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生物药品清洁验证方案引言生物药品是一类以生物技术为基础生产的药品，其产品具有高效性和生物活性，对生产设备的清洁程度要求较高。
为了确保生物药品的质量和安全性，清洁验证成为了生产过程中的重要环节之一。
本文档旨在制定一份生物药品清洁验证方案，确保药品生产设备的清洁程度符合相关要求，降低交叉污染的风险，保障生物药品的质量。
1. 目的本方案的目的是确保生物药品生产设备的清洁程度符合相关要求，以降低交叉污染的风险，并为药品生产过程提供可靠的数据支持。
2. 适用范围本方案适用于所有与生物药品生产相关的设备、附属设备、工具和器皿。
3. 清洁验证方法3.1. 初级清洁验证初级清洁验证是确保设备表面不可见残留物的一种验证方法。
具体步骤如下：1.清洗：使用适宜的清洗剂对设备进行清洗，包括设备表面、附属设备、工具和器皿。
清洗过程中应保证清洗剂的浓度、温度和清洗时间符合规定要求。
2.冲洗：将清洗剂彻底冲洗干净，确保设备表面无明显残留物。
3.检查：使用目视检查或适用的污染检测方法，对设备表面进行检查，确保无可见残留物。
4.记录：将清洁验证结果记录在清洁验证报告中，并进行审核和归档。
3.2. 中级清洁验证中级清洁验证是通过检测剩余可见残留物的一种验证方法。
具体步骤如下：1.清洗：同初级清洁验证。
2.冲洗：同初级清洁验证。
3.取样：按照规定的方法和采样点对设备进行取样。
取样点应涵盖设备表面和设备内部。
4.分析：使用适用的分析方法，对取样进行定量或定性分析，检测残留物的类型和浓度。
5.判定：根据规定的标准或指南，判定检测结果是否符合要求。
6.记录：将清洁验证结果记录在清洁验证报告中，并进行审核和归档。
3.3. 高级清洁验证高级清洁验证是通过验证生物药品生产设备的清洁程序和清洁剂的有效性的一种验证方法。
具体步骤如下：1.清洗程序验证：验证清洗程序的有效性，包括清洗剂的选择、浓度、温度、清洗时间等参数是否符合要求。
2.清洗剂有效性验证：验证清洗剂的有效性，包括清洗剂对生物药品残留物的去除效果。
浅析生物制药生产设备的清洁验证摘要：设备清洗是指在一定条件下，通过一种或一套清洗方法，去除设备上残留的可见和不可见的产品成分，并达到可接受的残留限量的过程。
设备清洗验证是企业对其设备清洗规程草案的科学性、合理性、合法性(符合清洗标准)进行确认的过程。
关键词:制药设备；清洁；验证；分析；药品在生产过程中，会在设备上形成残留，为了防止污染和交叉污染就需要对制药设备进行清洁。
通过介绍制药企业制药设备的清洁流程，介绍清洁方法，为制药企业设备的清洁验证提供参考。
一、清洁验证的目的清洁验证是对清洁的规程进行验证，通过数据采集，证明按照清洁规程清洁的设备能够达到预定的清洁标准。
清洁验证首先要对药品生产设备清洁规程进行验证，此外，当多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否会带入到下一批次的不同产品中去，影响另一产品的质量。
在实际的生产中，如果多个产品共用一些设备，而且清洗的流程也是相同的，那么制药企业可以根据产品原料以及溶解性、稳定性以及清洗所用的清洁剂等情况进行综合分析，计算出安全的指标。
需要注意的是，设备的残留物可能会过一段时间后才产生有害物质，因此，需要在间隔一段时间后监测清洁验证的效果，确保清洁状态的时间可以延长。
由于目前设备残留量没有统一的规定标准，企业除了使用擦拭法以及淋洗液法两种常用的方法外，还要根据生产的实际情况来制定合理的检验标准。
二、《药品生产质量管理规范》对设备清洁验证的要求1.根据情况综合选择有效的清洁方法。
①通过验证的设备清洁方式。
为了不让杂质污染药物及相互污染，需要验证清洗制药工艺设备的方法，让设备中微生物和其代谢物降到足够低的水平，用严谨的数字确保其中的残留不会对产品的安全、质量及疗效构成影响。
②结合运用多种清洁方式。
有的制药企业怕麻烦往往采用同一种方式清洁所有的设备。
但是实际工作当中，通常需要运用不同的方式对设备的各个部分进行清洁，还有的设备要按照使用情况的不同采用不一样的方式进行清洁。
浅谈药品生产设备的清洁验证摘要：药物作为特殊性商品，一般被用来预防、诊治人类疾病。
通过药品可以调节人体生理功能，所以需要注明药品的功效、剂量、用法。
在每次进行生产或更换药品后，均需要彻底清洁干净生产设备，避免不同药品间发生交叉污染。
基于此。
本文从药品生产设备出发，分析了清洁验证的意义，并探讨了相应的清洁验证举措，仅供参考。
关键词：制药设备；药品生产；清洁验证在清洁设备中，通常会在一定条件下，通过一种或一套的科学清洗方法，来将在设备上残留下来产品组分加以清除干净，并控制残留限度在允许范围[1]。
通过对设备进行清洁验证，可以确认并保障设备清洁规程方案切实科学、合理、合法。
考虑到药品的特殊性，针对药品生产设备实施的清洁、验证措施也就显得更加重要。
