东Ｓｏ南ｕｔｈ大ｅａｓ学ｔ学嚣Ｍ 医学ｉ 版ｄｉＪＳｏｕｔｈｅａｓｔ Ｕｎｉｖ Ｍｅｄ Ｓｃ Ｅｄ；２０１ｌ，Ｏｃｔ；３０（５ ９３－７９６ ）… … ’…… ・７９３・
肿瘤标志物对胰腺癌诊断的研究进展
王凯，石欣，黄毅，黄聪
（东南大学医学院，东南大学附属中大医院普外科，江苏南京２１０００９） ・综 述・
［摘要］胰腺癌主要指胰外分泌腺腺癌，是胰腺恶性肿瘤中最常见的一种，占全身各种癌肿的１％～４％，占
消化道恶性肿瘤的８％～１０％。胰腺癌起病隐匿、病情进展快、恶性程度高，由于解剖部位的特殊性，胰腺癌 的临床诊断主要依赖于有创或费用昂贵的影像学检查。使用无创手段筛查可疑患者可以提高检查效率、降
低医疗费用，血清肿瘤标志物及相关肿瘤基因与蛋白表达的检测为此提供了可能。本文作者简要综述胰腺
癌肿瘤标志物的研究现状和进展。 ［关键词］胰腺癌；血清肿瘤标志物；基因肿瘤标志物；综述
［中图分类号］Ｒ７３５．９ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１６７１—６２６４（２０１１）０５’０７９３。０４
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１‘６２６４．２０１１．Ｏ５．０３１
胰腺癌的发病率在世界范围内呈逐年上升趋势，
美国癌症协会的最新资料显示其发病率达１１／１０万 人。居恶性肿瘤的第１０位，５年生存率仅为５％，药物
治疗仅能维持生命５～６个月 Ｊ，病死率已跃居恶性肿
瘤的第４位 Ｊ。研究表明，早期胰腺癌手术切除率为
９０％以上，５年生存率可达３７％。加强对胰腺癌的预
防和高危人群的监测，及时发现早期病例，是提高整体 胰腺癌诊治的关键 Ｊ。因此，寻找有价值的胰腺癌分
子标志物是开展胰腺癌早诊、早治以及改善胰腺癌患
者预后研究中的关键环节。肿瘤标志物主要是在肿瘤 细胞中合成和分泌的蛋白质抗原、酶、激素、多肽等物 质 ｊ。寻找肿瘤相关分子标志物是最具有前景的、无
创性的肿瘤早期诊断方法 Ｊ，作者就近年来有关胰腺
!,-./0!中华医学会肿瘤学分会胰腺癌早诊早治专家共识中华医学会肿瘤学分会早诊早治学组
摘要：胰腺癌是恶性程度最高的消化道恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在国内外都呈快速上升趋势。因其临床表现隐匿，早期诊断缺乏兼具敏感性和特异性的指标，致使胰腺癌的５年生存率低于８％。胰腺癌的早期诊断是世界性难题，早诊率仅为５％；提高早诊率是改善胰腺癌整体预后的关键；实现胰腺癌早诊早治的关键是明确胰腺癌的高危人群，提高早期诊断技术的敏感性和特异性，规范胰腺癌早期诊断的流程以及早期胰腺癌的治疗等。关键词：胰腺肿瘤；早期诊断；早期治疗；共识中图分类号：Ｒ７３５．９ 文献标志码：Ｂ 文章编号：１００１－５２５６（２０２０）１２－２６７５－０６ＥｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｉｎｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒＥａｒｌｙＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔＧｒｏｕｐ，ｔｈｅＯｎｃｏｌｏｇｙＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＡｂｓｔｒａｃｔ：Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ（ＰＣ）ｒｅｍａｉｎｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍｏｓｔｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇｍａｌｉｇｎａｎｔｔｕｍｏｒｉｎｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｒａｔｅｓａｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｉｎｃｒｅａｓｅｄｉｎｔｈｅｐａｓｔｄｅｃａｄｅｓ．Ｔｈｅ５－ｙｅａｒｓｓｕｒｖｉｖａｌｒａｔｅｏｆＰＣｉｓｌｅｓｓｔｈａｎ８％ｓｉｎｃｅｉｔｓｄｏｒｍａｎｔｃｌｉｎｉｃａｌｓｙｍｐｔｏｍｓａｎｄｌａｃｋｉｎｇｏｆｓｅｎｓｉｂｉｌｉｔｙａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｍａｒｋｅｒｓｉｎｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｔｈｅｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｓａｗｏｒｌｄｗｉｄｅｐｒｏｂｌｅｍ，ａｎｄｔｈｅｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｒａｔｅｉｓｏｎｌｙ５％．Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｒａｔｅｉｓｔｈｅｋｅｙｔｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｔｈｅｋｅｙｏｆｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｉｓｔｏｉｄｅｎｔｉｆｙｔｈｅｈｉｇｈ－ｒｉｓｋｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙａｎｄｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙｏｆｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ，ａｎｄｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｅａｒｌｙｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｔｏｔｈｉｓｅｎｄ，ｔｈｉｓｅｘｐｅｒｔｃｏｎｓｅｎｓｕｓｉｓｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ｅａｒｌｙｄｉａｇｎｏｓｉｓ；ｅａｒｌｙｔｒｅａｔｍｅｎｔ；ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ
世界最新医学信息文摘 2016年 第16卷 第88期15・综述・血清microRNA作为胰腺癌早期诊断肿瘤标志物的研究进展吕金勇１，谭向龙２，刘荣（通讯作者）（１．解放军总医院第一附属医院 肝胆胰脾外科，北京 １０００００；２．解放军总医院，北京 １０００００）关键词：血清microRNA；胰腺癌中图分类号：R322.4+91 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1671-3141.2016.88.0101 胰腺癌的早期诊断直接影响其治疗及预后胰腺癌恶性程度高，预后差，总的５年生存率不足７％［１］。因起病隐匿，早期缺乏特异临床症状，多数患者就诊时已位于晚期［２］。目前对胰腺的治疗，唯一有可能延长生存期的就是外科手术［３］。因此，提高胰腺癌的早期诊断率在延长胰腺癌患者生存期中显得尤为重要。因其临床症状缺乏特异性，早期病变难以在影像学反应出来，即使一部分肿块型胰腺炎与胰腺癌也难以鉴别［４］，从而无法从临床症状及影像学对其进行早期诊断。目前临床上以ＣＡ１９９作为胰腺癌血清肿瘤标志物，因其与胰腺癌临床分期呈正相关［５］，发现的胰腺癌多为晚期，作为胰腺癌早期诊断的标志物尚有不足。因此，我们需要找一个敏感性及特异性均较好的肿瘤标志物来诊断胰腺癌［６］。2 肿瘤组织中microRNA可以作为肿瘤标志物胰腺癌的发生是多步骤多阶段的过程，在这过程中，细胞的增值、分化及凋亡的多个基因部分或全部出现异常，包括原癌基因的突变或过度表达及抑癌基因的失活，从本质上来说是一种基因疾病，直接调控与编码基因的ｍｉＲＮＡｓ则参与胰腺的发病过程。ＭｉＲＮＡｓ一种非编码内源性单链ＲＮＡ，长度约２２ｎｔ左右，能够以不完全结合方式与靶ｍＲＮＡ３，端非翻译区结合，导致ｍＲＮＡ的翻译受到抑制或（和）降解［７］，在细胞增殖、分化及凋亡中起重要作用。１９９３年ｌｅｅ［８］等在研究线虫遗传分析中意外发现ｌｉｎ－４，其参与并调控线虫的遗传发育。此后越来越多ｍｉＲＮＡ被发现参与遗传调控，并参与人类各种疾病的发生发展。目前共确认２４６９个ｍｉＲＮＡ在人体被发现［９］。科学家通过生物信息学方法预测ｍｉＲＮＡｓ的潜在匹配位点从而寻找其作用的靶基因，Ｌｅｗｉｓ等［１０］预测约１／３人类基因受ｍｉＲＮＡｓ调控。一种ｍｉＲＮＡ可调控多种基因的表达，多种ｍｉＲＮＡ也可一起调控同一种基因［１１］。在肿瘤中超过５０％以上的ｍｉＲＮＡｓ基因位于染色体脆性位点或染色体扩增、缺失或转位区域［１２］，因此ｍｉＲＮＡｓ表达异常可导致肿瘤等疾病的发生。研究表明，不同疾病的ｍｉＲＮＡｓ表达量不同，组织中差异表达的ｍｉＲＮＡｓ可作为疾病诊断标志物，甚至对预后和疗效进行评估［１３］。ＰＯＹ和她的同事首次报道了ｍｉＲＮＡ参与胰腺疾病的发生。采用基因芯片技术，提取胰腺癌组织及正常胰腺组织、慢性胰腺炎组织中ｍｉＲＮＡｓ，发现三种组织中存在差异表达ｍｉＲＮＡｓ表达谱。进一步采用ＰＣＲ技术分析胰腺癌组织、胰腺正常组织、慢性胰腺炎组织、胰腺癌细胞株中ｍｉＲＮＡ表达量，多项研究提示差异表达ｍｉＲＮＡ可以作为胰腺癌的肿瘤标志物［１４］。随后多项研究均证实ｍｉＲＮＡｓ在胰腺癌组织中的特异表达［１５］，同时也有研究ｍｉＲＮＡｓ在胰腺癌致病过程中的可能机制［１６］。但到目前为止，各项研究对特异稳定差异表达ｍｉＲＮＡｓ还没有统一共识。3 循环microRNA可以作为胰腺癌肿瘤标志物肿瘤组织不易取得，即使经穿刺活检，肿瘤组织获取成功性较小，也增加了穿刺过程中风险。因此如何从简单易得组织中检测出特异表达ｍｉＲＮＡ，成了利用ｍｉＲＮＡｓ诊断胰腺癌的关键步骤。２００８年，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ［１７］等首先报道，采用分子克隆和测序的方法从血清中检测来源前列腺癌的ｍｉＲＮＡ－１４１，结果分析提示血清ｍｉＲＮＡ－１４１在室温和反复冻融情况下均保持稳定，随后构建小鼠胰腺癌模型，小鼠血清异常表达的ｍｉＲＮＡ－１４１能很好的区分实验组与对照组。