肿瘤病理生物学PPT-细胞凋亡与肿瘤

细胞凋亡
医学病毒学研究所
刘媛媛
概念
细胞凋亡 (apoptosis ) 是在一定的生理或病理 条件下，一种由基因调控的细胞主动的死亡过程。 程序性细胞死亡(programmed cell death， PCD)，在一定时间内，细胞按一定的程序发生 死亡，这种细胞死亡具有严格的基因时控性和选 择性。
细胞凋亡与PCD的区别
②分隔机制 在凋亡细胞内由内质网分隔成大小不等 的分隔区，靠近细胞膜端的分隔膜与细胞膜融合并 脱落形成凋亡小体。
③自噬体形成机制 凋亡细胞内线粒体、内 质网等细胞器和其他胞质成分一起被内质网 膜包裹形成自噬体，自噬体在与凋亡细胞膜 融合后排出胞外形成凋亡小体。 有些细胞不形成若干个凋亡小体，而仅 仅发生核固缩和胞质浓缩，成为单个致密的 结构，这也被称为凋亡小体。在病毒性肝炎 中见到的嗜酸性小体就是凋亡小体的例子。

可见凋亡细胞表面微绒毛消失，核染色质 固缩、边集，常呈新月形，核膜皱褶，胞 质紧实，细胞器集中，胞膜起泡或出“芽” 及凋亡小体和凋亡小体被临近巨噬细胞吞 噬现象。
2. 生化特征检测
1.细胞凋亡最显著的生化特征是ca2+、 Mg2+依赖的内源性核酸酶激活后，将细 胞核染色体从核小体间断裂，形成约为 180-200bp或其多聚体组成的寡核苷酸 片段。 2.针对此寡核苷酸片段发展了检测凋亡的 琼脂糖凝胶电泳法、原位末端标记法和 ELISA法等，这些方法具有很高的特异 性和敏感性，为凋亡的研究提供了强有 力的工具和手段。
细胞凋亡从启动到凋亡小体被吞噬最短的仅需 数分钟，而凋亡小体被吞噬细胞吞入后几小时 才被消化成残余体，因此实验中经常见到的是 凋亡小体被吞入后进行消化降胞内聚集的染色质块形成大 小不等的核碎片后，整个细胞通过发芽(by budding)、起泡(by zeiosis)等方式形成一个个球 形突起，并在根部缩窄脱落，形成一些大小不等、 内含胞质、细胞器以及核碎片的膜性小体，即凋亡 小体。

直接作用是高LET粒子与生物物质相互作用的主要过程。
低LET辐射（稀疏电离辐射），如X射线或电子线 约2/3的生物损伤是由间接作用所致。间接作用可被 化学增敏剂或辐射防护剂修饰。
间接作用过程：
1. 初级光子相互作用（光电效应，康普顿效应和电 子对效应）产生高能电子；
2. 运动的高能电子穿过组织与水产生自由基
引言
放射生物学是一门关注电离辐射对生物组织和生命组织 及生命有机体作用的分支科学，涉及两个范畴：放射物 理学和生物学。
体细胞的分类：
干细胞，能自我更新并产生分化细胞群（如造血系统 、表皮和小肠被覆粘膜） 转化细胞，这些细胞动态的进入另一个细胞群（如 网织细胞分化为红细胞） 成熟细胞，是完全分化了的失去有丝分裂活力的细胞 。
辐射诱导的DNA损伤和修复
DNA是引起一系列放射生物学效应（包括细胞死亡、突变和致 癌作用）的关键靶。射线对DNA的损伤包括单链断裂和双链断 裂。细胞受X射线照射后会发生许多单链断裂。然而在完整的 DNA，单链断裂对细胞杀灭几乎没有什么作用，因为它们很容 易以对侧的互补链为模板而使损伤得到修复，但如果是错误的 修复则可能产生突变。
受照射细胞的9种命运
1. 没有效应；
2. 分裂延缓：细胞的分裂进程延缓； 3. 凋亡：细胞在分裂前死亡或破碎后形成小体被邻近细胞所吞噬
；
4. 再繁殖失败：细胞在试图进行第一次或后续有丝分裂时 死亡；
5. 基因组的不稳定：辐射诱导的基因组不稳定会导致延后的再 繁殖失败；
6. 突变：细胞活着，但保留着突变； 7. 变异：细胞活着，但突变所致的变异显形可能致癌； 8. 旁观者效应：受照射细胞可传送信号给邻近的未照射细胞，诱
辐射损伤的时间标尺
一、细胞放射治疗的修复

