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癌症分子靶向治疗的研究现状

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󰀁综󰀂󰀂述󰀁

癌症分子靶向治疗的研究现状

董󰀂兵1,2,3,朱毅敏1

Molecular󰀁targetedtherapyforcancer

BingDong1,2,3,Yi󰀁MinZhu1

1.

中国科学院苏州纳米技术与

纳米仿生研究所生物医学部,

江苏苏州215125

2.中国科学院生物物理所生物

大分子国家实验室,

北京100101

3.中国科学院研究生院,

北京100049

1.NanobiomedicineDivision,Suzhou

InstituteofNano󰀁TechandNano󰀁Bionics,

ChineseAcademyofSciences,

Suzhou,Jiangsu215125,

P.R.China

2.NationalLaboratoryof

Biomacromolecules,Instituteof

Biophysics,

ChineseAcademyofScience,

Beijing100101,

P.R.China

3.GraduateSchooloftheChinese

AcademyofSciences,

Beijing100049,

P.R.China

通讯作者:朱毅敏

Correspondenceto:Yi󰀁MinZhu

󰀂Te.l:86󰀂512.62872618

󰀂Fax:86󰀂512󰀂62603079

󰀂Emai:lymzhu2008@sinano󰀂ac󰀂cn

基金项目:国家自然科学基金项目

(No󰀂30870683)

Grant:NationalNaturalScience

FoundationofChina(No󰀂30870683)

收稿日期:2009󰀁06󰀁19

接受日期:2009󰀁11󰀁03[Abstract]󰀂Molecular󰀁targetedtherapyisanewlydevelopedapproachfor

cancertherapy.Withtheadvantagesoflowersideeffectsandhigher

performance,thisapproachhasbecomeacriticalfocusofcancerresearch.

Therearevariousmoleculesthatcanbetreatedastherapeutictargetsfor

cancer.Thesemoleculesarelocatedindifferentcompartmentsofcancer

cells,suchasthecellmembrane,cytoplasm,nucleus,andextracellular

matrix.Inthisreview,wemainlydiscussedthecurrentprogressinmolecular󰀁

targetedtherapyforcancersandthedevelopmentofnewdrugsinthisfield.

Keywords:Cancer,moleculartargeted,therapy,drugs

摘󰀂要!󰀂分子靶向治疗作为癌症治疗的新手段,以其低毒副作用和高效率的

治疗效果正成为癌症治疗研究的热点。在生物体内有许多可以作为癌症治疗靶

点的分子,这些靶点分子位于癌细胞的不同位置:细胞膜、细胞质、细胞核及细胞

外基质。本文综述了癌症分子靶向治疗领域的研究现状及药物研发现状,为癌

症分子靶向治疗的研究提供参考。

关键词:癌症;分子靶向;治疗;药物

中图分类号:R730󰀂3󰀂󰀂󰀂文献标识码:A

文章编号:1000-467X(2010)03-0370-06

癌症的常规治疗手段包括外科手术、化学治疗和放射治疗。化学治疗也被

人们称为药物治疗,在癌症治疗中一直发挥着重要作用,但是其治疗效果却受到

其剂量依赖性毒性的影响,目前药物治疗的效果已经进入平台期。分子靶向治

疗指以癌症相关分子作为靶点,将药物、抗体等有效成分靶向定位于癌细胞及相

关成分,从而达到治疗癌症的目的。分子靶向治疗具有定向、定位的优势,可以

减少用药剂量,提高治疗效果,减少毒副反应,正成为全世界癌症治疗的研究热

点。在分子靶向治疗研究过程中,靶点分子的确具有重要意义,可以为癌症的分

子靶向治疗提供理论和实践依据。根据靶点分子和癌细胞的位置关系,可分为

癌细胞本身靶点分子和癌细胞相关靶点分子两大类:前者是指靶点分子位于癌

细胞上;后者是指那些不在癌细胞上,但却与癌细胞状态有密切关系的靶点分

子。

1󰀂癌细胞本身靶点分子

根据靶点分子解剖位置可将癌细胞本身靶点分为癌细胞膜靶点分子、癌细

胞质内靶点分子、癌细胞核内靶点分子。

1󰀂1󰀂癌细胞膜靶点分子

细胞膜是细胞同外界进行物质能量交换的门户,同时也是药物作用于细胞

时首先接触到的部位,细胞膜外表面因此成为选取靶点分子的理想位置。

1󰀂1󰀂1󰀂细胞膜受体靶点分子󰀂表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactor

receptor,EGFR)家族包括erbB1(EGFR)、erbB2(HER󰀁2)、erbB3(HER󰀁3)和erbB4

(HER󰀁4)4类,由胞外区、跨膜区、胞内区3部分组成;胞外区是配体结合区,胞内

区有ATP结合位点和酪氨酸激酶区。EGFR与配体结合后的活化可激活许多下370∀癌症#ChineseJournalofCancer,2010,29(3):370-375游信号转导通路,参与癌细胞的增殖、

