_药物临床试验质量管理规范_GCP_在临床研究中的价值及我国研究者的依从情况

󰀁Correspondingauthor󰀂se󰀁mai,lhaiyanli1027@hotmai.lcom*Theseauthorscontributedequallytothiswork 专家笔谈

!药物临床试验质量管理规范∀(GCP)在临床

研究中的价值及我国研究者的依从情况

李海燕1,2󰀁*,吉#萍1*

(1.北京大学临床研究所,北京100191;2.北京大学第三医院心内科)

[关键词]临床试验;质量控制;研究人员[中图分类号]R4󰀁3##[文献标识码]A##[文章编号]1671󰀁167X(2010)06󰀁0637󰀁04do:i10.3969/.jissn.1671󰀁167X.2010.06.006

##随着我国临床试验逐步走向全球化,!药物临床试验质量管理规范∀(goodclinicalpractice,GCP)[1-2]也

已越来越多地被重视和遵循。但是,研究者在实施临床试验中对GCP的遵循仍然存在诸多问题,需要各方共同努力建立质量保证体系,加速专业人才培养。本文即对我国临床试验中GCP存在的主要问题做一概

述,期望能为研究者更好地遵循GCP起到些许帮助。

1#我国临床研究与GCP概述

临床试验(clinicaltrial)指任何在人体(患者或健康志愿者)进行药物的系统性研究,以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及/或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄,目的是确定试验药物的疗效与安全性。临

床试验是一门相对年轻的学科,在20世纪50年代以前,临床实践的进展主要是根据经验性的观察而非试验

研究的结果。过去50年中,研究设计作为医药创新研发的重要环节,并随着研究方法的不断改进和日益增

多,试验设计日趋完善,临床试验设计的科学性和伦理性都有了明显的改进。目前在我国医院开展的临床试验,多为制药企业发起的评价药物安全性和疗效的试验,分为∃~%期及上市后研究。在药品市场全球化的

引导下,药物研发的全球化趋势和格局逐渐形成,全球同步开展临床试验的数量迅速增长。在中国外商投资

协会药品研制和开发行业委员会(R&DbasedPharmaceuticalAssociationCommittee,RDPAC)的成员企业中,

已经有15家大型制药企业在中国设立了不同定位的研发机构。在这种趋势的推动下,中国的临床试验发展

很快、同时随着药物研发全球化进程的发展,近年来,越来越多的国际多中心临床试验在中国开展。医药研发服务产业的战略转移,为中国提供了一个改变长期以来的仿制状况、尽快融入世界药物创新体系、由制药

大国走向制药强国的重要历史机遇。

中国成为开展国际多中心试验的优选国家,其原因如下:较欧美国家更为低廉的试验成本;人口众多,患

者数庞大,开展临床试验的患者招募速度快;快速增长的医药市场,加速在中国上市新药的速度尤为重要;药

物临床试验基地制度保证了高水平的临床试验队伍,牵头的研究者往往是该治疗领域的著名医生[3]。我国的临床试验机构在参与过程中,临床试验水平已逐步得到国际认可,同时也学到了国外许多先进的管理方

法、研究设计理念和质量控制手段等。此外,参加国际多中心临床试验还能为中国培养一支规模庞大且高水

平的研发队伍,有利于加速中国研发和研究人才的储备。近年,中国在药物临床试验领域,虽然取得了较为

长足的发展,但依然在全球药物临床试验研发体系中居于较为落后的位置。要使其在中国快速发展,与国际

接轨,需要中国政府、医院管理层、临床试验专家及制药企业等多方共同努力及通力合作。2008年中国启动实施&重大新药创制∋科技专项,此专项是!国家中长期科学和技术发展规划纲要∀确

定的十六个重大科技专项之一。&十一五∋期间,&重大新药创制∋专项支持了26家医疗机构的GCP平台,&十二五∋期间拟增加资助12家医疗机构的GCP平台,目的是在中国建立符合国际规范的药物临床试验技 637 北京大学学报(医学版)JOURNALOFPEKINGUNIVERSITY(HEALTHSCIENCES)#Vo.l42#No.6#Dec.2010术评价平台,引导促进中国新药临床试验的合理发展,为创新药的临床试验提供了强有力的保障。

中国GCP总则明确指出,GCP是临床试验全过程的标准规定,包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记

录、分析总结和报告,凡进行各期临床试验、人体生物利用度或生物等效性试验,均须按本规范执行,所有以

人为对象的研究必须符合!世界医学大会赫尔辛基宣言∀,即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害。GCP三个核心内容为:保护受试者权益、试验的科学性、数据的质量。

各个国家或地区间规范药物临床试验的GCP在基本原则上是一致的,其中,最有影响力且被广泛接受

的是,美国、欧洲共同体及日本的监管部门和行业协会自1990年起联合召开的国际协调会议(International

ConferenceonHarmonization,ICH)上制定的ICHGCP,该规范不但促进欧洲、日本和美国相互承认各自的药物注册,也使全球进行的临床试验遵守同样的规则成为可能。

我国自1986年起,开始了解国际上GCP发展的信息,并举办GCP研讨会等,酝酿起草我国的GCP法规

及启动临床试验机构的建设。1998年,我国GCP的第1版(试行版)由卫生部颁发。国家药品监督管理局于1998年成立后,1999年颁布并实施了修订后的!药品临床试验管理规范∀。目前我国使用的GCP是2003