【例1】下列关于细胞分化的说法，正确的是( D ) ①分化是稳定的，而且一般是不可逆的，一旦细 胞沿一定方向分化，便不会再脱分化到原先的状态 ②细胞分化后，细胞中mRNA不同，tRNA相同 ③分 化的结果是赋予不同种类的细胞特异的结构和功能 ④一般不会出现细胞核遗传物质的改变 ⑤细胞分化 的实质是基因选择性表达 A．②③④⑤ B．①②④⑤ C．①②③⑤ D．①②③④⑤
四、细胞癌变 1．癌细胞的主要特征 (1)适宜条件下，无限增殖(将癌细胞和正常细胞 比较)
细胞来源 正常人肝细胞 海拉的宫颈癌细胞 细胞周期 22 h ＜22 h 分裂次数 50～60 ∞≈25483.6 时间 45.8 d～55 d 1951年至今
(2)癌细胞的形态结构发生了变化 例如，体外培养中的正常的成纤维细胞呈扁平梭 形，转化成癌细胞后变成球形。癌细胞的细胞核都较 正常细胞的大，有时形态也变得不规则，核仁也变大 了。
3．实验操作步骤的设计程序
二、演练 近期统计数据显示，癌症已成为我国城乡居民的首要死 因。请根据提供的资料回答问题：
(1)体外分别培养某癌细胞和正常体细胞，上图中代表 癌细胞生长曲线的是 a 。在体内，癌细胞可能侵袭周 围正常组织，说明癌细胞具有扩散转移 的特性。 (2)细胞癌变后，膜表面会出现一些不同于正常细胞的 蛋白质，这些蛋白质会成为抗原，引起机体的免疫应 答，在应答中直接使癌细胞裂解的免疫细胞是 效应T 细胞 。
(4)癌症的预防及治疗 ①预防：日常生活中远离致癌因子；增强体质。 ②治疗：手术切除是目前常用的治疗方法，这就 需要尽可能在早期发现癌组织，用外科手术完全清除。 然而，这种方法对癌细胞已有多处转移的患者显然很 难实施。遇到这种情形，必须采用“化学疗法”和 “放射线疗法”辅助治疗。首先使用抗癌药物和放射 线照射缩小转移的癌组织，再对原发癌组织进行切除。

肿瘤的分类
肿瘤的命名
肿瘤的诊断
肿瘤的性质（良、恶性）
恶性肿瘤的级别（恶性程度）
肿瘤的间质mesenchyma
不具特异性，是所有肿瘤共有的成分，只是数量 不等而已，大都是在肿瘤的刺激下新生的。 纤维结缔组织— 纤维母细胞、肌成纤维母细胞， 可作为肿瘤的支持组织，后者尚有延缓瘤细胞浸润， 限制瘤细胞活动的作用。 血管组织— 营养肿瘤细胞。 炎性细胞浸润—可杀伤肿瘤细胞、或有助于肿瘤 细胞扩散。
性增生。
（一）肿瘤的生长
无增殖力细胞
死 亡
休眠细胞
G0
与肿瘤生长速度有关的因素（1）
肿瘤细胞群体生长动力学
肿瘤细胞倍增的时间—肿瘤有效倍增时间 细胞周期中的肿瘤细胞 生长分数= 肿瘤细胞群体总数 细胞凋亡 细胞新生率
瘤细胞的丢失因数=
与肿瘤生长速度有关的因素（2）
肿瘤的演进与异质化
演进— 恶性肿瘤会在生长过程中变得越来越富有侵袭 性的现象称为肿瘤的演进（progression）。 异质化— 是指由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程 中形成在侵袭力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏 感性等方面有所不同的亚克隆的过程称为异质化 （heterogeneity）。
血道转移2 血道转移可见于许多器 官，但最常见的是肺，其次 是肝。故临床上判断有无血 道转移，以确定患者的临床 分期和治疗方案时，作肺和 肝的影象学检查是非常必要 的。转移瘤在形态上的特点 是：边界清楚，常为多个， 散在分布，且多接近器官的 表面。位于器官表面的转移 瘤，由于瘤结节中央出血、 坏死而下陷，可形成所谓 “癌脐”。
细胞异型性插图1
细胞异型性插图2
不对称
三极
四极
不规则
流产型