黏附、侵袭、转移、凋亡和肿瘤血管生成

等。研究发现,很多癌细胞高表达

EGFR,如头颈部癌、卵巢癌、宫颈癌、膀

胱癌和食管癌等[1]。目前,针对EGFR

胞外区的抗体药物研究比较深入,部分

药物已经市场化,如赫赛汀(herceptin,

trastuzumab)、西妥昔单抗(erbitux,

cetuximab)、泰欣生(nimotuzomab)等。

赫赛汀是一种人源化单克隆抗体,选择

性地作用于HER󰀁2的胞外部位。

HER󰀁2过表达存在于多种癌组织,包

括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、胃癌、

前列腺癌、宫颈癌等[2],1998年赫赛汀

被FDA批准上市用于转移性乳腺癌的

治疗,治疗效果明显好于现有的抗乳腺

癌药物,现在已成为HER󰀁2高表达的

乳腺癌患者的首选治疗药物。2007年

FDA批准西妥昔单抗用于结直肠癌治

疗,后又批准其用于头颈部鳞癌的治

疗。泰欣生通用名为重组人源化抗人

EGFR单克隆抗体,2006年4月获国家

食品药品监督管理局批准,是我国第一

个人源化单克隆抗体药物,与放疗联合

用于治疗EGFR阳性的∃/%期鼻咽

癌。

1󰀂1󰀂2󰀂细胞膜黏附分子靶点分子󰀂

CD20是B细胞重要的分化抗原,表达

于95%以上正常或恶化的B细胞表

面,一直被认为是B细胞表面特有的

标识。CD20与抗CD20抗体结合后内

化现象不明显,CD20也不会发生明显

细胞表面脱落的现象,这使得CD20成

为治疗B细胞淋巴瘤理想的靶点。

1997年、2002年、2003年FDA分别批

准CD20抗体类药物美罗华(mabthera,

rituximab)、泽瓦灵(zevalin,

ibritumomab)、百克沙(bexxar,

tositumomab)上市,对50%非霍奇金淋

巴瘤患者有治疗效果[3]。

CD52是一种分布比较广泛的抗

原,分布于造血系统的淋巴细胞、单核

细胞、嗜酸粒细胞和单核细胞分化的树

突细胞上,很多淋巴系细胞恶性肿瘤和

某些急性髓系白血病细胞上也都有

CD52抗原不同程度的表达。抗CD52

单抗坎帕斯(alemtuzumab)是一种人源

化的单抗,2001年获FDA批准用于治疗难治复发性B细胞慢性淋巴细胞白血病(B󰀁CLL),缓解率约19%。

由于膜表面靶点分子具有易接近、

易识别等优点,因此成为癌症靶向治疗

研究的首选靶点分子。目前尚有

CD147、CD82、CD317等细胞表面靶点

分子处于实验研究阶段。但是由于癌

细胞发生机制的复杂性,且极易发生变

异,导致癌细胞表面特异性靶点分子很

难确定,目前确定癌细胞表面靶点分子

的方法多存在效率低下的缺点。例如,

通过对癌细胞基因组及蛋白组学的研

究,发现一部分癌细胞表面过度表达一

些正常的蛋白或者存在突变的细胞膜

蛋白,应用抗体、特异性抑制剂等手段

检测这些蛋白在癌症发生中的作用,进

一步确定其作为癌症靶点分子的可能

性。近年来出现的表面展示技术

(surfacedisplaytechniques)为确定癌细

胞表面靶点分子提供了新的思路。表

面展示技术是利用基因工程手段实现

外源肽段(或蛋白质结构域)以融合蛋

白形式在微生物表面进行展示的新型

基因工程技术,被展示的多肽或蛋白可

以保持相对独立的空间结构和生物活

性。展示技术是在对靶点分子一无所

知的情形下,从一个随机的蛋白质、多

肽文库中筛选得到具有靶向功能的分

子,进一步得到特异性的结合配体,这

对于特异性靶向癌症细胞无疑具有很

好的研究前景。应用较多的展示技术

有噬菌体展示、细菌表面展示、酵母展

示和体外的核糖体展示。目前表面展

示技术在靶向癌症分子的研究中已经

取得一定进展[4],但是无论是相对成

熟的噬菌体展示技术还是新近发展的

核糖体展示技术都存在一定缺陷:例如

噬菌体展示技术无法实现高通量,细菌

展示技术不能很好控制蛋白表达量,核

糖体展示技术存在mRNA稳定性的问

