Ch11-tan 肿瘤分子生物学

肿瘤（tumor）是一类疾病的总称，它们的基本特征是细胞增殖与凋亡失控，扩张性增生形成新生物。

肿瘤可分为良性肿瘤（benign tumor）和恶性肿瘤（malignant tumor）。

良性肿瘤生长缓慢，虽可增长至相当大的体积，但仍保留正常细胞的某些特性，通常在瘤体外有完整的包膜，手术切除后患者预后良好。

绝大多数良性肿瘤基本上是无害的，不引起或很少引起宿主损伤。

恶性肿瘤统称为癌症（cancer），它不同于良性肿瘤的最重要的特性是能侵袭周围组织，疾病晚期癌细胞发生远端转移，破坏受侵袭的脏器，最终使机体衰亡，但如能在侵袭转移前切除癌瘤，一般预后明显改善。

2、癌细胞的恶性生物学特征（1）失去了对中止细胞增殖信号和细胞分化信号的反应，并可传出自主的细胞生长、增殖信号。

（2）逃避了细胞凋亡和衰老，是细胞永生。

当正常细胞受到严重损伤和营养缺乏时，就发生凋亡并自动解体；而癌细胞并不一定会发生凋亡。

体外培养的正常细胞，即使没有受到损伤，约分裂50后也会自动停止分裂，最终细胞死亡（细胞衰老）；而癌细胞能无限制地增殖，获得了永生化。

这可能与调控细胞凋亡基因的缺陷和端粒酶恢复活性相关。

（3）失去细胞的区域性限制，具有了侵袭和转移能力。

例如在体外培养的正常细胞中增殖至彼此接触时，就停止生长和分裂（结出抑制），故细胞呈单层生长，而癌细胞失去了接触抑制，继续分裂而呈多层重叠生长；同时癌细胞表面的识别能力和黏着性发生了改变，使癌细胞不能像不同的正常组织细胞那样保持彼此分开，而能侵入临近组织。

（4）自主的血管生成能力，这保证了肿瘤体积增大后和新形成转移肿瘤的血液供应，以维持癌细胞生长和增殖之所需。

上述这些癌细胞的恶性特性，使它们能在没有增殖信号的情况下，自主地无限制增殖，当达到一定的体积时就可能侵袭邻近组织，癌细胞还可能脱落进入血液和淋巴液，发生远端转移并扩增，最终导致宿主死亡。

3、癌的单克隆起源和异质性除少数例外，癌是原始的、单个癌细胞增殖的后代，即癌为单克隆起源。

P53基因与肿瘤细胞凋亡关系的研究 肖　强 H il m ar M1W aren ius(广西医科大学第一附属医院外科　南宁　530021)　(英国利物浦大学医学院肿瘤研究室)摘要　目的:探讨P53基因的变化与肿瘤细胞凋亡的关系。

方法:对两个分别具有野生型和突变型P53基因的膀胱癌细胞株M GHU1和R T112进行8GyΧ射线照射,并采用定时显微录影设备观察240h,对每个被观察的细胞进行谱系分析。

结果:两个细胞株均出现了以凋亡为主的细胞死亡,累积细胞凋亡指数分别为98和10513,比较指数曲线后未发现显著性差异,P> 0105。

结论:虽然两个细胞株的P53基因状态和总P53蛋白含量有所不同,但并没有影响Χ射线照射后的细胞凋亡的形成,从而未能影响细胞的放射敏感性。

亦表明P53基因对细胞凋亡的影响可能取决于不同的细胞类型。

关键词　P53基因;细胞凋亡;Χ射线照射中国图书资料分类法分类号　R73014A STUDY OF THE RE LATI ONSH I P BET W EEN P53AND APOPT OSI SX iao Q iang(D epart m en t of Surgery,the F irst A ffiliated Ho s p ital,Guangx iM edicalU n iversity,N ann ing,530021 Ch ina)H il m ar M1W aren ius(O nco l ogy R esearch U n it,D epart m en t of M edicine,the U n iversity of L iverpoo l,L iverpoo l L693BX,U K)Abstract　Objecti ve:T h is study w as designed to investigate the relati on sh i p bet w een changes of P53gene and apop to sis in tumo r cells expo sed to ga mm a irradiati on1M ethods:Tw o bladder cancer cell lines,M GHU1w ith w ild2type P53and R T112w ith m utan t P53,w ere expo sed to8Gy of ga mm a irradiati on and then observed fo r a peri od of240hours by ti m e2lap se m icro scopy1Pedigrees of observed cells w ere analysed1Results:M mo st died cells w ere found to be apop to sis1T he cum ulative cell apop to tic indices w ere98and10513res pectively1T here w as no sign ifican t difference bet w een the t w o curves of the indices,P>01051Conclusi on:T he result suggested the apop to sis,o r the radi o2sen sitivity,of the t w o cell lines w as no t influenced by P53gene statues and level of P53p ro tein1It w as po ssible that the influence of P53gene on apop to sis w as cell2type dependen t1Key words　P53;A pop to sis;Ga mm a irradiati on 细胞凋亡和P53基因都是近20年来,特别是近10年来细胞生物学和分子生物学研究的热点对象。