肿瘤的分化与异型性
肿瘤的异型性
肿瘤组织无论在细胞形态和组织结构上，都与其发源 的正常组织有不同程度的差异，这种差异称为异型性
肿瘤结构的异型性 肿瘤细胞的异型性
食道的正常鳞状上皮（左图）和鳞状细胞原位癌（右图）的比较：后者 的结构异型性和细胞异型性均很显著，包括极性紊乱，核大、深染，核 浆比例增高，核分裂像增多
骨肉瘤
软骨瘤
软骨肉瘤
血管瘤、淋巴管瘤 血管肉瘤、淋巴管肉瘤
滑膜瘤
滑膜肉瘤
脑膜瘤
恶性脑膜瘤
间皮瘤
恶性间皮瘤
3.淋巴造血组织肿瘤(lymphemopoietic T) 4.神经组织肿瘤(nervous tissue T)
组织分化 淋巴组织 造血组织 神经鞘膜组织
良性肿瘤 神经纤维瘤
恶性肿瘤 淋巴瘤 白血病 神经纤维肉瘤
移行上皮癌
2.间叶组织肿瘤(mesenchymal tumors)
组织分化 纤维结缔组织 组织细胞 脂肪组织 平滑肌组织 横纹肌组织 骨组织 软骨组织 脉管组织 滑膜组织 脑膜 间皮
良性肿瘤
恶性肿瘤
纤维瘤
纤维肉瘤
纤维组织细胞瘤 恶性纤维组织细胞瘤
脂肪瘤
脂肪肉瘤
平滑肌瘤
平滑肌肉瘤
横纹肌瘤
横纹肌肉瘤
骨瘤

(诊断意义)
(pathologic mitosis)
肿瘤的分化与异型性
肿瘤细胞的异型性
瘤细胞的多形性：体积增大,瘤细胞大小形态不一，可见 瘤巨细胞
瘤细胞核的多形性：体积增 大，核浆比例增高，瘤细胞核 的大小、形状及染色不一致， 核仁肥大，数目增多，核分裂 像增多，出现异常(病理性)核 分裂像
肿瘤扩散

s disease)

多发性硬化症
3.病毒感染

AIDS
Gp120糖蛋白-CD4结合→ CD4+细胞凋亡 Fas基因表达↑ HIV -感染→ CD4+细胞→合胞体形成 T细胞激活→AICD 巨噬细胞→TNF分泌↑ HIV -感染→tat蛋白表达→ CD4+细胞 产生氧自由基 AICD：激活诱导细胞死亡
细 胞 凋 亡
凋 亡 细 胞 清 除
Caspases活化 ∶ 巨噬细胞 ↓ 吞噬、分解 凋亡小体形成
凋亡诱导因素 + 受体 cAMP Ca2+ 神经酰胺 死亡信号 信 号 转 导 Dnase激活 Caspases激活
细胞膜
凋亡相关 基因激活
细胞核
凋亡过程Ⅰ
（二）细胞凋亡的调控
1. 细胞凋亡相关因素
提高AI（凋亡指数）/PI（增殖指数）是肿瘤 治疗的目标。
2. 自身免疫病—胸腺负选择机制失调
T细胞在胸腺发育过程中的正负选择

正选择：与非已抗原-MHC抗原结合的TCR 的单阳性细胞保留存活，进入外周T细胞库 负选择：与自身抗原-MHC抗原结合的TCR 的双阳性细胞通过细胞凋亡被清除 负选择失调→多发性硬化症、胰岛素依赖性糖
9.炎症反应
局部炎症反应
局部无炎症反应
细胞凋亡与坏死的比较
坏死
强刺激
凋亡
弱刺激
ATP(-) 溶酶体释出，炎症反应
ATP 细胞吞噬，无炎症反应
四. 细胞凋亡的过程及调控
（一）细胞凋亡的过程
凋 亡 诱 因 凋 亡 信 号 转 导
cAMP Ca2+ 神经酰胺
受体
死 亡 信 号
凋 亡 基 因 激 活