题等,解决这些问题是决定表面展示技

术能否在癌症靶向治疗中得到广泛应

用的关键,但其作为新的研究靶点分子

的手段值得关注。

1󰀂2󰀂癌症细胞质内靶点分子

因为细胞的物质合成、信号转导等

诸多过程都在细胞质内完成,故此类靶

点分子也是癌症靶向治疗研究中最多

的一类靶点分子。

1󰀂2󰀂1󰀂细胞骨架蛋白󰀂骨架蛋白在癌细胞的增生、扩张、转移过程中发挥着

不可或缺的作用,因此抑制骨架蛋白功

能也成为分子靶向治疗重要的研究方

向。

微管在保持细胞形态、细胞的分裂

增殖、细胞器的组成与运输及信号物质

的转导方面发挥着重要作用。以微管

为靶点的抗癌药就是利用其动力学特

性,或促进其解聚或抑制其聚合,从而

直接影响细胞有丝分裂,并影响细胞的

诸多生理功能,使细胞分裂停止于M

期。长春瑞滨(navelbine,诺维本)可抑

制微管蛋白聚集,是目前单药治疗非小

细胞肺癌最有效的药物之一。紫杉醇

(taxol)可诱导、促进微管蛋白聚合、微

管装配,防止解聚,使微管稳定,从而阻

止癌细胞的生长。1992年紫杉醇被

FDA批准作为治疗晚期卵巢癌的新药

上市,其半合成衍生物多西紫杉醇

(docetaxel)于1995年上市,紫杉醇不

仅对卵巢癌、子宫癌和乳腺癌有较好的

疗效,而且对其他多种癌症的疗效也十

分明显[5]。

波形蛋白(vimentin)属于中间丝

蛋白的一种,参与形成细胞骨架,并与

细胞膜形成广泛联系,主要分布在间叶

组织及细胞,曾作为间叶组织起源肿瘤

的特异性标记。但近年来大量文献表

明,多种上皮性癌细胞表达波形蛋白,

且被认为与癌细胞的恶性程度密切相

关。目前波形蛋白作为靶点分子尚处

于研究中,研究表明在前列腺癌中波形

蛋白通过src激酶途径发挥着促癌症

转移的作用[6]。

1󰀂2󰀂2󰀂功能蛋白󰀂细胞质中有一类具

有酶功能的蛋白如酪氨酸蛋白激酶、丝

氨酸/苏氨酸蛋白激酶、信号转导分子、

蛋白磷酸酶等,在体内广泛参与多种信

号转导过程,发挥重要的生理功能。这

些蛋白在癌细胞中常常表达异常,被选

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胰腺癌治疗药物研究现状论文

胰腺癌治疗药物研究现状论文

胰腺癌治疗药物研究现状

【摘 要】目的：本文通过对胰腺癌治疗药物研究现状的总结，希望对研究胰腺癌的药物治疗有所启发。方法：本文分别总结了胰腺癌的化疗药物和分子靶向治疗药物的研究现状。结果：胰腺癌治疗药物的效果还不尽如人意。结论：新的胰腺癌治疗药物还有待进一步探索。

【关键词】胰腺癌；化疗药物；分子靶向药物

【中图分类号】r735.9 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2012）06-0585-01

胰腺癌是主要来源于胰腺导管上皮细胞的恶性肿瘤，近年来国内外报道其发病率和死亡率不断增高。据美国癌症协会（acs）2012年最新统计数据示[1] ：截止至2012年，美国胰腺癌患者一年生存率为26％，五年生存率为6％。随着胰腺癌新的治疗方法的出现和新的治疗药物的深入研究，当前这种状况必将改善。现将其治疗药物作一综述。

1 化疗药物

化疗是胰腺癌治疗的传统方法，其主要的化疗药物有：吉西他滨、5-氟尿嘧啶、卡倍他滨等，近十几年，国内外的化疗研究多围绕吉西他滨为中心展开。

1.1 吉西他滨（gem）

gem是一种脱氧胞苷的类似物,其作用机制主要是：抑制核苷酸还原酶的活性，使dna合成受抑制，竞争掺人到dna链和rna分子中，抑制dna链的延长，进而引起细胞凋亡。众多研究表明gem单药的疗效尚无其他药物可以企及。十多年来的众多临床研究和临床案例，都进一步巩固了其在晚期胰腺癌治疗金标准的地位。不久前，大型iii期研究conko-001试验公布了其研究结果：有实验将368例既往未接受放疗或化疗的患者随机分成两组，分别在肉眼下肿瘤完全切除后接受gem辅助治疗或观察，发现gem组的无病生存期延长，该研究的最终结果显示gem组患者的总生存期有显著优势。