肿瘤Notch信号通路的研究进展王晓清;袁国强;潘亚文【摘要】Notch gene encodes a class of highly conserved cell surface receptors that determine the fate of cells in embryonic development and mature tissue, which is an important pathway of communication between adjacent cells, and then regulates of cell development, proliferation and apoptosis. The occurrence and progression of multiple tumors are associated with abnormal Notch signaling pathways. For different tumors, it is important significance for anti-tumor therapy to effectively regulate the Notch participants and target molecules.%Notch基因编码一类高度保守的细胞表面受体,决定胚胎发育和成熟组织中的细胞命运,是相邻细胞之间通讯进而调控细胞发育、增殖和凋亡的重要通路.多种肿瘤的发生与进展和Notch信号通路异常有关.针对不同肿瘤,有效调控靶向Notch的参与者与靶分子,对抗肿瘤治疗具有重要研究意义.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2018(038)007【总页数】4页(P1025-1028)【关键词】Notch信号通路;肿瘤;异常【作者】王晓清;袁国强;潘亚文【作者单位】兰州大学第二医院神经病学研究所, 甘肃兰州730030;兰州大学第二医院神经病学研究所, 甘肃兰州730030;兰州大学第二医院神经病学研究所, 甘肃兰州730030;兰州大学第二医院神经外科临床医学中心, 甘肃兰州730030【正文语种】中文Notch基因最早在1917年黑腹果蝇中发现，因其功能部分缺失造成果蝇翅膀边缘缺刻(notch)而命名。

一氧化氮治疗肿瘤的研究进展作者：王丽凯，田娅，吴惠霞来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2022年第04期摘要：一氧化氮（NO）是一种半衰期很短的气体分子，对细胞膜具有高穿透性，能在人体内传递重要信息，并具有调节细胞的功能.NO气体分子既能维持正常细胞的生理功能和活性，又能选择性地快速耗尽肿瘤细胞的能量，诱导肿瘤细胞凋亡.研究表明：NO可以通过多种机制實现肿瘤治疗.已有一些NO供体药物表现出良好的抗肿瘤活性，精确控制NO在肿瘤部位的释放，可杀死肿瘤细胞.因此，NO气体疗法作为一种肿瘤治疗策略具有一定的应用前景.文章简述了NO的生理学特性和几种典型的NO供体，以及释放NO的生物材料在生物医学领域的应用进展.关键词：一氧化氮（NO）; NO供体; 肿瘤; 气体治疗; 生物材料中图分类号： O 613.6 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）04-0443-09Research progress of nitric oxide in the treatment of tumorWANG Likai， TIAN Ya， WU Huixia*（College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China）Abstract： Nitric oxide （NO） is a ubiquitous gas molecule with a short half-life. It is highly permeable to cell membranes and can transmit important information and regulate cellular functions in the human body. NO molecules can not only maintain the physiological function and activity of normal cells， but also selectively and rapidly deplete the energy of tumor cells and induce their apoptosis. Studies have shown that NO may achieve tumor therapy through a variety of mechanisms. Some NO donor drugs have shown good anti-tumor activity and can be used to precisely control the release of NO at tumor sites and kill tumor cells. Therefore， NO gas therapy is a promising tumor treatment strategy. This review covers the physiological characteristics of NO， several typical NO donors， and the application progress of NO releasing biomaterials in biomedical field.Key words： nitric oxide（NO）; NO donors; tumor; gas therapy; biomaterials0 引言一氧化氮（NO）是一氧化氮合酶（NOS）作用产生的半衰期仅为3-5 s的分子.NO分子中有一个未成对电子，可形成自由基，对多种生物分子具有很高的反应性.NO具有脂溶性，可以快速透过生物膜扩散，在体内极不稳定，能迅速被血红蛋白、氧自由基或氢醌等灭活.NO可以对血管生成和舒张、细胞周期、细胞凋亡、侵袭和转移等过程进行调节，从而影响细胞功能.NO还能与二氧化氮（NO2）反应生成三氧化二氮（N2O3），并能与超氧化物反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO-）.N2O3和ONOO-这2种分子均可通过亚硝化或氧化应激引起DNA损伤：N2O3可以通过胺的亚硝化作用导致N‒亚硝胺的形成，进而损伤DNA;过氧亚硝酸盐可以氧化和硝化DNA，并导致单链DNA断裂[1].NO的生物效应通常取决于分子的形成、代谢、NOS的类型和NO的浓度等.在过去的几十年中，人们一直在努力研究NO对癌生物学的影响.多年来，NO在致癌和抗肿瘤进展中有着较大的误解和争议，因为它同时具有促进肿瘤细胞生长和杀死肿瘤细胞的能力.然而，确定哪种作用占优势是很复杂的，包括但不限于NO存在的时间、位置、浓度和肿瘤微环境[2].NO生成过多或者生成不足都会引起基因突变、肿瘤等.近年来，许多气体纳米发生器已经能够通过被动或主动靶向聚集在肿瘤部位，在内源性或外源性刺激下有效控制气体分子的释放.因此，无论是单独使用NO还是与其他治疗方式联合使用，这些发现都使NO广泛应用于抗癌剂[3].目前，气体治疗已成为一种新兴的、安全有效的抗癌治疗策略.1 NO的生理学特性1.1 NO的生物合成细胞合成NO的主要途径是通过NOS的酶促作用将L‒精氨酸转化为L‒瓜氨酸，并释放出NO，如图1所示[4].NOS是一种同工酶，选择性分布在不同脑区的神经元中，其同工酶有3种亚型，即神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）.其中，eNOS和nNOS在细胞处于生理状态下即可组成性表达，并可因细胞内钙增加而被钙调蛋白激活;iNOS是非钙依赖型的，当细胞受到内源性或外源性刺激时，可在较短的时间内产生高浓度的NO[4].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一種廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO會因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物將导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用。

