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Nrf2-ARE通路与肿瘤耐药的研究进展康意; 张静; 王晓玲; 汪涛【期刊名称】《《医学综述》》【年(卷),期】2019(025)023【总页数】6页(P4662-4667)【关键词】核转录相关因子2-抗氧化反应元件通路; p62; 肿瘤; 耐药; 自噬【作者】康意; 张静; 王晓玲; 汪涛【作者单位】天津中医药大学天津300193【正文语种】中文【中图分类】R730.23随着饮食结构变化、环境污染加重、人口老龄化趋势加速，恶性肿瘤的发病率在全球呈上升趋势。
据2013年统计，世界人口标准化恶性肿瘤发病率为186.15/10万，中国人口标准化恶性肿瘤发病率为190.17/10万[1]。
目前治疗恶性肿瘤的手段包括化疗药物控制、放疗、免疫治疗等，其中药物治疗有不可替代的作用，利用化疗药物诱导肿瘤细胞死亡和(或)抑制肿瘤细胞存活是癌症治疗的主要原则。
但是大剂量化疗药物的毒副作用及药物的多耐药性(multidrug resistance，MDR)已成为临床治疗肿瘤的瓶颈，也是临床肿瘤化疗失败的主要原因，因此探究有效预测肿瘤化疗敏感性的分子标志物以及多药耐药逆转的分子靶点是恶性肿瘤治疗研究的重点[2]。
肿瘤细胞对化疗药物的耐药性已成为肿瘤研究迫切需要解决的问题，参与细胞抗氧化应激反应的核转录相关因子2-抗氧化反应元件(nuclear factor erythroid-2 related factor 2-antioxidant response element，Nrf2-ARE)通路在肿瘤细胞MDR的产生中发挥关键作用。
Nrf2-ARE通路能通过Keap1、Nrf2等信号节点基因的突变影响Ⅱ相解毒酶、抗氧化酶系及药物转运体等蛋白的表达和(或)与肿瘤细胞自噬的交互作用参与肿瘤细胞MDR的每个环节。
针对Nrf2-ARE 通路开展肿瘤细胞MDR的研究有重要意义。
现就Nrf2-ARE通路与肿瘤耐药的研究进展进行综述。
肿瘤药物耐药机制及对策研究进展如何肿瘤是严重威胁人类健康的疾病之一，而肿瘤药物治疗是对抗肿瘤的重要手段之一。
然而，肿瘤细胞对药物产生耐药性是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一。
深入研究肿瘤药物耐药机制并寻找有效的对策，对于提高肿瘤治疗效果、改善患者预后具有重要意义。
一、肿瘤药物耐药机制（一）肿瘤细胞内在因素1、药物靶点改变肿瘤细胞可以通过基因突变等方式改变药物作用的靶点，使药物无法有效地与之结合发挥作用。
例如，某些肺癌患者在使用针对表皮生长因子受体（EGFR）的靶向药物治疗后，肿瘤细胞可能会出现新的EGFR 突变，导致药物失效。
2、细胞信号通路异常肿瘤细胞内的信号通路复杂且相互关联。
当一条信号通路被药物抑制时，肿瘤细胞可以激活其他代偿性的信号通路来维持其生存和增殖，从而导致耐药。
例如，PI3K/AKT/mTOR 信号通路在多种肿瘤中异常活跃，当使用针对其中某个节点的药物时，肿瘤细胞可能通过激活其他旁路来逃避药物的作用。
3、药物转运蛋白异常肿瘤细胞表面的药物转运蛋白可以将药物排出细胞外，减少细胞内药物的浓度，从而导致耐药。
例如，P糖蛋白（Pgp）是一种常见的药物外排泵，其过度表达会使肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐药性。
4、细胞凋亡抵抗细胞凋亡是肿瘤细胞受到药物作用后的一种常见死亡方式。
然而，肿瘤细胞可以通过改变凋亡相关基因的表达或调控凋亡信号通路，从而抵抗药物诱导的凋亡，导致耐药。