1.线粒体不仅是细胞的能量工厂，也是细胞凋亡的关键调节器 。 2.线粒体通过释放促凋亡因子，如细胞色素c，参与内源性凋 亡信号通路的激活。 3.线粒体的功能受到严格调控，以确保细胞的正常生长和存活 。
▪ 细胞凋亡的执行阶段
1.活化的caspase-3是细胞凋亡的关键执行者，它可切割多种 底物，导致细胞结构的崩解和功能的丧失。 2.caspase-3的活化可以引起一系列级联反应，最终使细胞分 解并被吞噬细胞清除。 3.细胞凋亡的执行阶段是不可逆的过程，确保细胞的死亡和清 除。
1.靶向治疗可以通过特异性地抑制肿瘤细胞的信号通路诱导细胞凋亡。 2.靶向治疗具有较高的疗效和较低的副作用，已经成为肿瘤治疗的重要方向之一。 3.针对不同的靶点需要研发更为精准的靶向治疗药物，提高治疗的特异性和疗效。
▪ 免疫治疗与肿瘤细胞凋亡
1.免疫治疗可以通过激活患者自身的免疫系统诱导肿瘤细胞凋亡。 2.免疫治疗具有较长的持久性和较低的副作用，可以提高患者的生活质量和生存期。 3.需要进一步探索免疫治疗和其他治疗手段的联合应用，提高肿瘤治疗的效果。
▪ 化疗药物与肿瘤细胞凋亡
1.化疗药物可以通过损伤DNA、抑制蛋白质合成等方式诱导肿 瘤细胞凋亡。 2.不同的化疗药物对肿瘤细胞的凋亡诱导能力不同，需要根据 肿瘤类型、分期和基因突变情况选择合适的药物。 3.化疗药物的副作用较大，需要结合其他治疗手段提高疗效和 降低副作用。
肿瘤细胞凋亡与肿瘤治疗
▪ 靶向治疗与肿瘤细胞凋亡
1.肿瘤细胞凋亡是一种程序性细胞死亡，对维持机体内环境稳定和防止肿瘤发生具有重要意义。 2.肿瘤细胞凋亡的异常调控是导致肿瘤发生和发展的重要因素。 3.深入了解肿瘤细胞凋亡的机制，有助于为肿瘤治疗提供新的思路和方法。 肿瘤细胞凋亡是指肿瘤细胞在受到内外环境因素的刺激后，按照一定程序主动结束生命的过程。这一过程涉及到一系列复杂的分子事件，包括细胞信号的转 导、基因的表达和调控等。肿瘤细胞凋亡的异常调控可以导致肿瘤细胞的无限增殖和存活，进而引发肿瘤的发生和发展。因此，深入研究肿瘤细胞凋亡的机 制，对于理解肿瘤的发生和发展过程，以及为肿瘤治疗提供新的思路和方法具有重要意义。 目前，肿瘤细胞凋亡的研究已经成为肿瘤学领域的热点之一，研究者们在不断探索新的凋亡相关基因和信号通路，以及肿瘤细胞凋亡与肿瘤治疗之间的关系 。随着研究的深入，相信未来会有更多的治疗策略基于肿瘤细胞凋亡的机制，为肿瘤治疗提供更加有效的方法。