肿瘤细胞利用Notch信号形成促癌细胞因子微环境的研究进展①古心怡温俊杰②宁云山②③李妍②③（南方医科大学第一临床医学院，广州510515）中图分类号R392.12文献标志码A文章编号1000-484X（2021）21-2617-08［摘要］Notch信号是一种高度保守的信号通路，通过相邻细胞间配受体结合或旁分泌/内分泌作用被激活，介导细胞间相互作用，调控细胞的生命过程。

如果Notch相关基因发生突变、上游通路异常激活或微环境信号紊乱，将导致肿瘤发生。

肿瘤细胞利用Notch信号通路形成促癌细胞因子微环境，从而抑制免疫反应。

本综述将阐明不同肿瘤微环境中Notch信号异常激活对细胞因子调节网络、肿瘤发生、肿瘤衰老和免疫反应产生的影响。

［关键词］Notch信号通路；细胞因子；肿瘤；免疫应答；肿瘤衰老Progress of tumor cells exploiting Notch signal pathway to shape pro-tumorigenic cytokines microenvironmentGU Xin-Yi，WEN Jun-Jie，NING Yun-Shan，LI Yan.The First Clinical Medical School，Southern Medical University，Guangzhou510515，China［Abstract］Notch signal pathway is a highly conserved pathway，which is activated by the interaction of the receptors and li⁃gands or paracrine/endocrine fashion，mediates intercellular interaction and regulates cellular life process.The mutation of Notch-re⁃lated genes，dysregulated upstream pathways and microenvironment signals may cause carcinogenesis.Cancer cells exploit Notch sig⁃nal pathway to inhibit immune response by shaping the pro-tumorigenic cytokine microenvironment.In this review，we focus on the Notch hyperactivation in diverse tumor niche and its effect on cytokine regulating network，tumor progression，senescence and im⁃mune response.［Key words］Notch signal pathway；Cytokines；Tumor；Immune response；Tumor senescenceNotch信号是一种高度保守的信号通路，参与细胞生长、分化等过程，由受体（Notch1-4）和配体（Jagged1-2和Dll1-3-4）组成。