（二）肿瘤细胞外在因素1、肿瘤微环境肿瘤微环境包括肿瘤细胞周围的基质细胞、细胞外基质、血管和免疫细胞等。
肿瘤微环境可以通过分泌细胞因子、生长因子等物质，为肿瘤细胞提供生存和耐药的条件。
例如，肿瘤相关巨噬细胞可以分泌一些因子促进肿瘤细胞的存活和耐药。
2、血管生成肿瘤组织的血管生成异常丰富，为肿瘤细胞提供了充足的营养和氧气供应。
同时，异常的血管结构也影响了药物在肿瘤组织中的分布和渗透，导致药物无法有效地到达肿瘤细胞，从而产生耐药。
肿瘤耐药机制与治疗策略研究肿瘤耐药机制的研究一直是现代医学领域的热点之一。
随着细胞生物学和分子生物学的发展，人们对于肿瘤耐药的理解逐渐加深，也为肿瘤治疗策略的制定提供了更多的思路。
本文将从肿瘤耐药的机制入手，探讨目前的治疗策略并展望未来的发展。
一、耐药机制的分析1. 靶向治疗抵抗性靶向治疗是一种基于肿瘤细胞特异性表面标志物进行药物干预的策略。
然而，随着治疗时间的延长，一部分患者出现了对靶向药物的抵抗。
这种抵抗性主要是由于肿瘤细胞内部发生了基因突变，导致药物无法有效作用于其靶点。
2. 多药耐药的发展多药耐药是指肿瘤细胞对多种药物产生耐药性。
这主要涉及到肿瘤细胞内的多个耐药相关通路的激活，例如细胞膜上的药物外排泵、DNA损伤修复通路的激活等。
这些机制相互协同作用，使得肿瘤细胞在多药治疗时逐渐产生耐药性。
3. 肿瘤微环境的影响肿瘤微环境包括肿瘤细胞周围的细胞因子、血管生成及免疫细胞等因素。
这些因素对于肿瘤细胞的生长、分化和耐药性均有重要影响。
特别是肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用，使得肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击，增加了治疗的难度。
二、治疗策略的研究与应用1. 组合治疗的策略针对肿瘤耐药性的发展，研究人员逐渐认识到单一药物治疗的局限性。
针对肿瘤细胞内的多个耐药机制，引入多种药物组合治疗是一种较为有效的策略。
通过同时抑制多个耐药通路，可以提高治疗的有效性。
2. 免疫治疗的应用免疫治疗是近年来肿瘤治疗的一个重要突破口。
通过增强患者免疫系统对肿瘤的杀伤作用，可以有效抑制肿瘤的生长和扩散。
目前，免疫检查点抑制剂已经在多种肿瘤中取得了显著的临床应用效果。
3. 新药研发与创新肿瘤耐药机制的研究为新药研发提供了更多的方向。
针对靶向治疗抵抗性的问题，可以通过寻找新的靶点并设计相应药物来解决。
同时，针对多药耐药的问题，可以研究开发新型药物或者通过药物联合应用来突破。
三、未来研究的展望尽管目前对肿瘤耐药机制的研究已经取得了一定的进展，但仍然有许多未解之谜需要我们深入探索。
肿瘤耐药机制与克服新策略研究随着医学科技的不断进步，肿瘤治疗的效果在不断提高。
但是，肿瘤耐药是一个严重的医学难题，严重影响了肿瘤治疗的效果。
肿瘤耐药是指肿瘤细胞在治疗过程中对药物产生抗药性，从而使得治疗效果不佳，甚至使得肿瘤的复发率和转移率增加。
本文将探讨当前肿瘤耐药机制的研究进展和克服肿瘤耐药的新策略。
一、肿瘤耐药机制的研究进展当前，涉及到肿瘤耐药机制的研究涉及到多个方面，如细胞内多药耐药机理、细胞外耐药机理、肿瘤微环境中的耐药机理、肿瘤干细胞的耐药机理等。
下面将分别进行探讨。
1. 细胞内多药耐药机理多药耐药是最为常见和重要的耐药机制之一。
它主要是由于药物在肿瘤细胞内获得降解和排泄的活性下降，导致肿瘤细胞对药物的敏感性下降和对不同种类药物的耐受性提高。
细胞内多药耐药机理比较复杂，包括转运蛋白、药物代谢酶、紧密连接蛋白等方面。