③、核有丝分裂相关蛋白，如NUMA、D4G等； ④、DNA断裂因子(DFF)复合物中的45kDa多肽 总之，caspase家族是细胞凋亡过程中 必不可少的，并最终导致凋亡细胞的形态和一 系列生物化学改变。
3、P53
七、在肝病中的细胞凋亡
• 酒精性肝病ห้องสมุดไป่ตู้
• 病毒性肝炎 • 胆汁淤滞性肝病
酒精性肝病（alcoholic
1.Bcl-2
家族
Bcl-2家族包含一组相关蛋白，它们分别与Bcl-2在4 个保守区具有同源结构域(BH1-4)，并以此作为结构基 础，形成同源性或异源性二聚体，通过蛋白—蛋白之 间的相互作用，调节细胞的凋亡，在细胞凋亡途径的 上游远端，构成一个重要的细胞内凋亡调控点。
Bcl-2家族的组成
• 抑制凋亡因子 Bcl-2、 Bcl-xL、Bcl-w、McL-l和Al • 促进凋亡分子 Bax、Bcl-x、Bak、Bad、Bik、Bid、Hrk、 Bin等
讲演到此结束，感谢大家的支持！
特别感谢李冬智同学提供的资料！
2002诺贝尔奖得主
英国的西德尼· 布伦纳(Sydney Brenner)
约翰· E· 苏尔斯顿 (John E.Sulston)
•
美国的H· 罗伯特· 霍维兹 (H.Robert Horvitz)
二、凋亡概念：
细胞凋亡是细胞循 自身程序结束其生命 的主动死亡的过程， 具有特征的形态和生 化改变，是由基因控 制的个别细胞发生的 自主有序的死亡。即 是由基因控制细胞有 目的，有选择性的自 我消亡过程，这种淘 汰机制是保证生命进 化的基础。
2002年诺贝尔生理学或医学奖
•
瑞典卡罗林斯卡医学院于10月7日正式宣布把2002年 诺贝尔生理学或医学奖，授予来自英国和美国的三位 科学家，以表彰他们发现在器官发育和细胞死亡过程 中的基因规则。

2 Caspase依赖性细胞凋亡
Caspase的发现和秀丽隐杆线虫程序性细胞死亡研究 有关。 秀丽隐杆线虫是研究PCD的理想材料（1mm长，透 明，3.5天即可有合子发育成熟，细胞总共产生1090个 细胞，其中131个凋亡）。 控制线虫PCD的基因有：Ced-3、Ced-4和Ced-9等。 哺乳动物中线虫相关基因（蛋白）研究发现10多种 Caspase。 – Ced-3和Ced-4诱发凋亡； – Ced-9抑制Ced-3、Ced-4的作用。 其中Caspase1与线虫Ced-3同源。负责白介素活化， 调节免疫，亦有促使细胞凋亡功能。
Bcl-2基因家族（B-cell lymphoma gene 2 family)
含有1-4个Bcl-2同源结构域（Bcl-2 homology）（BH14）。分两类：抗凋亡蛋白（anti-apoptotic protein)和 促凋亡蛋白（pro-apoptotic protein)。 • 促凋亡蛋白能引起线粒体外膜通透性改变，导致cyt c释放，引起凋亡。 • Bcl-2相当于线虫的ced9。主要定位于线粒体膜、也 存在于ER和外核膜，拮抗促凋亡蛋白的功能。
Fas诱导的细胞凋亡外源途径 （细胞表面死亡受体介导的细胞凋亡通路）
① 死亡信号（肿瘤坏死因子）与死亡受体结合（TNF的受体 Fas）三聚化； ② 死亡受体结合胞内的DD区（Death domain）与接头蛋白 FADD的DD区结合 ③ FADD N端通过DED区（death effector domain）与原Caspase8蛋白结合，促进Caspase-8 聚集形成死亡信号诱导复合体。 ④ Caspase-8自剪切活化，激活Caspase-3、Caspase-7；Caspase3激活Caspase-6。 ⑤ Caspase切割降解关键性蛋白，包括结构蛋白、蛋白激酶、 转录调控蛋白和周期蛋白、核纤层蛋白等等）。Caspase还可降 解Dnase 的抑制蛋白，释放Dnase，降解DNA。 ⑥ 细胞凋亡