《肿瘤生物学导论》阅读札记目录一、肿瘤生物学概述 (2)1. 肿瘤定义及分类 (3)2. 肿瘤生物学研究背景 (4)3. 肿瘤对人类健康的影响 (5)二、肿瘤发生与发展机制 (7)1. 肿瘤发生的原因 (8)1.1 遗传因素 (9)1.2 环境因素 (11)1.3 其他因素 (12)2. 肿瘤发展机制 (14)2.1 肿瘤细胞增殖与凋亡失衡 (15)2.2 肿瘤微环境 (17)三、肿瘤生物学研究方法与技术 (18)1. 分子生物学方法 (20)1.1 基因表达分析 (21)1.2 蛋白质组学分析 (23)1.3 基因组学分析 (25)2. 细胞生物学方法 (27)2.1 细胞培养与实验技术 (28)2.2 细胞信号转导研究技术 (30)四、肿瘤预防与早期筛查策略探讨 (32)五、临床肿瘤治疗研究进展与前沿趋势分析 (33)一、肿瘤生物学概述在阅读《肿瘤生物学导论》我对肿瘤生物学有了更深入的了解。

肿瘤生物学是一门研究肿瘤的起源、发生、发展、扩散以及治疗等各个方面的科学。

它涵盖了多个学科领域，包括生物学、遗传学、病理学、药理学等。

本章节主要介绍了肿瘤生物学的基本概念和研究内容，为我后续深入学习打下了坚实的基础。

肿瘤是由细胞异常增生形成的肿块，可发生于人体各个部位。

根据其性质和来源，肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类。

良性肿瘤生长缓慢，不侵犯周围组织，也不发生转移；而恶性肿瘤则具有侵袭性和转移性，可对人体造成严重影响。

肿瘤的形成与多种因素有关，如遗传、环境、生活习惯等。

肿瘤生物学的研究旨在揭示肿瘤的生物学特性、发生机制和扩散途径，为肿瘤的诊断和治疗提供理论依据。

研究内容包括肿瘤的细胞生物学、分子生物学、遗传学、免疫学等方面。

通过深入研究，人们可以更好地理解肿瘤的发病机理，从而寻找更有效的治疗方法。

机体免疫系统在肿瘤的发生和发展过程中起着重要作用，免疫细胞可以识别并攻击肿瘤细胞，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

Hallmarks of Cancer: The Next Generation摘要肿瘤的标志包括在人类肿瘤多步发展过程中所获得的6种生物学功能。

这些标志构成了一种系统化的规律，使得肿瘤疾病的复杂性变得合理化，它们包括：1.持续增殖的信号2.逃避生长抑制因子3.抵抗细胞死亡4.使其能够无限复制5.诱导血管生成6.激活肿瘤侵袭性和转移性。

在这些标志下隐藏着的是基因的不稳定性，基因的不稳定性造成了基因多样性并加快了它们的习得性和炎症表现，这种不稳定性也培养出多种标志功能。

在过去的十年里，概念上的进步在于：在这个名单里增加了两种新兴的的具有潜在普遍性的特征——能量代谢的重新编程和逃避免疫破坏。

除了癌细胞以外，肿瘤还表现出另一种复杂的维度：他们控制一群被招募的、表面看上去正常的细胞，通过建立一个“肿瘤微环境”来有利于这些标志特性的获得。

认识这些概念上的广泛适用性会日益影响人类肿瘤治疗新方法的发展过程。

简介为了了解肿瘤疾病的显著差异性，我们提出了6种癌症的标志，并将它们组织在一起形成系统性的规律，从而提供了一种符合逻辑的框架结构。

在我们的讨论中隐含着这样的一个信息：随着正常细胞逐渐发展为癌症状态，它们会逐渐获得这一系列标志功能。

初期的癌症细胞会需要获得这些特征，从而使其致癌甚至最终恶性，人类肿瘤病例特征的多级发展正是通过这一需求而表现地合理化。

我们注意到，作为一个辅助命题，肿瘤不仅仅是大量孤立增殖的癌细胞，正相反，他们是彼此之间相互参与异型性作用的由多个不同类型细胞所构成的复合组织。

我们描述出这些被招募的正常细胞（它们形成了肿瘤相关基因）在肿瘤发生过程中是积极的参与者而不只是消极的旁观者；如此一来，这些间质细胞有助于某些标志功能的发展和表现。

在随后的十年里，这一概念被固化并延伸，揭示出：肿瘤的生物学不再可以被仅仅理解为“列举肿瘤细胞的特征”，相反，必须通盘考虑“肿瘤微环境”为肿瘤的发生所做出的贡献。

在此后发表的癌症研究显著进展的过程中，新的观察研究被提供出来，得以阐明和修正这些标志功能的原始构想。

HOXC11基因簇在肿瘤中的表达及相关研究进展发布时间：2021-09-02T09:32:46.230Z 来源：《医师在线》2021年20期作者：刘琳娜金晓维* 贾淑娟王鹏通讯作者金晓维[导读] 结肠癌是常见的胃肠道恶性肿瘤之一刘琳娜金晓维* 贾淑娟王鹏通讯作者金晓维北京大学首钢医院消化内科 100000[摘要] 结肠癌是常见的胃肠道恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。

