毕业论文文献综述
应用化学
羟丙基环糊精的制备及其性能评价
1.2羟丙基环糊精的基本概况
羟丙基-β-环糊精，英文名：Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin，简称HP-β-CD，外观为白色粉末。
1.2.1羟丙基环糊精的基本结构与功能
环糊精（cyclodextrin，CD）系由6到8个葡萄糖残基以α-1，4-糖苷键连接而成环状低聚糖。羟丙基环糊精（Hydroxypropylcyclodextrin，HPCD）是环糊精一类无定型多组分化学衍生物，由羟丙基取代环糊精2、3或6位羟基H原子而得[1]（见图1）。由于环糊精主要有α、β和γ三种，羟丙基环糊精也有HP-α-CDs、HP-β-CDs和HP-γ-CDs三类。
研究者通过化学改性方法打开环糊精分子内氢键，对其结构进行修饰，使环糊精能复合较大分子客体物质，并改善其功能特性，这些化学改性环糊精被称为第二代环糊精。环糊精分子中原子位点如图1-1所示：
图1-1 环糊精分子中原子位点示意图
环糊精与环氧丙烷在强碱性环境下反应易形成6位取代物6-羟丙基环糊精；在弱碱性条件下则易形成2-羟丙基环糊精。在强碱性条件下2、3、6位O都被活化，而6位位阻最小，取代基最易进入，因此取代反应以6位为主；弱碱性条件下，2位O酸性最强，最易活化，因此取代以2位为主。但由于环糊精上羟基量众多，例如β-环糊精总共有21个羟基，反应产物是无定形混合物。羟丙基环糊精主要有三种结构形式，羟丙基环糊精的三种结构形式如图1-2所示：
图1-2 羟丙基环糊精三种主要结构形式
一种是所有取代基平均分配在每个葡萄糖残基上（左图）；一种是取代基倾向于结合在同一个葡萄糖残基上（中图）；另外，就是取代基依次相连形成低聚侧链（右图）。第一种被认为是最主要结构形式，因每个葡萄糖残基相应羟基的反应活性是相等的，而在同一个葡萄糖残基上连接第二个取代基机率仅为七分之一，连接第三个机率更小。但当反应中环氧丙烷过量时，便会形成更多第三种结构形式产物[1]。
长久以来，人们一直认为环糊精及其衍生物结构是刚性的，虽然这种假设与它们能轻易形成复合物性质不相符。近来研究结果更趋向于相信其结构相对柔性，有实验表明，环糊精通过非共价键合形成复合物不仅在溶液里，甚至固体状态下都是柔性的。环糊精及其衍生物这种相对柔性结构能更好理解环糊精复合物形成和复合反应动力学。由于环糊精特有内亲油外亲水的无顶圆锥状空腔结构，易与客体分子形成复合物，从而使相关客体分子溶解度、光学特性、反应活性、挥发性和亲水性质等得到改善。经化学修饰后羟丙基环糊精打开环糊精分子内氢键，且是无定形物质，结晶性降低，在水中溶解度大大提升，形成复合物能力也有所上升[6]。有报道说，羟丙基基团可能增加空腔体积，或与客体分子形成新的氢键，增加复合物稳定性，使羟丙基环糊精形成复合物能力上升。但取代度过高，可能会产生空间位阻，减少进入空腔的客体分子。合适取代度和取代基分布是羟丙基环糊精达到最佳复合效果的重要因素。
1.2.3实验制备方法
制备羟丙基环糊精最常用方法是在碱性条件下环糊精与环氧丙烷在一定温度下反应，产物经pH中和、常压蒸馏、最后经干燥得到产品[2]。羟丙基环糊精的制备示意图如图1-3所示：
图1-3 羟丙基环糊精的制备示意图[1]
1.3羟丙基环糊精的应用
环糊精及其衍生物一般通过客体分子与空腔非共价结合形成复合物。复合反应是一个动态过程，客体分子不断与环糊精复合，同时也不断解复合。控制反应温度、底物浓度、pH等反应条件使反应向有利于复合方向转移，会得到更多复合物。羟丙基环糊精较原环糊精更易与合适客体分子形成复合物，因羟丙基取代2，3位羟基H原子后增加环糊精空腔长度，羟丙基上羟基也可能会与客体分子形成新的氢键，增加复合物稳定性。大多数研究表明，羟丙基环糊精与客体分子主要形成1∶1复合物；但也有形成2∶1复合物，或形成低聚体报道。环糊精及其衍生物与客体形成复合物部分目的是为了保护、缓释或增溶，在这种情况下，客体分子最终还是要从环糊精中释放。有研究表明，导致或加速客体分子释放主要因素是浓度变化和竞争性取代，而温度和pH影响较小。当溶液浓度发生较大改变时，客体会在很短时间内释放，例如，环糊精复合药物注射入体内后会很快释放，几乎对药物原本药理没有影响。在环糊精与客体分子结合常数在10–4M–1下时，浓度降低足以使客体释放。对于结合力较大复合物，浓度影响逐渐减小，甚至没有影响，而竞争性取代则成为主要因素，例如甲醇、乙醇等小分子能将复合物客体竞争性取代。结合常数由环糊精和客体分子性质决定，羟丙基环糊精比母体环糊精有更高结合常数[13]。