一、清洁验证的意义在药品生产体系，尽可能地避免生产污染、交叉污染是整个质量管理过程中最核心的部分。
在生产药品中，不同药品常常需要共用生产线、设备，所以有效控制设备清洁工作程序来除去污染物、残留物就是防止污染、交叉污染出现的关键所在[2]。
通过清洁验证可以证实清洁程序可以清洁干净设备且达到预定用途，所以是保障污染、交叉污染避免发生，控制药品安全、质量的重要内容。
在生产药品的发展史上，时有出现因清洁不彻底而酿成的药品质量事故。
在全世界的药品检查中，也显示制药商在清洁验证工艺设备上极易存在缺陷，有些问题还极易降低药品质量，让药品出现安全问题[3]。
所以，在质量管理系统、验证生命周期内，对于药品质量管控而言，做好药品生产设备方面的清洁验证便很有意义。
二、药品生产设备的清洁验证分析1、科学选取清洁的标记物、溶剂一般而言，清洁就是溶解、除去残留物[4]。
在药品生中，不同化学物往往具有不一样的性质，所以一般在确定清洁标记物时，均会选取最难以清洁也即有最小溶解度的物质来充当清洁标记物。
同时，也有选取最具毒性或活性的物质充当清洁标记物。
清洁溶剂可溶解残留物并容易被清除，且不会腐蚀生产设备。
浅谈药品生产设备清洁验证药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。
因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。
设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。
设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合清洁标准）进行确认的过程。
1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。
如果企业品种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。
如水针、油针共用的配液罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。
一般选择产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。
1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。
首先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留做清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。
在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水。
对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。
但注意车间要有防爆和防污染的直排设施。
一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。
2 根据设备评估选择清洗方法药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。
对于共用设备必须做残留确认。
根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的设备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法清洁。
冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。
3 制定清洗规程草案3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步骤；清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。
药品生产设备清洁验证关键点的研究关键要点摘要：药品生产设备的清洁验证是一项非常重要的质量控制措施，直接关系到药品的质量和安全。
药品生产过程中，设备可能会受到不同程度的污染，例如残留药物、微生物等，因此必须对设备进行清洁验证，确保设备的清洁度符合要求，不会对药品质量产生影响。
然而，目前在清洁验证方面还存在一些问题，例如验证方法的选择、验证参数的确定等，需要进行深入的研究和探讨。
关键词：药品；生产设备；清洁验证；关键点引言：在药品生产的过程中应当对清洁方式进行验证，从而确保清洁效果，避免设备出现交叉污染。
1.药品生产企业设备清洁验证的常规要求（1）生产设备清洁验证的范围目前，国际相关药品质量认证机构和我国药品质量认证体系中对药品生产清洁都做出了明确的规定。
根据《药品生产质量管理规范》（GMP）的相关要求，药品生产设备必须定期进行清洁验证，以确保设备的清洁度符合要求，不会对药品质量产生影响。