例：强烈应激反应 糖皮质激素
淋巴细胞凋亡
病原体：细菌、病毒等。例：HIV
（2）抑制因素（抑制细胞凋亡）
CD4+T细胞凋亡
细胞生长因子：如IL-2 、神经生长因子
激素 例：ACTH
肾上腺皮质细胞凋亡
其他：如Zn2+、药物、某些病毒等
11
细胞凋亡信号的转导
凋亡诱导因素 作用于 细胞 转化为 凋亡信号 胞内信号转导途径 激活细胞死亡程序
➢ （3）凋亡小体的形成。核膜核仁破碎，核染色质断裂为大小 不等的片段，与某些细胞器如线粒体一起聚集，为反折的细 胞膜所包围；
➢ （4）凋亡小体逐渐被周围专职或非专职吞噬细胞吞噬。
7
细胞凋亡DNA的片段化
8
细胞凋亡的过程及机理
➢ 接受凋亡信号
➢ 凋亡调控分子间的相互作用
➢ 蛋白水解酶（caspases）的活化
31
细胞内氧化还原状态改变的检测
• 当细胞内GSH的排除非常活跃时，细胞液就由还原环境转为氧 化环境，这可能导致了凋亡早期细胞线粒体膜电位的降低，从 而使细胞色素C（三羧酸循环中的重要组分）从线粒体内转移 到细胞液中，启动凋亡效应器caspase的级联反应。
• 由于 GSH与氧化还原作用及线粒体功能密切相关，此项检测除 了对研究细胞凋亡的起始非常有用外，还可用于心脏病、中风 等疾病治疗的研究。但有些细胞如：HeLa 和3T3细胞凋亡时没 有明显的GSH水平的变化，不能用此法检测。
38
线粒体膜势能（DYmt）的检测
21
Caspase家族的结构与分类
ICE亚类Caspase蛋白酶：ICE（白介素1转换酶） 是单核细胞来源的参与成熟的一种蛋白酶，参与 凋亡，但不起主要作用： Caspase-1，Caspase-4， Caspase-5， Caspase-11，Caspase-12，Caspase13， Caspase-14。

1. 大分子染色体DNA片段的测定 细胞凋亡的早期,染色体断裂成为50~300kbp长的 DNA大片段。所有超过一定分子量大小的双链DNA分子 在琼脂糖凝胶中的迁移速度相同。线性DNA的双螺旋半 径超过凝胶半径时，即达到分辨力的极限。此时凝胶不 再按分子量的大小来筛分DNA，DNA像通过弯管一样， 以其一端指向电场一极而通过凝胶，这种迁移模式称之 为"爬行"。因此，细胞凋亡早期产生的50~300kbp长的 DNA大片段不能用普通的琼脂糖凝胶电泳来分离。通常 采用脉冲电泳技术可圆满地解决这一问题。
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检测膜电位。
四、DNA片断化检测 细胞凋亡时主要的生 化特征是其染色质发生浓缩, 染色质DNA在核小 体单位之间的连接处断裂, 形成50~300kbp长的 DNA大片段, 或180~200bp整数倍的寡核苷酸片 段, 在凝胶电泳上表现为梯形电泳图谱(DNA ladder)。细胞经处理后，采用常规方法分离提纯 DNA，进行琼脂糖凝胶和溴化乙啶染色，在凋 亡细胞群中可观察到典型的DNA ladder。如果细 胞量很少，还可在分离提纯DNA后，用32P-ATP 和脱氧核糖核苷酸末端转移酶（TdT）使DNA标 记，然后进行电泳和放射自显影，观察凋亡细 胞中DNA ladder的形成。
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靶细胞的攻击、细胞更新（人肠和骨每小时10亿细胞凋亡）。
4
二、凋亡时细胞的主要变化
（一）细胞凋亡的形态学改变
微绒毛消失 脱水 空泡化 (blebbing) 固缩 (condensation) 出芽 (budding) 染色质边集 (margination) 凋亡小体 (apoptosis body)
雌雄同体的秀丽新小杆线虫
●线虫生命周期短，单个雄虫有 1031 个体细胞和 1000 个生殖细 胞。其神经系统有 302 个细胞组成，来自于 407 个前体细胞， 这些前体细胞有105个发生了PCD。 ●Robert Horvitz等通过体细胞突变的方法发现C.elegans细胞中， 有14个基因在凋亡中起作用。
• 细胞坏死
• 是细胞受到急性强力伤害时立即出现的反应。
• 早期表现为细胞膜破坏，线粒体肿胀。继而溶酶体破
裂，细胞内容物流出，引起炎症。
17
18
细胞坏死与程序性细胞死亡
19
20
细胞凋亡与细胞坏死的比较(一)
坏 死
1.性 质
2.诱 因 3.基因调控
凋 亡
生理性/病理性，特异性
较弱刺激，非随机发生 有 主动过程 有新蛋白合成 耗能
细胞凋亡的生化改变
Ca 2+ /Mg 2+ ① 核酸内切酶激活 Zn 2+
②
DNA片断化
③
caspase激活
灭活凋亡抑制物 水解活性蛋白
水解结构蛋白
15
三、细胞凋亡与细胞坏死
Apoptosis
NHale Waihona Puke crosis161.细胞坏死（necrosis)：非正常死亡。 2.细胞凋亡（apoptosis)：自然死亡。