年修订后国家食品药品监督管理局(StateFoodandDrugAdministration,SFDA)颁布的第3个版本[2],是以

WHO和ICHGCP指导原则为蓝本,结合我国的国情而修定的。

中国GCP完全符合ICHGCP的13条原则,主要内容涵盖:临床试验前的准备与必要条件规定;受试者的权益保障,受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑;临床试验方案包括的内容及方

案修订的要求;伦理委员会、研究者、申办者及监查员在实施临床研究时的责任;临床试验数据记录与报告、

数据管理与统计分析;试验用药品的管理;质量保证;多中心试验的计划和组织实施考虑要点以及在临床试

验前、进行中及完成后要求的重要基本文件清单。与ICHGCP不同的是,我国政府对实施临床试验的医疗机构实行资格准入制,即必须在SFDA批准的

临床试验机构进行,医疗机构资格认定具有明确程序与标准。早在1983、1986和1990年,国家卫生部先后

批准了46个临床药理基地。2004年,为了保证临床试验质量,SFDA和卫生部共同制定并公布了!药物临床

试验机构资格认定办法(试行)∀,对原国家药品临床试验基地进行复核检查。截至2010年7月15日的第23号认定公告,已认定的药物临床试验机构为288家,包括数千个专业科室获得国家批准认证。在获得认

证过程中,医疗机构越来越多的医生、护士和药师参加了GCP知识培训,使GCP知识得到普及,但在临床试

验中我国研究者对GCP的遵循程度仍有待提高。

另外,伦理委员会需设置在临床试验机构内,不存在独立运作的伦理委员会。关于试验资料保存,我国GCP要求研究者在试验结束后保存资料5年,而ICHGCP要求至少2年。

2#当前临床试验中研究者遵循GCP存在的主要问题

2.1#研究设计能力不足临床试验必须是按照科学的原则进行良好的设计。GCP的第4章专门对试验方案做出了规定,如&临

床试验开始前应制定试验方案,该方案应由研究者与申办者共同商定并签字,报伦理委员会审批后实施∋。

GCP规定&研究者对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导∋。

虽然很多医疗机构的研究者参与多项国际多中心临床试验,但仍然停留在操作层面,临床试验设计水平明显滞后。目前,国内制药企业虽然开始创新药物研发,但临床开发能力很弱,完全依赖医疗机构的研究者

设计临床试验方案。主要研究者或学术专家在为国内制药企业提供学术指导时,缺乏创新药物整体的研发

思路,不熟悉相应治疗领域的临床试验指导原则,很难设计出高水平的临床试验,难以全面评价新药的安全性和有效性。当前国内制药企业迫切需要获得临床试验设计方面的技术支持。

由研究者发起组织的临床试验中,前瞻性及随机对照研究很少,绝大多数无样本量计算依据,只是在中

国人群中简单模仿重复国外类似研究,没有很高学术价值,研究结果很难在国际一流期刊发表。

2.2#研究责任意识不强GCP中有专门关于负责临床试验的研究者的相关规定及责任,如第20条&研究者必须详细阅读和了解

试验方案的内容,并严格按照方案执行∋,第21条&研究者应了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性(包括该药物临床前研究的有关资料),同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药物有关的新信 638 北京大学学报(医学版)JOURNALOFPEKINGUNIVERSITY(HEALTHSCIENCES)#Vo.l42#No.6#Dec.2010息∋。

临床医生提供医疗服务的同时又作为研究者承担临床试验,需要有研究思维和意识,注重临床实践与临

床试验的区别。多数临床医生不善于在临床实践中发现问题,寻找解决问题的方法,把临床实践与临床试验

有机地结合。临床实践的目的是遵循公认的医疗原则,采取符合临床常规的多样化的个体化治疗。然而,临床试验的目的是探索或确认某一治疗或诊断方法在特定人群中的有效性与安全性。临床医生虽然经过培

训,但在临床试验实施时,常把临床实践与临床试验混淆。比如,在临床试验方案中规定:入组标准白细胞计

数不得小于3.5(109/L,但遇到白细胞计数为3.4(109/L的患者时,有些研究者认为差异不大,没有临床意

义。这些受试者常被入选,结果造成方案偏离。在临床试验中,研究者有责任完全遵照试验方案执行,任何偏离试验方案的做法都被认为是未遵照方案。

另外,在临床试验中,研究者的责任意识相对薄弱。在临床实践中,医生的主要职责是开出处方或给予

治疗建议,之后,患者是否依从医嘱及随访建议完全取决于患者本人。但在临床试验中,对用药情况记录、访

视频率、结果判断等均有明确要求,这些都是研究者需要承担的重要责任。GCP规定&研究者不遵从已批准的方案、药品临床试验管理规范或有关法规进行临床试验时,申办者应指出以求纠正,如情况严重或持续不

改,则应终止研究者参加临床试验并向国家药品监督管理局报告∋。然而,真正出现研究者不遵守研究方案

的要求,造成一些重要指标漏检、信息缺失或方案违背等情况后,却未引起研究者和临床试验的管理机构高度重视。

2.3#临床试验实施中数据记录不全

准确、完整及真实的记录是GCP的基本要求,也是评价药物或临床干预措施安全有效的依据。只有存

在记录,才能在发生相关问题时追根溯源。GCP第27条规定,&研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表∋。另外,关于数据记录与报告,GCP第48条规定,&病历作为临床试验的

原始文件,应完整保存。病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致,试验中的任何观察、检查结

果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历并正确地填写至病例报告表中,不得随意更改,确因填写错

误,作任何更正时应保持原记录清晰可辨,由更正者签署姓名和时间∋。但在药物临床试验监察时,最常发现的问题是:研究者在原始病例中数据记录缺失或不全,导致在病例