对于同一生产设备在生产不同的产品时，也应该进行清洁验证。
因为不同的药物成分可能会在设备内留下残留物，这些残留物可能会对后续生产的产品产生交叉污染。
因此，需要进行系统的残留物限度清洁验证，确定设备在切换产品时的可接受药物残留水平。
（2）生产设备的清洗程序清洗程序应包含详细的清洗方法及步骤。
具体来说，清洗程序应明确每个清洗步骤的操作要求，例如先预洗、然后主洗等。
对于特定的设备或部件，清洗程序还应详细说明清洗的具体方法，以确保清洗的彻底性和准确性。
清洗程序应明确所使用的清洗剂及其浓度。
清洗剂是进行清洗的重要物质，不同的设备和部件可能需要使用不同的清洗剂。
因此，清洗程序应指明所使用的清洗剂的种类和浓度，保证清洗剂的选用符合要求，并且在一定范围内控制清洗剂的浓度，以确保清洗剂的有效性和安全性。
清洁验证还应包含对清洗后的干燥方式的要求。
干燥是清洗程序的最后一步，其目的是去除残留的水分，以防止细菌和微生物的生长。
清洁验证程序应明确清洗后的干燥方式，可以是自然干燥、烘干或其他适合的方法。
探究制药设备的清洁验证摘要：在生产环节中，药物作为一种比较特殊的商品，可以作为预防人类疾病的主要产品，科学对于人们的正常生理活动进行调节和改善，需要在了解使用功效和口服剂量的情况下来进行服用，因此这些药品直接影响到人们的生命安全。
所以，必须每天更换一次药品的生产设备，对于其中的细小缝隙彻底清洁，避免药品出现交叉感染。
本文着重分析了相关实验规范对于设备清洁的具体要求，针对性的分析了制药企业设备的清洁方法，希望可以提升药品生产的科学性。
关键词：制药设备；清洁；验证引言：对于制药设备开展清理工作不能当作是一次普通的任务，需要严肃对待，认识到制药设备清洁的关键意义。
一些企业的工作人员对于制药设备的验证方法和产品生产程度了解并不清晰，使得在开展清洁工作时比较消耗时间。
设备清洁指的是在某种情况之下，借助一种清洗方法来对于制药设备中不可见得残留物进行清除，而验证环节则是按照制定的方案来科学性确认设备是否按照合理流程进行清除的过程。
1.《药品生产质量管理规范》对设备清洁验证的要求1.1根据情况综合选择有效的清洁方法（1）通过验证的设备清洁方式。
为了不让设备内部的杂质污染到其它药品的生产，使其相互污染，影响了药品的科学生产性，需要进行制药设备清洗工艺的验证，让设备中的微生物进一步下降，使得其代谢水平下降，确保其中的残留物质不会影响到产品安全，合理控制疗效。
[1]（2）结合运用多种清洁方式。
一些制药企业因为担心清洁程序太过繁琐，所以每次清洁设备时，往往采用的方式都是统一的，但是在实际工作活动环节中，往往需要对于不同的制药设备采取不同清洁方式，所使用的清洁技术也存在差异。
此外，可以结合残留物的回收情况来检验其性质。
（3）按照使用说明书进行清洁。
所有的制药企业在清洁设备时，需要结合具体的科学清洁操作手册来进行清理。
1.2制定严格的基于制药企业内部的清洁操作规程国家负责监管制药的部门需要对于各个企业的制药工艺进行有效把控，合理调整，结合具体的制药公司进行调整，选择各式各样的工艺设备，不同的工艺流程和制药设备内部都有差别性的工艺设备，不同的工艺流程往往依照于制药设备的器械规定有着不同的清洗程序。
药品清洁验证方案在医疗领域中，药品的质量是至关重要的。
保证药品的清洁性对于病人的安全和治疗效果具有重要的影响。
为了确保药品的清洁性，药品清洁验证方案是必不可少的。
1. 药品清洁验证的重要性药品在生产、运输和存储过程中可能会受到各种污染物的影响，如微生物、颗粒物、化学残留物等。
这些污染物的存在可能会降低药品的效力，甚至对病人的健康造成危害。
因此，开展药品清洁验证是确保药品质量和病人安全的必要步骤。
2. 清洁验证方案的制定药品清洁验证方案的制定需要全面考虑药品的特性和制备过程。
首先，应根据药品的特性确定合适的检测方法和标准。
例如，某些药品可能对特定菌株的寄生虫具有较高的敏感性，因此需要特别关注微生物污染。
其次，需要确定合适的样本采集点和采集方法，并对采集的样本进行实验室分析。
最后，根据实验结果制定详细的清洁验证方案。
3. 实施清洁验证方案清洁验证方案的实施需要严格按照制定的步骤进行。
首先，应制定相关的工艺流程和清洁程序，并确保工艺设备、生产环境和人员的卫生条件达到标准。
其次，应根据验证方案的要求，对原料、中间产品和成品进行采样测试，以验证其清洁性。
最后，对实验结果进行分析和评估，根据实际情况调整清洁验证方案。
4. 清洁验证结果的分析和评估清洁验证的结果需要进行详细的分析和评估。
首先，应对实验结果进行检查，确保实验数据的准确性和可靠性。
其次，应对实验结果进行统计学分析，以确定是否满足设定的清洁标准。
最后，根据分析和评估结果，制定相应的改进措施，并对清洁验证方案进行修订。
5. 高效清洁验证的挑战与解决方案清洁验证过程中可能会遇到一些挑战，如样本采集和实验室测试的复杂性、数据分析的繁琐性等。
为了应对这些挑战，可以使用现代技术和工具来提高效率和准确性。