HOX基因是调节胚胎正常发育的重要转录调节因子，我们前期生信分析研究发现，结肠癌组织基因中高表达HOXC11，该基因在多种肿瘤的发生、发展过程中起到关键的调节作用。

此文就HOXC11基因在肿瘤中的研究进展进行以下综述。

[关键词] 结肠癌；HOXC11；转录调节因子；Expression of HOXC11 gene cluster in tumor and related research progressLiu linna, Jin xiaowei, Jia shujuan, Wang peng Department of Gastroenterology, Peking University Shougang Hospital, Beijing, P.R. China Correspondingauthor:Jinxiaowei,139****************[Abstract] Colon cancer is one of the most common gastrointestinal malignancies, which is a serious threat to human health. HOX gene is an important transcriptional regulatory factor that regulates the normal development of embryos. Our previous biogenic analysis found that HOXC11 was highly expressed in colon cancer tissue genes, which plays a key regulatory role in the occurrence and development of a variety of tumors. This paper reviews the research progress of HOXC11 gene in tumors as follows.[Key words] Colon cancer; HOXC11; Transcriptional regulatory factors;结肠癌（colorectal cancer，CRC）是目前最常见的胃肠道恶性肿瘤之一，在全球肿瘤发病率中，占第三位。

生物工程知识：生物成瘤——新进展、新理论、新技术生物成瘤——新进展、新理论、新技术生物成瘤是指人类和动物体内某些细胞进行遗传突变或表观遗传改变后失去生长、分化和凋亡的控制，持续无限制地生长并转移至其他组织或器官的疾病。

近年来，随着生物工程技术的迅速发展，人类对于生物成瘤的研究也不断取得新的进展。

本文将简单讨论一下生物成瘤的新进展、新理论和新技术。

新进展近年来，科学家们在研究生物成瘤的过程中，发现某些非编码RNA 分子在癌症治疗中发挥着重要的作用。

其中，小分子RNA技术是非常有前途的一项技术。

小分子RNA是一类长度在18-25个碱基对之间的短链RNA，在细胞内起很大的调控作用。

科学家们已经发现了一些与癌症发生相关的小分子RNA，这为癌症的治疗提供了方法和途径。

新理论关于生物成瘤的发生、发展和治疗，有一个新理论值得我们关注。

它提出了“癌症病人体内免疫系统的逃逸”这一假说。

这一假说的核心是，癌症是一个复杂的系统进化过程，其中免疫系统起了非常重要的作用。

免疫系统可以检测到从候选癌细胞到显性癌肿的突变，并杀死这些细胞。

而癌细胞则可以发展出某些机制，抵抗免疫系统的攻击，从而免于被免疫系统消灭。

这种抵抗机制被称为“免疫逃逸”现象，已经成为人类对于癌症研究的一个重要前提。

新技术众所周知，目前癌症治疗的最理想的方式是，在癌细胞还没有形成可观测的肿瘤之前，通过分子生物学技术等方法，精确地预测谁在癌症发生的高风险群体中，以及谁已经患上了早期癌症。

