机体
免疫功能,因此,提高和增强病人的免疫功能可改善病人的生
活质量,在一定程度上提高手术及放、化疗的效果
。总的来说,它可能通过直接或
间接的方式发挥效应性、调整性作用,从整体-细胞·基因等不
同的水平,改变机体对肿瘤的免疫应答,杀伤肿瘤细胞和影响
其生长。研究表明:中药可能通过激发、争强或恢复机体的特
异性/非特异性肿瘤的免疫的效应机制(如Tc、K,NK、M中对
肿瘤细胞毒性和相关的细胞因子等)来增强机体的防御功能。
2 中药可诱导肿瘸细胞凋亡
细胞凋亡使细胞在一定的生理或病理条件,遵循自身的
程序,自己结束其生命的过程,最后细胞脱落离体或裂解为若
干凋亡小题,被其他细胞吞噬。肿瘤的发生可能与细胞增殖 与死亡的速度平衡失调有关。目前,许多抗肿瘤药物就是通
过干扰肿瘤细胞生长、代谢、增殖等过程,最终触发肿瘤细胞
发生凋亡来达到治疗目的。近年来,中药诱导肿瘤细胞凋亡
已成为一条很有希望治疗肿瘤的新途径。因此,开展中医药
诱导肿瘤细胞凋亡的研究将是今后几年肿瘤学领域的热门课题。
2.1 中药通过对肿瘤细胞的直接杀伤作用诱导凋亡
实验研究证实,某些中药抗肿瘤作用机制之一是通过细
胞毒作用,即损伤DNA而发挥效力。如冬凌草、大黄、茯苓
等、人参、三七等均有良好的损伤DNA而抗白血病作用
2.2中药通过对阻滞肿瘤细胞增殖周期诱导凋亡
肿瘤细胞增殖周期可分为:DNA合成前期(G1期)、DNA
合成期(s期)、DNA合成后期(G2期)、有丝分裂期(M期)四
人参皂苷具有很高的抗肿瘤作用
肿瘤严重危害人类健康,目前肿瘤的主要治疗方法包括手术、放疗、化疗和生物治疗。肿瘤化疗的目的在于通过化疗药物杀伤肿瘤细胞,促进肿瘤细胞的死亡或阻止其增殖。但绝大多数药物其细胞毒性缺乏特异性,造成正常细胞的死亡,特别是增生活跃的造血干细胞,导致骨髓移植及全身毒性等并发症,影响治疗效果和患者依从性。因而近年来从天然药物中寻找高效低毒的抗肿瘤药物成为研究热点。人参皂苷Rh2是从人参中提取的天然活性成分,众多研究表明,其具有很高的抗肿瘤活性,而对正常细胞无毒副作用,与其它化疗药物(如顺铂)联合应用有协同作用。人参皂苷Rh2抗肿瘤机制非常广泛,但主要通过调控肿瘤细胞增殖周期、诱导细胞分化和凋亡来发挥抗肿瘤作用。将肿瘤细胞诱导分化成正常细胞有利于控制肿瘤发展,诱导肿瘤细胞凋亡使细胞解体后形成凋亡小体,不引起周围组织炎症反应。人参皂苷Rh2也可以通过调节和增强机体免疫功能,发挥其抗肿瘤作用。
1、人参皂苷Rh2对人肝癌细胞SMMC-7721的诱导分化作用。
曾小莉等以MTT法、光镜、电子显微镜观察人参皂苷Rh2对SMMC-7721细胞增殖、形态、超微结构的影响。用免疫组化染色和ELISA法检测细胞浆中甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)合成情况,酶促反应试剂盒检测细胞浆中碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)和γ谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltranspeptidase, γ-CT)活性,放射免疫法检测细胞AFP和白蛋白(albumin,Alb)分泌量,并观察人参皂苷Rh2对以上指标的影响。结果表明人参皂苷Rh2以时间依赖性和浓度依赖性抑制SMMC-7721细胞增殖,10μg/ml人参皂苷Rh2作用6天抑制率达50%;而20μg/ml人参皂苷Rh2作用4天抑制率近50%。经20μg/ml人参皂苷Rh2作用4天,肝癌细胞形态及亚细胞结构向正常肝细胞方向逆转。10μg/ml、20μg/ml人参皂苷Rh2作用SMMC-7721细胞后,AFP合成明显下降;分泌量从6.60±0.30下降到2.35±0.06;γ-CT及耐热型ALb活性显著降低;ALP活性及ALb分泌量显著升高。
・1O2・ 黑龙江医药科学2007年2月第3o卷第1期 小檗碱诱导肿瘤细胞凋亡的研究进展 李娜,胡玉红,孙盛梅,卢北燕 (佳木斯大学附属第一医院妇产科.黑龙江佳木斯154003)
)和拓扑曼构酶 、 N op l0 : :: . .’ op0 氧阴离子等会持续不断的产生。正常生理情况下.机体自身 。p0r 单链可逆兰 ・ 竺 璧 竺 防御系 如 化物歧化酶、过氧。 氢 :过氧化物酶 生 T p0 : ? 翌篾 :摹 竺在 至 喜 孬 ‘ : lc:l 增性肿瘤, 墨是处 兰 ! : 里 嘉蚤化 函莱磊 磊 。 自 则 磊 …,Top o I T,opo 璺 鬯 Ilx. 1f ̄ wJ: : : 墓 主 重要靶酶 “g 曼 _=煮 、檗 要塞损伤。B…arret…o ̄ [s 、 N A…DH。 A M C5…B1. ̄ 。 釜 三 . 烹塑蔓 恬性,弱抑 胞色素 药 对其他抗癌 ;且细胞中 若 蚕 p。 .. .I TA  ̄ D Tk T 降低T5 N1 ̄. 2. 5 。 : 竺 特异杀 人、D N A T o细po 葚 酵母菌细胞;而对喜树碱(以Topo I为靶点)耐药的细胞,亦 二 ]~IJ==?。一“… 一。~“ ~ “ ””