例如，引入自动化设备和流程，可以提高样本采集和实验室分析的效率。
此外，采用统计学方法和数据挖掘技术，可以更好地分析和评估实验结果，并优化清洁验证方案。
总结起来，药品清洁验证方案对于确保药品质量和病人安全具有重要意义。
设备编码：SB-生产设备清洁验证方案月日起草人：审核人：日期：年月日年月日批准人: 日期:目录1.验证立项申请表2.验证所需仪器仪表3.验证小组成员4.验证时间安排5.验证方案内容XXXXXX药业有限公司一、验证立项申请表二、验证所需仪器仪表三、验证小组成员四、验证时间安排年月曰〜年月曰对该生产设备清洁进行验证。
五、验证方案内容1.目的：为确认XX型号数控高速裁断往复式切药机清洁规程符合要求，证明直接接触药品的设备按规定的清洁程序清洁后，设备残留的污染物符合规定的限度标准，证明该设备的清洁规程是可靠的，从而消除了设备清洁不彻底造成残留物对下一个产品污染的发生,有效地保证药品质量。
为了增强此次验证的可靠性，清洁验证需进行三个批次。
2.范围：适用于XX型号数控高速裁断往复式切药机清洁规程的验证。
3.责任：验证小组负责对此设备清洁进行验证，生产人员实施对设备清洁的操作。
4.内容：4.1概述根据GMP要求，每次更换生产品种和生产批号时，需按清洁规程对设备进行有效清洁。
生产设备的清洁是指从设备表面(尤其是直接接触药品的内表面及各部件)去除可见及不可见物质的过程。
为评价该设备清洁规程的效果，需进行清洁验证。
由于影响设备清洁效果及清洁有效期的因素较多，各种因素的风险严重性、发生概率及可检测性不同，产生的影响及后果的严重程度也不相同，因此清洁验证前首先要进行风险分析及风险评估，以确定设备清洁验证方案的验证项目及验证方法。
本次验证引入风险评估内容,以证明清洁规程的可靠性。
4.2风险分析工具利用失效模式与影响分析(FMEA)对主要设备清洁再验证方案进行系统的风险分析。
具体如下：从严重性、发生概率、可检测性三方面进行风险定性评估分级。
风险严重性(S)划分为轻度(1)、中度(2)、严重(3),风险发生概率(O)划分为很少(1)、偶尔(2)、经常(3),可检测性(D)划分为可检测效果明显(1)、通过管理手段可检测(2)、几乎无法检测(3)o风险优先数(RPN)二风险严重性(S)X风险发生概率(O)X可检测性(D),一般情况下，RPN<4为可接受，4WRPN<8为合理可行降低，8WRPN为不可接受。
口服固体制剂车间生产设备清洁验证方案一、引言生产设备的清洁验证是保证制药过程中产品质量的重要环节。
口服固体制剂车间生产设备的清洁验证是指通过一系列验证实验，确保生产设备的表面以及难以清洁的部位都能达到预定的清洁标准，以避免交叉污染和交叉感染的发生，保证生产的药品符合相关的质量要求。
二、清洁验证方案的制定1.目的和范围确定清洁验证的目的和范围非常重要，这可以帮助制定合理的验证方案。
清洁验证的目的是确保生产设备的表面和难以清洁的部位达到预定的清洁标准，防止交叉污染和交叉感染的发生，保证产品质量。
2.方案的制定根据国家相关的法规和规范，制定出清洁验证方案的具体步骤和要求。
方案应包括以下内容：（1）验证方法和工艺参数：确定清洁验证所使用的方法和工艺参数，例如清洁剂种类、浓度、温度、清洗时间等。
确保验证的可重复性和可靠性。
（2）确认验证目标：明确所需要验证的设备部位和清洁指标，例如设备表面的微生物限度、残余药物或残留产品的含量限度等。
（3）样品采样和分析方法：确定采样方法和分析方法，以确保样品的准确性和代表性。
（4）验证实验的设计和执行：根据验证目标和要求，进行验证实验的设计和执行。
包括清洗剂浓度和温度的确定、清洗时间的长短、清洁剂的配比等。
（5）验证结果的分析和判定：验证实验结束后，根据所得数据进行结果的分析和判定，判断设备的清洁程度是否符合要求。
（6）记录和报告：将验证实验过程中的关键数据和结果进行记录和报告，确保验证结果的可追溯性和可重现性。
三、清洁验证实施1.清洁验证前的准备工作在进行清洁验证前，需要进行以下准备工作：（1）准备清洁剂和验证所需设备。
（2）准备验证样品和验证所需设备。
（3）准备验证实验的相关文档和记录表格。
2.清洁验证的步骤和要求清洁验证的步骤和要求如下：（1）验证前的设备清洗：在清洁验证前，对设备进行预洗，去除表面可见的污物。
（2）验证样品采集：根据验证方案的要求，采集验证样品，包括设备表面的刷拭样品、水样品等。
1.目的：建立设备清洗验证管理规程，以规范设备清洗的验证工作。
2.范围：本规程适用于安装试用前后设备、大修后设备、全部生产完成后设备清洁的验证。
3.职责：公司质量负责人、验证小组成员及各部门负责人对本规程的实施负责。
4.依据：《药品生产质量管理规范》（2010年版）附录：确认与验证5.程序5.1清洁验证定义有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备，使之符合药品生产的要求。