如Mdr1/P-gp、Bcrp等转运蛋白的过度表达可以使得许多药物的转运和代谢受到限制，抑制药物对细胞的毒性作用，从而导致了化疗药物的有效性下降。
2. 细胞外耐药机理细胞外耐药机理主要是指在细胞外对药物的降解和代谢。
这种机制可能与肿瘤细胞周围存在的间质的形态有关。
其中最为重要的是淀粉样蛋白A (LAA)，可以起到保护肿瘤细胞免受药物毒性的作用。
3. 肿瘤微环境中的耐药机理有效的肿瘤治疗需要充分考虑肿瘤微环境的因素。
由于其成分比较复杂，它们可以减少肿瘤细胞的癌细胞药物摄取、提高肿瘤细胞对药物的耐受性，并影响肿瘤细胞的生存和增殖。
肿瘤微环境中的耐药机理包括角质素、6-keto-prostaglandin,等一系列影响肿瘤细胞的细胞因子和激素等。
4. 肿瘤干细胞的耐药机理肿瘤干细胞是近年来快速崛起的细胞类型。
它和普通的肿瘤细胞有着显著的区别，体现在其具有自我更新的潜能，并且可分化为多种肿瘤细胞或者肿瘤干细胞。
肿瘤干细胞具有一种突出的耐药机制。
它主要涉及到细胞凋亡、晚期受体活化等多个过程，但其具体机制还并不十分明确。
肿瘤免疫治疗中肿瘤耐药机制研究引言：肿瘤免疫治疗是一种新的癌症治疗方法，旨在通过激活患者自身的免疫系统来攻击和杀死肿瘤细胞。
然而，一些患者对该治疗方法表现出抵抗性，这被认为与肿瘤耐药机制相关。
本文将探讨肿瘤免疫治疗中肿瘤耐药的机制，并针对这些机制提出可能的解决方案。
一、基因变异导致的遗传性耐药1.1 肿瘤突变负荷与耐药关系近年来的基因检测技术揭示了许多癌细胞中存在的突变负荷，这些突变可以影响免疫应答和肿瘤细胞识别。
高突变负荷的肿瘤通常具有更好的免疫反应，在免疫治疗中也更易获益。
然而，在某些情况下，这些基因突变也可能导致肿瘤对免疫治疗产生耐药性。
1.2 免疫逃逸相关基因的突变肿瘤细胞可以通过突变或失活特定基因来逃避免疫系统的攻击。
一些常见的逃避机制包括PD-L1和CTLA-4等免疫抑制信号分子的表达上调。
这些基因突变可能干扰T细胞的正常功能，降低免疫治疗的效果。
二、肿瘤微环境中的耐药机制2.1 肿瘤相关巨噬细胞与耐药关系肿瘤微环境中存在多种类型的免疫细胞，其中肿瘤相关巨噬细胞被认为在调控肿瘤发展和治疗效果中发挥着重要作用。
然而，在一些情况下，这些细胞也可以促进肿瘤耐药机制的形成。
例如，M2型巨噬细胞可以分泌抑制性因子，降低T细胞活性，从而使得免疫治疗无法有效杀灭癌细胞。
2.2 免疫细胞浸润与耐药关系免疫治疗依赖于T细胞等免疫细胞的浸润，并需要这些细胞发挥杀伤肿瘤的作用。
然而，一些患者可能存在免疫细胞的渗透不足，从而导致免疫治疗的耐药性。
因此，提高肿瘤微环境中免疫细胞浸润是解决耐药问题的重要策略之一。
三、代谢通路对耐药机制的影响3.1 肿瘤细胞代谢与免疫治疗反应关系近年来的研究表明，肿瘤细胞代谢可以影响宿主对免疫治疗的反应。
例如，乳酸通过调节T细胞活性和功能来抑制免疫治疗效果。
此外，通过改变营养供应或抑制特定代谢途径，可以调控肿瘤发展和对治疗的敏感性。
3.2 代谢调控在耐药机制中的作用肿瘤细胞可以通过重新编程代谢通路来适应治疗压力，从而形成耐药性。
▋引言NRF2是—种重要的转录因子，可调控细胞对外界刺激的应答[1]。
在人体发生氧化应激反应的时候，会产生大量的活性氧和氧自由基，进而导致体内遗传物质和蛋白质等出现氧化损伤。
在这种情况下，为了提高细胞对氧化应激的适应能力，细胞会活化NRF2下游的Ⅱ型解毒基因，并通过解毒酶等与有害物质结合，将有害物质排出。
生理情况下，NRF2定位于胞浆并与Keap1的相互作用而泛素化，并通过26S 途径被降解。