1.2 5-氟尿嘧啶（5-fu）和卡培他滨

5-fu为最早的抗癌药物之一。5-fu在体内先转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制dna的生物合成。还可通过阻止尿嘧啶和乳清酸掺入rna，从而抑制rna的合成。卡培他滨是具有选择性靶向作用的针对肿瘤细胞的口服化疗药物。卡培他滨本身无细胞毒性，可通过三步酶链反应，在肿瘤细胞内被激活为具有细胞毒性的5-fu，从而最大程度地降低了5-fu对正常人体细胞的损害。

癌症治疗的现状与未来

癌症治疗的现状与未来

癌症治疗的现状与未来

目前，癌症治疗的现状与未来展望是医学和科技的重要发展方向。随着疾病的不断进步，癌症治疗也在不断发展和改进，从传统的手术、放疗和化疗到新兴的免疫治疗、靶向治疗和基因治疗等，癌症治疗正在向更加个体化、精准化和有效化的方向发展。

在现代医学中，癌症治疗的方法有很多种，其中包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、免疫治疗和靶向治疗等。这些治疗方法都有其独特的优点和局限性，无论是治疗效果还是对患者身体的影响，都有很大的差异。因此，医生需要根据患者的病情、身体状况和个人意愿来选择合适的治疗方法，以期望达到最佳的治疗效果。

在癌症治疗的未来发展方向中，个体化治疗是一个重要的发展趋势。随着基因组学和生物技术的飞速发展，科学家们已经开始研究基因检测和分子靶向治疗，希望通过给患者精准的治疗，来提高治疗效果并减少治疗的不良反应。其中靶向治疗是一个十分重要的发展方向，通过针对癌细胞的特异性抑制剂，来抑制癌细胞的生长和扩散，从根本上杜绝癌症的发展和转移。 另外，免疫治疗也是未来癌症治疗的一个重要发展领域。免疫治疗通过激发患者自身的免疫系统，来识别和杀死癌细胞，从而达到治疗癌症的效果。目前，已经有一些免疫治疗药物在临床上得到了认可，并取得了一些显著的治疗效果，但是免疫治疗也面临着诸多挑战，比如治疗效果和治疗的持续时间都比较有限，未来需要更多的研究和发展来解决这些问题。

另外，基因治疗也是未来癌症治疗的一个重要方向。通过基因工程技术和基因编辑技术，科学家们希望可以通过改变或修复患者的基因来杀死癌细胞，从而达到治疗癌症的效果。尽管目前基因治疗仍处于实验阶段，但是随着生物技术的不断发展，基因治疗有望成为未来癌症治疗的一种重要手段。

在癌症治疗的未来发展中，大数据和人工智能也将成为一个重要的发展方向。通过收集和分析大量的病例和病情数据，科学家们希望可以通过人工智能技术来进行个体化治疗的预测和优化，来预测患者的疾病发展趋势和治疗效果，从而为患者提供更加有效和安全的治疗方案。 此外，生物技术和纳米技术也将成为未来癌症治疗的一个重要发展方向。通过生物技术和纳米技术的应用，科学家们希望可以研制出更加安全和有效的治疗药物和手术工具，从而提高癌症治疗的效果和安全性。

肿瘤分子靶向治疗的研究进展

肿瘤分子靶向治疗的研究进展

肿瘤分子靶向治疗的研究进展

随着生物技术的不断发展和精准医疗的不断普及，以分子为靶点的肿瘤治疗越来越成为研究的热点领域，这种治疗方法被称为肿瘤分子靶向治疗。与以往的传统治疗方法相比，肿瘤分子靶向治疗具有特异性高、有效性好、毒副作用小等优点，受到了世界范围内的广泛关注。本文将从靶点的发现、药物的选型、临床应用等方面介绍肿瘤分子靶向治疗的研究进展。

一、靶点的发现

靶点是指某个分子或细胞结构，能够与治疗药物紧密结合，从而起到抗癌作用的位置。对于肿瘤治疗而言，靶点的发现至关重要，因为它们的存在直接决定了治疗药物的精准性和有效性。