大网膜种植性转移瘤
大网膜多个灰白色，大小不等，界限清楚的结节。
4.接触转移：
非常罕见!!(如下唇肿瘤转移
到上唇的接触部位)
肿瘤的分级与分期
一、肿瘤的分级
恶性肿瘤的分级是根据其分化程度的高低 (异型性大小、核分裂数多少）来确定恶性程度 的级别。 比较广泛使用的是三级分级法，即将恶性

肿瘤的生化代谢旺盛，DNA和RNA聚 合酶活性增高，DNA、RNA的含量明 显高于正常组织。

在糖代谢过程中，肿瘤主要以无氧酵解
(anaerobic glycolysis) 获取能量，糖酵解
的中间产物用于肿瘤组织所需的蛋白质、
核酸的合成。

肿瘤的蛋白质合成及分解均增强， 但合成代谢超过分解代谢。
的恶性胶质细胞瘤。
应当指出，浸润是转移的基础。
1.淋巴道转移 (lymphatic metastasis)：
淋巴道转移是癌转移的重要途径， 少数肉瘤如滑膜肉瘤、恶性纤维组织细 胞瘤也可发生淋巴道转移。
淋巴道转移与淋巴引流的方向相同， 但少数情况下也可发生跳跃转移或逆行 转移。
瘤细胞侵入淋巴管，随淋巴液进入
2.有时根据肿瘤的形态特点命名。如
乳头状瘤(papiloma)、乳头状囊腺瘤 (papillary cystadenoma)等。
二、恶性肿瘤的命名
1.间叶组织来源的肿瘤叫“肉瘤 (sarcoma)”。如纤维肉瘤、脂 肪肉瘤等。 2.上皮组织来源的恶性肿瘤叫 “癌 (carcinoma)”。如鳞状 细胞癌、移行细胞癌等。
7.有些肿瘤被称为“病”。如白血病 (leukemia)、鲍文病(Bowen’s disease)等。 8.有些肿瘤，既不叫做“癌”，又 不叫做“肉瘤”，而被称为 “瘤”。如精原细胞瘤 (seminoma)、骨髓瘤(myeloma) 等。

Ced3 在哺乳类同源物是 ICE（Interleukin-1 β
-converting enzyme，白介素-1β 转换酶），
即 Caspase1，可促进细胞凋亡。

常见的细胞凋亡途径有两条： Caspase 依赖性的 细胞凋亡（外源、内源性）和不依赖于 caspase 的细胞凋亡途径，两个途径一般同时被激活。

正常细胞
2、细胞凋亡 过程及特征 最重要特征：
细胞凋 亡开始
细胞质膜保
持完整，内 含物不外泄， 不引发机体 炎症反应。 需 ATP 供能
凋亡小 体被吞 噬 凋亡小 体形成
胸腺细胞凋亡过程形态变化
正常 凋亡
凋亡细胞表面发泡，许多泡状或者芽状突起，逐渐分隔，形成单 个凋亡小体。
胸腺细胞凋亡过程形态变化
② 核纤层（lamina）蛋白
核纤层解体 ③ 细胞骨架蛋白：

核纤层
导致细胞解体，
形成凋亡小体
④ 其他的 caspases
⑤ 灭活细胞凋亡的
染色体
抑制物
2、Caspase 依赖的细胞凋亡途径
分为死亡受体（Fas）起始的外源途径及线粒体起
源的内源途径两条。 1）死亡受体起始的外源途径（书上 P450） 当细胞接受凋亡信号分子（FasL，TNF 等）刺激 后，凋亡细胞表面信号分子受体相互聚集并与细胞 内衔接蛋白（Adaptor protein）结合，这些衔接蛋
（Bcl-2 homology）结构域的 C-端片段被运送到线
粒体，与 Bcl-2 / Bax 的 BH3 结构域形成复合物，
导致细胞色素 C 释放。CytC 与胞质中 Ced4 同源
物 Apaf-1（凋亡蛋白酶活化因子 apoptosis rotease