因此，NRF2在胞浆内的稳态受Keap1的调控。
然而，当Keap1在氧化应激或离子应激的情况下，其结构会改变，从而释放出NRF2。
在此过程中，NRF2转位入核，并与抗氧化应答元件（ARE）结合，起到核转录因子的作用，调节—系列抗氧化和解毒相关基因的表达，起到了细胞保护的作用。
然而，在肿瘤中，NRF2的功能是双向的[2]。
研究表明，NRF2在多种恶性肿瘤中过表达，与肿瘤的劣质预后及对放、化疗耐受关系密切。
肺癌是一种恶性肿瘤，严重危害人类健康。
目前，临床上主要采用化学治疗与放射治疗相结合的方式进行治愈。
放射治疗及某些化学治疗均可引起肿瘤组织中ROS 的升高，从而产生毒性效应。
新近研究表明，NRF2基因的高表达与肺癌的发生、发展、耐药性等密切相关。
本项目旨在阐明NRF2对肺癌细胞增殖、分化及转移的调节机制，为肺癌的临床诊断与治疗提供新的思路。
同时，传播相关科学知识。
基金项目：福建省自然科学基金项目（2020D035）；厦门市医疗卫生科技计划项目（3502Z20224ZD1306）；福建省大学生创新创业训练（202012631010）。
作者简介：江旭，本科，研究方向为医学检验技术。
*通信作者：许雅苹，理学博士，副教授，硕士生导师，研究方向为呼吸疾病。
NRF2信号通路对肺癌的作用机制研究进展综述◎江 旭1，2 许雅苹1，2*（1.厦门医学院机能与临床转化福建省高等学校重点实验室，福建 厦门 361023；2.厦门医学院呼吸疾病研究所，福建 厦门 361023）【摘 要】Nrf2是一种重要的转录调控因子，能够调节多个生物学功能，如抗氧化酶、解毒因子、抗凋亡及药物转运体等。
对肿瘤耐药机制研究的见解和建议一、引言肿瘤耐药性是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一。
为了提高肿瘤治疗效果，需要深入了解肿瘤细胞的耐药机制。
本文将从以下几个方面探讨肿瘤耐药机制，并提出相应的建议。
二、肿瘤细胞耐药性机制1.细胞膜转运蛋白：肿瘤细胞通过细胞膜转运蛋白将药物排出，降低药物浓度，从而产生耐药性。
2.细胞内酶系统：肿瘤细胞内的酶系统可以降解药物，使其失去活性，导致耐药性。
3.细胞凋亡调节：肿瘤细胞可以通过调节细胞凋亡过程，对化疗药物产生抵抗力，从而产生耐药性。
三、药物作用机制与耐药性1.药物靶点：如果药物靶点在肿瘤细胞中发生突变或失活，则肿瘤细胞可能对药物产生耐药性。
2.药物代谢：肿瘤细胞可能通过改变药物的代谢过程，降低药物的疗效，从而产生耐药性。
四、肿瘤细胞信号传导与耐药性1.信号传导通路：肿瘤细胞可以通过激活某些信号传导通路，如PI3K/AKT通路、Ras/MAPK通路等，对化疗药物产生抵抗力。
2.细胞因子：肿瘤细胞可以分泌某些细胞因子，如IL-6、IL-8等，影响化疗药物的疗效，从而产生耐药性。
五、肿瘤微环境与耐药性1.缺氧环境：肿瘤组织中的缺氧环境可以促进肿瘤细胞的耐药性。
2.炎症反应：炎症反应可以促进肿瘤细胞的生长和扩散，同时也可以增强肿瘤细胞的耐药性。
六、免疫系统与耐药性1.免疫逃逸：肿瘤细胞可以通过抑制免疫反应，逃避免疫系统的攻击，从而产生耐药性。
2.免疫激活：某些化疗药物可以激活免疫系统，对肿瘤细胞产生杀伤作用。
然而，在某些情况下，免疫激活可能导致免疫相关不良反应，从而影响化疗药物的疗效。
七、遗传因素与耐药性1.基因突变：某些基因突变可以导致肿瘤细胞的耐药性增加。
例如，某些基因突变可以影响药物的代谢和排泄过程，从而降低药物的疗效。
2.基因表达调控：基因表达调控可以影响肿瘤细胞的耐药性。
例如，某些基因可以通过调节其他基因的表达来影响肿瘤细胞的耐药性。