维普资讯 HEILONGJ1ANG MEDICINE AND PHARMACY Feb.2007,Vo1.30 No.1 ・103・ 仅是启动炎症反应的关键酶。而且还通过促进细胞增殖、抑 制凋亡、促进肿瘤新生血管形成等机制参与多种肿瘤的发生 和发展过程。国内外研究发现C0X一2的表达在许多人类肿 瘤中可增加,如乳腺癌和消化系统恶性肿瘤【1 。Fukuda 等[11]采用Westernblot法研究了COX一2在小檗碱作用后人 结肠癌细胞中的表达。发现其表达明显下调。并呈时间和剂 量依赖性。已有研究证实抑制C0X一2可减少肿瘤细胞的分 裂,促进其凋亡。Sheng等[1。]报道小檗碱可以抑制COX一2 的合成。从而阻断结肠腺癌的形成。 6促进肿瘤细胞分化诱导凋亡 肿瘤细胞最大的生物学特征就是无限制增殖和不良分 化。肿瘤细胞可在诱导分化因子的作用下,恶性表型受到抑 制。甚至可逆转为正常细胞的基因表型。恢复某些正常功能。 诱导分化剂在改变肿瘤生物学行为方面的研究已逐渐为人 们所重视。将成为一种替代或补充传统细胞杀伤治疗的新方 法。ChangD s]发现,小檗碱作用NT—D1细胞24h后,细胞形 态开始发生变化,最终分化成为神经元样细胞,这一过程甚 至远快于维甲酸诱导的分化,并且应用RT—PCR的方法显 示小檗碱诱导NT2/D1细胞分化的同时,可显著降低原癌基 因c—ki—ras—mRNA的表达。马伟等【1 ]认为小檗碱抑制 MGC一803细胞软琼脂集落的形成、降低其代谢水平及细胞 成瘤能力。可能也与其有一定程度的促进细胞分化作用有 关。鉴于小檗碱能明显抑制肿瘤细胞生长、诱导恶性细胞分 化,毒性却很小,因此通过诱导肿瘤细胞分化而发挥抗癌作 用将成为肿瘤治疗中的又一条新思路。 7调节体内激素水平诱导凋亡 激素可引起某些肿瘤细胞凋亡Its]。在对肝癌实验研究中 发现,糖皮质激素受体(GR)在肝癌中表达明显高于相邻的 肝组织中。GR不仅在人HepG。肝癌细胞G。一G 相有表达。 在S和G z+M相也有表达。用小檗碱可遏制HepG2细胞的增 长,抑制HepG。细胞的GR和a一甲胎蛋白的分泌。表明小檗 碱有潜在治疗肝癌的作用。 8降低端粒酶活性诱导细胞凋亡 端粒酶是迄今发现的特异性最高的肿瘤标志物,绝大多 数恶性肿瘤中表达高端粒酶活性,因此成为肿瘤治疗的一个 新靶点。Wu等[163在小檗碱诱导HL一6O细胞凋亡的研究中 发现端粒酶活性下降。由此推测。小檗碱诱导HL一6O细胞凋 亡可能与降低端粒酶活性有关。综上所述。小檗碱通过直接 损伤肿瘤细胞的DNA。抑制肿瘤细胞的增殖周期。促进细胞 凋亡;抑制线粒体呼吸链,导致线粒体自由基清除障碍和氧 化性损伤;下调COX一2的活性和端粒酶的活性,抑制肝癌 细胞激素的分泌,诱导肿瘤细胞的分化来诱导凋亡 肿瘤是 细胞凋亡调节紊乱,致使增生率高于凋亡率的一种疾病,故 抑制增殖诱导凋亡成为治疗肿瘤的新的切人点。因此应用细 胞毒性小的中药诱导细胞凋亡,抑制增殖,可以为肿瘤的治 疗提供新方法。根据小檗碱诱导肿瘤细胞凋亡的机制以及其 本身的药理作用,小檗碱有望成为一个抗癌新药。 参考文献: [13黎明红。姚震.妇科恶性肿瘤与细胞凋亡[J].医学综述.2002。8 (1):5—7 [2]relicg Ammon SJ.Osheroff N.Topoisomerase poisons:hamessing the dark side of enzyme mechanism[J].Biol Chem.,1995,270 (37):21429—21432 [3]Kang MR.Chung IK.Down——regulation of DNA topoisomerase I alpha in human colorectal carcinoma cells resistant to a protoberberine alkaloid berberrubine[J].Mol Pharmacol,2002. 61(4):879—884 [4]Gatto B.Sanders MM..Yu C.et a1.Identification of topoisomerase l as the cytototxic target of the protoberberine alkaloid coralline[J].Cancer Res.1996。