现在，通过末端融合PCR（Polymerase Chain Reaction）技术，人们不仅能够检测到单个癌细胞的存在，而且还能够检测到这些癌细胞的基因突变。

这项技术是目前癌症预测和治疗的一个主要手段。

总结在生物工程技术的推动下，生物成瘤的研究不断向前发展。

小分子RNA技术、癌症病人体内免疫系统的逃逸理论以及PCR技术的应用，为癌症的预测、诊断和治疗提供了新的思路和方法。

未来，科学家必将继续加强研究，探求更有效、更精准的癌症治疗方法。

姜黄素抑制Hedgehog信号诱导胃癌细胞凋亡孙晓东;刘杏娥【摘要】目的探讨姜黄素对胃癌细胞MKN45的作用及可能机制.方法不同浓度的姜黄素作用胃癌细胞MKN45后,采用MTT法检测细胞增殖,流式细胞仪检测细胞凋亡,Western blot技术检测索尼克刺猬信号(Shh)、脑胶质瘤相关癌基因1(GLI1)的表达水平.结果不同浓度的姜黄素与胃癌细胞MKN45共培养后,随着姜黄素浓度的逐渐增加,MKN45细胞的增殖抑制也逐渐增加,经统计学分析发现,姜黄素5 μmol/ml组与对照组比较,姜黄素10 μmol/ml组与对照组比较,姜黄素20 μmol/ml组与10 μmol/ml组、5 μmol/ml组、对照组比较,差异均有统计学意义(t分别=16.24、14.57、21.16、25.00、38.20,P均＜0.05).胃癌细胞MKN45经姜黄素处理后,姜黄素20 μmol/ml组的细胞凋亡率与10 μmol/ml组、5μmol/ml组、对照组比较,差异均有统计学意义(t分别=57.05、59.93、61.98,P 均＜0.05).经姜黄素处理的MKN45细胞,Shh和GLI1表达均明显降低,与对照组比较,差异均有统计学意义(t分别=3.76、3.55,P均＜0.05).结论姜黄素能通过抑制Hedgehog信号通路,抑制胃癌细胞的增殖,诱导其凋亡.【期刊名称】《全科医学临床与教育》【年(卷),期】2012(010)004【总页数】4页(P367-369,382)【关键词】姜黄素;胃癌细胞;Hedgehog【作者】孙晓东;刘杏娥【作者单位】310016,浙江杭州,浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科;浙江医院肿瘤内科【正文语种】中文Hedgehog（Hh）信号通路是一条高度保守的信号传导通路，主要由信号分子Hh、膜受体（patched，Ptch）、Smoothened（Smo）和下游的核转录因子Gli组成。

嗜神经浸润肿瘤的三种分子生物学机制研究
俞峰;姜晓钟
【期刊名称】《现代口腔医学杂志》
【年(卷),期】2004(18)3
【摘要】腺样囊性癌、前列腺癌等肿瘤的嗜神经浸润性与其局部复发、转移和预后关系密切。

肿瘤的嗜神经浸润(perineural invasiveness，PNI)是指肿瘤细胞易包绕神经纤维，并进入神经束膜内沿其扩展的局部浸润转移现象，以腺样囊性癌和前列腺癌最为多见，也常见于肝门胆管癌、胰腺癌、直肠癌和头
【总页数】3页(P274-276)
【作者】俞峰;姜晓钟
【作者单位】200003,上海,解放军第二军医大学长征医院口腔科;200003,上海,解放军第二军医大学长征医院口腔科
【正文语种】中文
【中图分类】R73-37
【相关文献】
1.支气管哮喘三种病理改变的分子生物学机制研究进展 [J], 宋颖芳;戚好文
2.支气管哮喘三种病理改变的分子生物学机制研究进展 [J], 宋颖芳;戚好文
3.肿瘤沿神经浸润的分子生物学机制研究进展 [J], 俞峰;姜晓钟
4.双氢青蒿素抗肿瘤分子生物学机制研究进展 [J], 曹鹏;冷东瑾;李滢;张紫薇;刘磊;李晓岩
5.125I粒子内放射治疗恶性肿瘤的分子生物学机制研究进展 [J], 李彦
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肿瘤基因治疗的新靶点：肽核酸抑制端粒酶活性
董为人;李进
【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】1997(012)019
【摘要】端粒、端粒酶与肿瘤增殖的关系愈来愈引起肿瘤学家和分子生物学专家的兴趣,由于大多数恶性肿瘤细胞中存在修复由于分裂引起丢失的端粒的端粒酶的过度表达从而使癌细胞永生化,因而,端粒酶成为肿瘤药物设计的新靶点,其中肽核酸(peptide nucleicacids, PNAs),对端粒酶活性的抑制显示出良好的治疗前景。

【总页数】3页(P869-871)
【作者】董为人;李进
【作者单位】第一军医大学细胞生物学实验室;第一军医大学细胞生物学实验室【正文语种】中文
【中图分类】R730.59
【相关文献】
1.肿瘤基因治疗新靶点及相应治疗策略 [J], 李悦;赵珑;霍云龙
2.Survivin-肿瘤基因治疗的新靶点 [J], 温贤浩;徐酉华
3.微管不稳定蛋白Stathmin--肿瘤基因治疗新靶点 [J], 梁婧;李岩
4.诱骗受体3-肿瘤基因治疗的新靶点 [J], 张胜行;兰小鹏
5.诱杀受体3——肿瘤基因治疗的新靶点 [J], 张胜行;兰小鹏
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