八、耐药性逆转策略1.联合用药：通过联合使用不同作用机制的药物，可以降低肿瘤细胞的耐药性。
抗肿瘤药物的耐药机制研究癌症，一直以来都是威胁人类健康的重大疾病。
随着医学的不断进步，抗肿瘤药物的研发和应用为癌症治疗带来了新的希望。
然而，肿瘤细胞对药物产生耐药性常常导致治疗失败，这成为了肿瘤治疗领域中亟待解决的难题。
深入研究抗肿瘤药物的耐药机制，对于提高肿瘤治疗效果、改善患者预后具有极其重要的意义。
肿瘤细胞产生耐药性的机制十分复杂，涉及多个层面和环节。
其中，药物转运蛋白的改变是一个重要的因素。
肿瘤细胞表面的一些蛋白，如 P糖蛋白（Pgp）、多药耐药相关蛋白（MRP）等，它们如同“守门员”，能够将进入细胞内的药物泵出细胞外，使得细胞内药物浓度降低，无法达到有效的杀伤作用。
这些转运蛋白的过度表达或活性增强，是导致肿瘤细胞对多种化疗药物产生耐药的常见原因之一。
细胞内药物靶点的改变也是耐药的关键机制之一。
以某些靶向药物为例，它们通过作用于肿瘤细胞内特定的靶点来发挥抗肿瘤作用。
然而，肿瘤细胞在药物的选择压力下，可能会发生靶点的突变、缺失或过表达，从而导致药物无法有效地与之结合或发挥作用。
比如，在肺癌治疗中，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂是常用的靶向药物。
但随着治疗的进行，EGFR 基因可能会出现新的突变，使得肿瘤细胞对原本有效的药物不再敏感。
细胞内信号通路的异常激活也在耐药中扮演着重要角色。
肿瘤细胞的生存和增殖依赖于一系列复杂的信号通路，如PI3K/Akt/mTOR 通路、MAPK 通路等。
当肿瘤细胞受到药物攻击时，这些信号通路可能会被异常激活，从而促进细胞的存活和增殖，削弱药物的治疗效果。
例如，PI3K/Akt/mTOR 通路的激活可以增加肿瘤细胞对凋亡的抵抗，导致药物耐药的发生。
肿瘤微环境的影响同样不可忽视。
肿瘤微环境包括肿瘤细胞周围的基质细胞、细胞外基质、血管以及各种细胞因子等。
这些成分可以通过多种方式影响肿瘤细胞对药物的敏感性。
例如，基质细胞可以分泌一些细胞因子，如TGFβ、IL-6 等，这些细胞因子能够促进肿瘤细胞的存活和耐药。
抗肿瘤药物的研发与耐药机制引言：肿瘤是一个导致全球很高死亡率的疾病，而抗肿瘤药物的研发一直是医学领域的重要课题之一。
然而，患者耐药性的出现是当前抗肿瘤治疗面临的主要挑战之一。
本文将从抗肿瘤药物的基本原理、常用类型及其作用机制入手，探讨抗肿瘤药物耐药机制，并介绍目前以及可能的解决途径。
一、抗肿瘤药物的基本原理及常用类型在了解抗肿瘤药物耐药机制之前，我们先来了解一下抗肿瘤药物的基本原理和常见分类。
目前，根据作用机制和化学结构可以将抗肿瘤药物分为多个不同类别。
常见类型包括:1. 细胞毒性化学治疗剂：这类药物通过干扰DNA合成或修复来杀死癌细胞，例如氮芥类、铂类和拓扑异构酶Ⅰ/Ⅱ抑制剂等。
2. 靶向治疗药物：这类药物通过选择性地靶向肿瘤细胞或相关的信号通路来杀死肿瘤细胞，例如激酶抑制剂、激素类药物和免疫调节剂等。
3. 免疫治疗药物：这类药物通过增强患者自身免疫系统的反应来对抗肿瘤细胞，例如PD-1/PD-L1抑制剂和CAR-T细胞疗法等。
二、抗肿瘤药物耐药机制尽管抗肿瘤药物在许多情况下取得了显著的效果，但肿瘤细胞对于这些药物的耐受性是一个重要而复杂的问题。
下面我们将讨论几种常见的耐药机制：1. 多重耐药转运蛋白(MDR)：MDR转运蛋白（如P-gp、MRP等）可以促使抗肿瘤化学治疗药物迅速从细胞内外排出，降低其有效浓度，从而减少抗肿瘤效果。