由于羟丙基环糊精水溶性大大提高，毒性更低，因此在食品、色谱分离、药物、农业、环保等领域应用越来越广泛。
1.3.1在食品中的应用
环糊精在食品中应用主要有以下几个方面：防挥发，抗氧化、光和热分解，保护色素，防潮保湿，排除异味；提高与改善食品组织结构[3]。例如，1991年，Hajime等[4]用2-羟丙基–β–环糊精与柠檬醛等8种香料进行包合反应，不溶性香料水溶性显著增加；2-羟丙基-β-环糊精反应效果最佳，缓释效果最好。控制果蔬汁在加工和储存中发生酶促褐变是果蔬汁生产中质量控制一个重要课题，1996年Keuin等[5]采用β–环糊精及羟烷基–β–环糊精加入果汁中取代SO2、Vc等防止果汁发生酶促褐变化合物。实验表明，果蔬汁中绿原酸被多酚氧化酶氧化为多醌类色素是产生酶促褐变主
要原因，加入环糊精后阻断绿原酸与多酚氧化酶反应，可有效防止褐变发生[6]。羟丙基环糊精在药物中应用广泛，羟丙基–β–环糊精已被FDA批准，主要用于提高油性药物有效成分溶解度，靶向给药和保护药物成分有效性，在很多口服和注射药剂中已申请专利并有商业应用[7]。
1.3.2在医药上的应用
羟丙基环糊精毒性比母体环糊精更低，口服无毒，溶血性也很低，经大量动物实验和临床实验证明，可用于口服和注射，美国食品药品管理局已批准羟丙基-β-环糊精可在食品和药品中应用。一般医药级羟丙基-β-环糊精对白鼠半致死量＞2000mg/kg，每天口服4400mg/kg重复90天毒性实验表明，对白鼠健康无影响。对兔皮肤和眼部刺激实验显示，羟丙基-β-环糊精对实验兔皮肤和眼球没刺激。敏感性实验显示，羟丙基-β-环糊精对实验猪皮肤没敏感性[1]；由于羟丙基环糊精本身已存在很长时间，不能申请专利，一般都是作为辅助成分加入药剂后申请专利。国内也对羟丙基环糊精在中医药领域应用进行一些尝试，在中药片剂、胶囊剂、冲剂、丸剂、颗粒剂、袋泡剂、气雾剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂、注射剂等多种剂型中都有应用潜力[8]。主要作用是提高药物溶解度，改善稳定性和增加生物利用度，还可将液体药物转制为微晶粉末，阻止药-药及药-添加剂间的相互作用，降低胃肠道或眼睛刺激性，减少或消除不愉快气味。虽然β-环糊精有多种作用，但在应用上有局限性，经过化学修饰后，β-环糊精的理化性质将会更加突出。
1.3.
2.1增加难溶性药物的水溶性
HP-β-CD在水中易溶，室温下溶解度一般大于50g／100mL，甚至可达到80g／100mL以上。当浓度小于40％时，流动性好，黏度不大。用于制药工业可提高药物的溶解度，无须使用有机溶剂、表面活性剂和脂类。难溶性药物用它包络后能显著增加水溶性[8]，药物与HP-β-CD形成复合物后，其浓度的增加与HP-β-CD浓度增加呈线性关系。
目前，美国强生公司用40％HP-β-CD增溶的伊曲康唑秘服液藉静脉注射裁已上市，我国SFDA 也已批准2-羟丙基β-环糊精增溶的地高辛口服液进行临床试验，HP-β-CD增溶的青蒿索静脉注射剂也获准临床研究。
HP-β-CD对药物的增溶效果虽然很好，但一般情况下药物的包合率并不高，即使用大量HP-β-CD也只能包合少量药物，而且溶液中加入的各种添加剂如渗透压调节剂、pH调节剂、表面活性剂、防腐剂和有机溶剂等也会降低HP-β-CD的包合率。但水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羧甲纤维素钠(CMC-Na)、羟丙甲纤维素(HPMC)等能通过稳定药物、HP-β-CD包合物和增加HP-β-CD的水溶性来提高许多脂溶性客分子的包合率[11]。
1.3.
2.2增加药物稳定性、提高药物生物利用度
药物在贮存过程中，会受到光、热、湿度等诸多因素的影响，直接影响药品质量，因此稳定性