56,(12):2795—2800 [5]Sander MM.Liu AA,Li TK.et a1.Selective cytotoxicity of topoisomerase—directed pr0t0berbe rjnes against glioblastoma cells[J].Biochem Pharmaco1.1998,56(9):1157—1166 [6]Mazzini S.Bellucci MC.Mondelli R.Mode of binging of the cytotoxic alkaloid berberine with the double helix 0lig0nucle0tided(AAGAATTCTT)[J].Bioorg Med Chem.。 2003.11(4):5O5—510 [7]Iizuka N,Miyamoto K.Okita K.et a1.Inhibitory effect of Coptidis Rhizoma and berberine on the proliferation of human esophageal cancer cell lines[J].Cancer Lett,200.148(1):19—25 [8]Barreto MC.Pinto RE,Arrabaca JD,et a1.Inhibition of mouse liver respiration by Chelidonium majus isoquinoline alkaloids[J]. Toxicol Lett.2003,146(1):37—47 [9]Kang BY、Chung SW・Cho D,et a1.Involvement of p38 mitogen-- activated protein kinase in the induction of interleukin一1 2 p40 production in mouse macrophages by berberine. a benz0di0x0l0quin0lizinc alkaloid[J ̄.Biochem Pharmacol,2002,63 (10):1901—1910 [103贺静.环氧合酶一2在宫颈癌中的表达及其与HPVI6感染的关 系[J].肿瘤研究与临床.2004,16(3):160 [11]Fukuda K.Hibiya Y,Mutoh M,et a1.Inhibition by berberine of cycl00xygenase~2 transscripti0nal activity in human colon cancer cells[J].J Ethnopharmaco1.1999,66(2):227—233 [12]Sheng H.Shao J,Kirkland SC,et al、Inhibition of human colon cancer cell growth by selective inhibition of cyclooxygenase一2 [J].Ethnopharmacol,1999,66(2):227—233 [13]Chang KS.Down—regulation of c—Ki—ras2 gene expression associated with morphologic differentiation in human embryonal carcinoma cells treated with berberine[J].Formos Med Assoc. 1991.90(1):10—14 [143马伟,王建华,陈蔚文,等.盐酸小檗碱促进胃癌细胞系分化的作 用[J].中药新药与临床药理.I998,9(2):90—91 [153刘军喜.刘士廉.激素与细胞凋亡[J].中华内科杂志.1995.34 (10):712—714 [16]Wu HL.Hsu CY.Liu WH.et a1.Berberine—induced aD0ptosis of human leukemia HL——60 cells is associated with down—— regulation of nucleophosmin/B23 and telomerase activitv['J].Int J Cancer.1999,81(6):923—929 (收稿日期:2007一O1—16) 作者简介:李娜(1981~)女,黑龙江大庆人,在读硕士研究生。