2. DNA修复与损伤：肿瘤细胞可能通过增加DNA修复能力来抵抗化学治疗药物的DNA损伤作用，从而降低药物的疗效。
3. 组织微环境：肿瘤细胞周围的组织微环境可以提供保护性作用，减少药物的作用。
此外，肿瘤组织中的低氧环境和高浓度的乳酸也会降低抗肿瘤药物的活性。
4. 信号通路异常：肿瘤细胞中常常存在与生长、存活和转移有关的异常信号通路。
这些异常信号通路可能导致抗肿瘤药物对肿瘤细胞产生较弱的杀伤作用。
三、解决抗肿瘤药物耐药问题面对抗肿瘤药物耐药问题，科学家们正在积极寻找解决方案。
肿瘤细胞耐药性与Keap1/Nrf2/P62的研究进展 【摘要】 肿瘤细胞耐药性是导致化疗失败及愈后不良的重要原因。在肿瘤治疗中，化疗药物作用于肿瘤细胞， Keapl/Nrf2通路上调, Nrf2及其介导的下游二相抗毒酶表达增高，是导致肿瘤细胞耐药性升高的重要机制。近年来有报导认为自噬通过促进肿瘤细胞产生凋亡抵抗从而产生耐药性。P62参与调节Keapl-Nrf2通路，影响了Keapl的基础水平和Nrf2的基本活性，对肿瘤细胞耐药都具有重要意义。本文对肿瘤细胞耐药性与P62/Keapl/Nrf2通路的相互作用和分子机制进行综述。
【关键词】 Keap1；Nrf2； P62；自噬；肿瘤细胞耐药性 肿瘤严重影响着人类健康，目前人类已知的癌症种类已经超过200多种。通常情况下，化疗对于大多数癌症患者能取得较好疗效，但少数患者会走向难以治愈的耐药阶段，肿瘤细胞产生耐药性仍是目前肿瘤治疗中面临的一大难题。在反复多次使用化疗药物后，少数肿瘤细胞能抵抗化疗药物的杀伤作用而存活下来并不断增殖，导致患者肿瘤复发，这严重影响了癌症患者的生存质量。肿瘤细胞为了适应高氧化应激(ROS)的内环境，抗氧化能力会得以提升并可导致其耐药性增强。因此，研究肿瘤细胞适应这种氧化应激的相关机制，有助于寻找克服肿瘤耐药的途径。
肿瘤细胞产生耐药性是肿瘤化疗失败的关键因素。肿瘤细胞对于化疗药物的耐受性分为先天性耐药和获得性耐药。先天性耐药是指肿瘤细胞在未接触药物时，耐受相关因子就已存在肿瘤细胞内；获得性耐药则是接触药物后，肿瘤细胞内相关信号通路代偿性反应，某些基因或其表达发生改变，使得化疗效果降低。肿瘤产生耐药性的机制多而复杂，包括凋亡抵抗、细胞内药物泵出增强、核酸损伤修复能力增强、P糖蛋白（P-gp）表达增加、多药耐药相关基因（Mdr）的表达增多以及活性氧(ROS)水平升高等。
1. 肿瘤耐药性与ROS ROS是有氧代谢产生的一类活性含氧化合物的总称，主要包括超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢和单线态氧等，ROS能作为信号分子参与对肿瘤细胞增殖、分化和凋亡等多种信号转导途径的调控[1]。在肿瘤的发生发展和恶化过程中，许多内源和外源性机制参与其中：肿瘤基因的激活、线粒体功能失常以及代谢异常等肿瘤细胞内部因素均可导致肿瘤细胞内ROS 水平的升高。最近，有学者指出细胞内ROS水平轻度增高，能降低细胞内P-gp的水平；而大量ROS能引起细胞内的氧化应激，从而增加Mdr的表达，进一步增加P-gP的产生，肿瘤细胞获得耐药性状。在肿瘤细胞中，致癌基因一方面增加 ROS 的产生，当处于持续高水平的ROS诱导状态下，肿瘤细胞提高自身氧化应激水平从而获得ROS抵抗性，促肿瘤细胞存活，产生耐药性，以此来促进肿瘤细胞的增殖；另一方面刺激一些ROS 清除酶的表达发挥抗氧化机制，来最大程度上降低氧化损伤。通过激活 ROS 清除的酶系统来抵抗 ROS 的生成是肿瘤细胞抵抗氧化还原稳态的主要机制[2]。 