ＸＩ ＣＨＥＮ［１８］等研究发现，ｍｉＲＮＡｓ在血清的小片段核酸中占比较大，但总含量较细胞含量低，但内源性ｍｉＲＮＡｓ在核酸酶及物理条件作用下，性质保持稳定，且ｍｉＲＮＡｓ在血清和血细胞表达谱没有多大差异，也与性别无关。同时，一系列研究及实验表明，循环ｍｉＲＮＡｓ可以作为诊断疾病的标志物［１９］。综合以上研究表明，循环ｍｉＲＮＡｓ能在血浆中稳定存在，具有成为肿瘤标志物的特点。循环ｍｉＲＮＡｓ用于胰腺癌诊断的研究也越来越多，Ｗａｎｇ［２０］等在２００９年研究时显示，采用血清ｍｉＲＮＡｓ可以区别胰腺癌患者与健康患者，血清ｍｉＲＮＡ－１５５可以作为诊断胰腺癌的生物标志物，ｍｉＲＮＡ－１９６ａ则可以作为疾病进展程度的参考。也有研究报告指出，血清ｍｉＲＮＡ－１９６ａ的表达含量过高预示预后不良［２１］。随后的一系列研究报道证实，血清ｍｉＲＮＡｓ可以作为胰腺癌检测的生物标志物［２２］。4 循环microRNA在胰腺癌早期的表现作为反应肿瘤组织早期变化的生物标志物，必须在肿瘤早期或癌前期即出现异常变化，通过检测这种标志物量的变化来预测是否肿瘤早期或癌前期。Ｘｕｅ［２３］等采用ＰＣＲ检测胰腺癌癌前病变－胰腺上皮内瘤变组织及正常胰腺组织，结果提示ｍｉＲＮＡ－１４８ａ，ｍｉＲＮＡ－２１７，ｍｉＲＮＡ－１９６ａ在胰腺导管上皮内瘤变中特异表达上调，可以作为诊断胰腺癌早期病变的标志物。而Ｒｙｕ［２４］等通过检测胰腺癌癌前病变中异常表达ｍｉＲＮＡｓ，则发现ｍｉＲＮＡ－１５５在胰腺导管上皮内瘤变不同阶段中表达量不同，认为其在疾病不同进展阶段，ｍｉＲＮＡ－１５５血清量表达不同。更多试验证实，在胰腺癌早期，血清ｍｉＲＮＡｓ表达量均有变化，其单一或多个ｍｉＲＮＡｓ或联合肿瘤标志物在诊断胰腺癌早期均具有较高的特异性及敏感性［２５］。5 目前研究存在的问题从目前报道的研究，血清ｍｉＲＮＡｓ诊断胰腺癌是可行的，但各项研究实验设计不同，试剂及标本均有差异，实验水平参差不齐，随着技术的进步，越来越多的ｍｉＲＮＡｓ在胰腺癌血清中被发现特异性表达，因此血清ｍｉＲＮＡｓ在胰腺癌诊断中的应用需要更多研究支持［２６］。另有研究分析指出［２７］，血清ｍｉＲＮＡｓ能区分胰腺癌患者及正常人，但能否作为胰腺癌早期诊断标志物及是否需联合ＣＡ１９９，则需要更多研究探索证实。作者简介：吕金勇，解放军总医院第一附属医院肝胆胰脾外科，研究方向：肝胆胰脾基础及临床应用；职称：住院医师；谭向龙，解放军总医院，肝胆外2科；刘荣，男，北京市，主任医师，博士，肝胆胰脾基础及临床应用。World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2016 Vo1.16 No.8816参考文献[1] Siegel R, Desantis C, Jemal A. 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Cancer Genetics, 2013, 206（6）: 217–221.（上接第１２页）表2 两组患者术后并发症情况比较组别深部感染疼痛轻度疼痛中度疼痛重度疼痛实验组0701对照组2235χ20.01510.05230.04125.2010P<0.05<0.05<0.05<0.053 讨论跟骨关节骨折患者采用微创手术治疗并发症少，更为安全，可获得更加满意的疗效。正常跟骨结节关节角（Ｂｏｈｌｅｒ）为３０￣４０°。有研究显示［４］，采用解剖钢板与加压螺栓微创治疗跟骨关节内骨折，较传统ＡＯ解剖钢板加压螺钉可更好恢复Ｂｏｈｌｅｒ角。本次研究结果显示，实验组Ｂｏｈｌｅｒ角恢复到（２７．５±６．５）°而对照组恢复到（２５．３±４．