5.1.1清洁验证注意事项清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。
5.1.2清洁验证的一般要求清洁验证是通过文件证明清洁程序有效性的活动，目的是确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染；为了证明清洁程序的有效性，清洁验证的次数应当根据风险评估确定，通常应至少执行连续三个成功的清洁循环；清洁验证计划完成需要一定的时间，验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认；根据清洁验证结果，必要时，在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。
对于专用设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必须考虑清洁剂残留以及潜在的微生物污染等因素，对于一些特殊的产品，还应考察降解产物；对于没有与药物成分接触的设备，清洁验证可以不必对活性成分进行考察，但必文件编号：页码：2 / 7须考虑清洁剂残留及微生物污染等因素；清洁验证中需对下列放置时间进行考察，进而确定常规生产中设备的放置时间：①设备最后一次使用与清洁之间的最大时间间隔（“待清洁放置时间”）②设备清洁后至下次使用的最大时间间隔（“清洁后放置时间”）③当采用阶段性生产组织方式时，应当综合考虑阶段性生产的最长时间和最大批次数量，以作为清洁验证的评价依据（最长连续生产周期）5.2清洁验证流程清洁验证前提条件①清洁规程已经批准，包括关键清洁程序的参数范围②完成风险评估（包括关键操作、设备、物料包括活性成分、试剂、辅料、清洁剂以及其他可能影响到清洁效果的参数）；③分析方法经过验证；④取样方法及取样回收率已经验证和批准；⑤验证方案已经批准，其中包括接受标准5.3 清洁验证设备5.3.1制粒、整粒、提升转料、干燥设备5.3.2混料设备5.3.3压片设备、包衣设备5.3.4 直接接触药品的内包装设备5.3.5直接接触药品的容器5.3.6其他与产品直接接触的设备5.4清洁验证的步骤5.4.1产品分组在对设备进行清洁验证前，首先应依据该设备用来生产的产品进行分组。
XXXXX 有限公司生产设备清洁 验证方案（此文档为word 格式,下载后您可任意修改编辑！）1. 主题内容与适用范围本方案规定了公司生产设备2010年清洁、消毒再验证的内容、过程和方法。
本方案适用于公司生产设备2010年清洁消毒再验证的管理。
2. 相关文件《药品生产质量管理规范》 《药品生产验证指南》 《2010年度验证总计划》 3. 验证目的通过对生产设备清洁程序的再验证，从目检、化学和微生物的角度试验并证明生产设备清洁消毒过程合理、有效，能够保证每次经清洁消毒后重新用于生产时，没有来自上品种及清洁过程所带来的污染。
4. 职责验证小组成员 工 作 内 容组长负责验证方案、验证报告的审核工作，负责验证的组织协调及不符合项目的整改工作成员负责组织验证方案、验证报告的起草工作负责验证方案、验证报告的形式审核及监督实施工作 负责验证检验项目的取样、检验及检验方法的验证工作 负责验证检验项目中微生物限度的取样、检验工作5. 验证内容及方法 5.1. 概述生产设备包括粉碎机、振荡筛、湿法制粒机、摇摆式颗粒剂、热风循环烘箱、快速整粒机、多维混合机、胶囊充填机、药品抛光机、全自动颗粒剂包装机、压片机、包衣机、泡罩包装机，是制剂车间生产片剂、胶囊剂、颗粒剂产品所用，其中多数设备为三种剂型共用，主要用于生产双氯芬酸钠肠溶片、氯芬黄敏片、盐酸克仑特罗片、氨咖黄敏胶囊、小儿氨氛黄那敏颗粒等。
由于经常换品种生产，因此生产设备的清洁消毒效果是片剂生产中防止编码 制定人 日 期 审核人 日 期 批准人 日 期 实施日期总页数共5页药品交叉污染的关键控制点，为证明其清洁消毒程序经长期实施后仍能够保证其有效性，必须对其进行周期性再验证，以考查生产设备清洁消毒后的效果能达到稳定和预定要求，从而能自始至终地为患者提供安全、有效、质量可控的药品。
本次验证对验证形式、化学检测的取样方法等进行了改变，同时参考中国药典2005年版二部附录有关要求，首先对检验方法（化学检测法）进行了方法学验证，以证明其检测数据的准确性。
药品生产验证指南清洁验证•清洁方法的制订一、清洁方式工艺设备的清洁，通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式，或两者的结合。
手工清洁方式的特征是主要由人工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度，直至清洁完成。
常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。
清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所。