肿瘤细胞抵抗氧化应激的平衡机制会诱导细胞内多种转录因子和信号通路发挥促细胞存活作用，并进一步导致肿瘤细胞耐药性的产生[3]，包括自噬、Keap1/Nrf2通路、Hif-1、硫氧还蛋白和 GSH 抗氧化系统等。例如，肿瘤细胞可以通过激活转录因子 HIF-1来应对 ROS 应激，增加糖酵解，促进细胞的存活[4]。化疗药物作用，肿瘤细胞ROS升高导致错折叠蛋白堆积引起内质网压力应激，肿瘤细胞通过诱导自噬降解错折叠蛋白，使得肿瘤细胞存活并产生耐药性[5]。在顺铂耐药的卵巢癌SKOV3 DDP细胞中, Keap1/Nrf2/自噬通过诱导下游相关的转录因子表达，从而避免了ROS刺激引起的细胞凋亡，细胞存活，获得耐药性[6]。因此，保持 ROS 的相对平衡对正常细胞的生长和生存十分关键,同时也表明破坏这种平衡机制可以成为治疗肿瘤的一个好方法。
2.肿瘤耐药性与Keap1/Nrf2通路 Keap1/Nrf2通路是细胞内防御氧化清除 ROS 的一个重要机制[7]。人体通常会暴露在各种ROS刺激的氧化应激环境中，持续的氧化应激会造成细胞结构：脂质、蛋白质、核酸的损伤等，这些氧化损伤会诱发人体产生炎症、心血管疾病、神经变性性疾病甚至癌变[8]。细胞内参与抗氧化反应调节有三个主要细胞成分:Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1 (Keap1), 核因子NF-F2相关因子2 (Nrf2), 抗氧化反应原件 (ARE)[9]。Keap1的N’末端BTB区是E3泛素连接酶的作用底物，可致使Nrf2泛素化并最终被E3泛素连接酶降解。Keap1的C’末端是DGR区，连接肌动蛋白，对Nrf2起锚定作用。Nrf2包含Neh1-Neh7七个功能区，位于Nrf2 C‘末端是七个亮氨酸拉链组成的亮氨酸拉链（bZIP），有助于其与ARE的连接；N‘末端的Neh2区包含七个赖氨酸残基，负责和Keap1上C‘末端的Kelch区结合并锚定在肌动蛋白骨架上[10]。 Keap1/Nrf2/ARE通路调节细胞抵抗氧化应激，保持细胞维持在相对平衡状态，Nrf2为 ARE介导基因表达的主要调控者，Keap1也被称为INrf2,对Nrf2发挥负调节作用[11]。Keap1/Nrf2/ARE通过上调下游各种细胞保护性二项抗毒酶来发挥最终的抗氧化作用，因为这些二项抗毒酶有相对较长的半衰期，如GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)、醌氧化还原酶-1（ NQO1），超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽S-转移酶（GST），谷胱甘肽过氧化物酶（GPx），血红素加氧酶-1（HO-1），谷氨酸-半胱氨酸连接酶（GCL）等[12]。 Nrf2和它的胞质接头蛋白Keap1则是细胞抗氧化反应的重要调节者。在面对外界应激压力时，细胞自我解毒以维持自身内环境的能力就显得尤其重要[13]。在正常情况下，Keap1将Nrf2固定在胞质的肌丝上，联合泛素化连接酶将Nrf2水解；一旦细胞受到亲电子或氧化物攻击，Keap1就会释放Nrf2入核，稳定的Nrf2进入核内与ARE原件结合，从而激活下游GAPDH、GCLC、NQO1、HO-1等一系列二项解毒酶的表达[14]。Keap1是如何释放Nrf2的具体机制还没有定论：1）Keap1与蛋白酶体泛素化连接酶连接，通过调节泛素化连接酶决定是否释放Nrf2 [15]。2）亲电子物质作用，Keap1与泛素化连接酶分离，使Nrf2不能被泛素化水