目前，靶点发现的方法主要分为以下几类：化学筛选法、基因组学筛选法、蛋白质组学筛选法和细胞治疗方法。其中，化学筛选法是指利用生物化学技术，从化学物质中筛选出对于某种癌症有特异性的化合物；基因组学筛选法则是指通过对整个基因组的筛选，寻找具有影响肿瘤发生发展的基因或蛋白质；蛋白质组学筛选法则是通过检测肿瘤细胞和正常细胞中蛋白质表达的差异，寻找具有癌症特异性的蛋白质；而细胞治疗方法则是利用生物技术筛选出能够靶向癌细胞特异性基因的细胞，通过对正常细胞和癌细胞靶向细胞的刺激来治疗癌症。

目前，靶点的发现涉及到生物学、医学、化学等多个学科领域，需要各种技术手段之间的协作，其中最重要的一环是开展肿瘤分子基因组学研究，这对于深入了解肿瘤发生、发展及转移过程中的基因和蛋白质变化十分重要。

二、药物的选型

药物的选型是肿瘤分子靶向治疗的核心内容之一。首先，必须找到能够靶向特定肿瘤细胞的药物，并能够在体内达到理想的浓度。其次，还需要考虑药物的毒副作用，以及它对正常细胞和组织的影响。

根据靶点的不同，肿瘤分子靶向治疗的药物可以分为信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、DNA损伤修复抑制剂等多个种类。例如，信号转导抑制剂是针对肿瘤细胞信号通路的药物，可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移；而免疫治疗剂则是指通过提高机体免疫力，增强机体对癌细胞的抗体和杀伤力，从而达到抗癌的效果。

恶性肿瘤的分子靶向治疗(内容参考)

恶性肿瘤的分子靶向治疗(内容参考)

参考。内容 1 恶性肿瘤的分子靶向治疗

【摘要】 肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。分子靶向药物以某些肿瘤细胞膜上或细胞内特异性表达的分子为作用靶点,从而能够更加特异性地作用于特定肿瘤细胞,阻断其生长、转移或诱导其凋亡,抑制或杀死肿瘤细胞,达到控制肿瘤之目的。近年来分子靶向治疗的迅速发展使其高选择性和非细胞毒性逐渐受到重视，本文就用于恶性肿瘤的分子靶向治疗药物的分类及其临床研究状况做一综述。

关键词：

【关键词】恶性肿瘤；分子靶向；治疗

对无法手术切除的肿瘤，化疗和放疗仍然是目前的一线治疗方法，尽管随着新一代化疗药物如紫杉醇、吉西他宾的应用，患者的生存获得一定益处，但大多数癌症患者的预后仍较差。研究人员一直在试图寻找新的药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害，

近年来分子靶向治疗研究取得重大进展［1］，新的抗肿瘤分子靶向药物的数量不断增加并进入临床领域，在肿瘤临床实践中取得了显著疗效，使肿瘤个体化治疗前进了一大步。这些新药物与传统治疗方法的结合有望成为治疗肿瘤的有效手段，显著提高肿瘤治疗的疗效。肿瘤分子靶向治疗常用的治疗靶点有：细胞受体、信号传导和抗血管生成等［2］。本文综述针对这些靶点的几类主要分子靶向药物。

1单抗类药物：单克隆抗体（monoclonal antibody, McAb）是利用抗原抗体特异性结合的特点设计的一种治疗方法。肿瘤细胞表面有一些特异的肿瘤抗原可供利用作为单克隆抗体攻击的靶点[3]。当前单克隆抗体在肿瘤治疗中已取得实质性进展，该治疗方法利用某种生物制剂，通过载体注入局部或全身给药进入人体后，在体内选择性地对表达某种基因蛋白的癌细胞起着“对号入座”的杀灭作用，可减少正常组织与细胞的毒副作用。

1.1 曲妥珠单抗Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)：是一种针对HER-2/neu原癌基因产物的人/鼠嵌合单抗，能特异地作用于HER-2受体过度表达的乳腺癌细胞。1998年被美国FDA批准上市，与泰素联用，可作为HER-2/neu过度表达或不适合采取蒽环类药物治疗的晚期乳腺癌的一线治疗方案。单药可作为泰素、蒽环类药物及激素治疗失败的晚期乳腺癌的三线治疗方案。无论是联合用药或是单药，均取得了明显疗效。Herceptin主要的毒副作用是输液反应和有一定的心脏毒性，因此，不提倡与蒽环类药物同时应用。作为第一种获准应用于临床治疗实体瘤的单克隆抗体，曲妥珠单抗可使约1/4的难治性乳腺癌患者得到有效治疗和生存期延长[4]。