８）°，与以上研究结果一致。还有研究显示［５］，采用病个性化处理方案治疗跟骨关节内骨折可以使距下关节关节面重建，更稳定的进行内固定，矫正局部畸形。传统的克氏针与螺钉并不能达到准确复位跟骨内侧壁与跟骨宽度效果，而采用解剖钢板与加压螺栓固定术则可以弥补传统手术的不足，同时，可以确保解剖钢板更为紧密的贴在跟骨外侧壁表面上，通过螺栓作用对内外侧壁施加压力，从而更好的对跟骨宽度复位，还能减少侧方撞击综合征，使复位稳固性增强，进而防止复位后关节面再次塌落。综上所述，跟骨关节内骨折采用解剖钢板加压螺栓治疗效果显著，有效缩短了手术时间，更有利于Ｂｏｈｌｅｒ角与解剖外形恢复，术后并发症少，减轻了疼痛，从而改善预后，值得采用。参考文献[1] 陈善豪.小切口微创解剖钢板联合加压螺栓与传统解剖钢板联合螺钉治疗跟骨关节内骨折的临床效果对比[J].临床合理用药杂志,2016,15:116-117.[2] 龙雄武,任乐夫,刘李继.采用解剖钢板和加压螺栓微创手术治疗跟骨关节内骨折的临床疗效研究[J].当代医药论丛,2014,10:170-171.[3] 胡通洲,王徐灿.小切口微创解剖钢板和加压螺栓治疗跟骨关节内骨折的临床比较[J].浙江创伤外科,2015,05:871-873.[4] 赵强.跟骨外侧小弧形切口与L形切口治疗跟骨关节内骨折的临床疗效[D].山东中医药大学,2013.[5] 王海红,王金,宋晓骞,王立庄,李博.松质骨螺钉与加压螺栓在微创钢板治疗跟骨骨折中应用的病例对照研究[J].中国骨伤
２００７年６月第４卷第１７期 ・研究进展・
胰腺癌肿瘤标志物的临床应用进展
张韶光．张先富 （辽宁医学院附属第一医院普外二科，辽宁锦州 １２１００１）
【关键词】胰腺癌；肿瘤标志物；进展 【中图分类号】Ｒ４４６ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７３—７２１０（２００７）０６（ｂ）一００９—０３
胰腺癌是一种临床表现隐匿、发展迅速和预后极差的消
化系统肿瘤．在西方国家是癌症死亡的主要原因之一，也是
我国消化系统肿瘤的主要死亡原因之一，确诊后平均生存时
间不超过６个月。由于其诊断困难，因而寻求早期的诊断方 法，对提高患者生存率意义重大。在胰腺癌早期诊断中，肿瘤
标志物的检测已在临床广泛应用。
１血清学肿瘤标志物 肿瘤标志物（ｔｕｍｏｒ ｍａｒｋｅｒ）是指肿瘤组织产生的可以反 映肿瘤自身存在的化学物质。理想的肿瘤标志物应该是肿瘤
组织所特有而不存在于正常组织。然而到目前为止，还没有
发现一种正常组织中绝对不存在的肿瘤特异成分。故肿瘤标
志物一般指肿瘤组织与正常组织相比增高特别明显且有显
著意义的化学成分。下面重点介绍对胰腺癌诊断敏感性较高
的肿瘤标志物。
１．１胰腺癌胚胎抗原ｆＰｏＡ）和胰腺癌相关抗原（ＰＣ从） ＰＯＡ是从胚胎期胰腺中提取的一种糖蛋白。１９７４年由
Ｂａｎｗｏ首次报道。Ｇｅｌｄｅｒ等在胰腺癌患者血清中也提取出了
这种糖蛋白。并提出ＰＯＡ可以作为胰腺癌较特异性的标志 物。部分肝癌、胃癌、胆管癌和肺癌患者血清中ＰＯＡ亦可升
高，与胰腺癌鉴别有一定困难。但良性胰腺疾病ＰＯＡ浓度大 多偏低。ＰＣＡＡ是由胰腺癌腹水中分离出来的一种糖蛋白。
胰腺癌、肺癌、乳癌都有一定阳性率，组织化学研究表明，在
正常人胃、十二指肠、大肠、肝胆上皮组织内均有ＰＣＡＡ存
在。上述各组织中发生的癌肿。尤其是含有黏液的癌细胞ＰＣＡＡ 含量特别高。胰腺高分化腺癌内ＰＣＡＡ的阳性率高于低分化
腺癌。目前这两类胰腺癌的肿瘤标志物在理论上对胰腺癌诊 断有一定特异性，实际应用价值有待进一步检验。