解，Nrf2增多[16]。3）在人体受到亲电子或氧化物攻击时，Keap1中第27个半胱氨酸中的两个或更多个半胱氨酸残基可能作为次反应的关键感应部位调节Nrf2的表达，Nrf2会上调二项抗毒酶的表达。氧化物质通过与Keap1半胱氨酸残基反应，从而激活Nrf2通路[17]。Nrf2水平的上调促进癌症细胞的存活，从而有助于肿瘤细胞产生耐药性[18]。Adam Lister等认为，可以通过药理学水平控制Nrf2的水平和活性，以此来控制胰腺癌细胞的生长以及化疗敏感性[19]。简而言之，肿瘤细胞为了抵抗化疗药物的攻击，其Keapl-Nrf2通路多处于过度激活状态，高表达的Nrf2被认为是肿瘤耐药的标志。
3.肿瘤细胞耐药性与自噬
3.1 自噬 自噬是细胞在营养缺乏或能量代谢障碍的情况下，一种通过降解代谢细胞内错折叠或错聚集的蛋白质和细胞器来维持自身内环境稳定的过程[20]。P62/SQSTEM1偶联于微管相关蛋白轻链3（LC3-II），作为一种调节因子参与自噬体的构成，在自噬的中、晚期被降解[21]，细胞内整体p62水平的表达与自噬活性存在负相关。在自噬开始阶段，细胞将自身的蛋白质，细胞器和细胞质包裹进自噬小体内，这些自噬体通过与溶酶体结合，发育成成熟的自噬溶酶体将锚定的蛋白质、细胞器等结合溶酶体水解酶水解，来维持细胞自身代谢平衡。 自噬被认为是II型细胞死亡，也叫细胞非程序性死亡来区别于细胞凋亡。与细胞凋亡不同，在大多数情况下，细胞自噬是通过适应外部环境变化从而发挥促进细胞存活作用[22] 。当外界环境施加压力，例如：化疗、放疗等情况引起的代谢性DNA损伤，自噬被激活，导致细胞的生存或死亡[23] 。近来有大量研究数据表明自噬在肿瘤发生过程中存在双面性：一方面，细胞被诱导的自噬可减轻细胞代谢压力，来保护细胞基因组的完整，从而产生耐药性，也就是促肿瘤细胞生存作用[24, 25]；另一方面，自噬性死亡也可能是凋亡耐受的肿瘤细胞的一种死亡方式[26] [27]。未来，自噬在逆转肿瘤脑药性研究中可能成为重要靶点。
3.2 自噬促进肿瘤细胞产生耐药性 自噬在化疗过程中促进肿瘤细胞产生耐药性，这也是化疗失败以及肿瘤复发的重要原因[28]。抗癌治疗、细菌感染以及ROS引起氧化损伤均与蛋白质错折叠有关，错折叠蛋白质在内质网内膜聚集，诱发内质网压力应激，若这些错折叠蛋白被蛋白酶体或自噬降解，则细胞存活产生耐药性。但如果持续的内质网应激得不到缓解，则诱发内质网应激压力，发挥抗癌作用，细胞凋亡[29][30] 。p62蛋白作为泛素化蛋白自噬性降解的接收器或适配器，可以在顺铂刺激人卵巢癌HOCCs细胞的过程中，和泛素化蛋白或蛋白聚合物结合，再将它们定位到自噬小体中，通过自噬降解错折叠蛋白从而避免内质网压力应激引起的细胞凋亡[30]。大量研究表明，抑制自噬，会使耐药肿瘤细胞恢复对化疗药物的敏感性[22] ，例如：敲除LC3会使耐药细胞恢复其对曲妥珠单抗的敏感性[31]；在食管癌和结肠癌细胞中，抑制自噬会提高细胞对顺铂和5-氟尿嘧啶等化疗药物的化疗敏感性[32, 33]；在慢性髓细胞性白血病细胞中，甲磺酸伊马替尼通过抑制自噬而发挥杀伤肿瘤细胞作用[34]；敲除p62后，可恢复耐药肿瘤细胞对顺铂的敏感性；自噬抑制剂3-MA作用于耐药肿瘤细胞后，顺铂诱导的泛素化蛋白在耐药肿瘤细胞中聚集，并且凋亡细胞数目增加[30] 。
4.Keap1/Nrf2/P62与肿瘤耐药的相关性 P62作为自噬中的标记蛋白，它绑定泛素化蛋白聚合物并将它们运送到自噬体进行自噬降解。研究发现，顺铂耐药的人卵巢癌SKOV3 DDP细胞中p62含量多于SKOV3细胞。并且，用H2O2作用于耐顺铂的SKOV3 DDP细胞后p62会被自噬降解；敲除p62后，顺铂耐药的SKOV3细胞耐药性被逆转[6]，这提示p62