自动清洁方式的特点是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。
通常只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，由清洗装置按预定的程序完成整个清洁过程，整个清洁过程通常不需要人工检查已清洁的程度，乃至干预程序的执行。
这两种主要的清洁方式在实际生产中应用很广.，清洁方式的选择应当全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达到的效果等各个方面。
举例来说，如果设备体积庞大且内表面光滑无死角；生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂，这种情况下比较适合采用自动或半自动的在线清洗方式：清洁剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备内表面从而达到清洗的目的。
大容量注射剂的配制系统多采用这种方式。
如果生产设备死角较多，难以清洁，或生产的产品易粘结在设备表面、易结块，则需要进行一定程度的拆卸并用人工或专用设备清洗。
大容量注射剂的灌装机、小容量注射剂的灌装机、胶囊填充机及制粒机、压片机等一般都可采用采用人工清洗方式。
不管采取何种清洁方式，都必须制定一份详细的书面规程，规定每一台设备的清洗程序，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果。
这是进行清洁验证的前提。
从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面作出规定。
①清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求。
②所用清洁剂的名称、成分和规格。
③清洁溶液的浓度和数量。
④清洁溶液的配制方法。
阿立哌唑片生产设备清洁验证方案验证方案号：YF-STP-G-001-1起草人：年月日审核会签：工程部：年月日生产部：年月日总工程师：年月日质量管理部：年月日方案批准：年月日颁发数量： 4 份分发至：质量管理部、固体制剂车间、生产部、工程部目录1. 简介--------------------------------------------------------------------------------42. 目的--------------------------------------------------------------------------------43．范围--------------------------------------------------------------------------------44. 验证小组职责分工--------------------------------------------------------------------45．验证内容及方法----------------------------------------------------------------------46．清洁过程----------------------------------------------------------------------------77．取样和检测--------------------------------------------------------------------------88. 再验证的情况说明-------------------------------------------------------------------149.验证报告----------------------------------------------------------------------------1410.结论及批准-------------------------------------------------------------------------1411.附录-------------------------------------------------------------------------------141.简介阿立哌唑片为白色或类白色片（10mg带刻痕），抗精神分裂药，主要成分为阿立哌唑，化学名称：7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，化学结构式：N NN OOHCl Cl分子式：C23H27 Cl2N3O2，分子量：448.38，阿立哌唑片适应症：用于治疗精神分裂症。
规格为5mg、10mg，软双铝包装，10片/板，1板/盒，质量标准：企业标准，有效期暂定：24个月。
2011年12月由研发中心与北京京卫燕康药物研究所有限公司共同合作在北陆药厂完成阿立哌唑片（5mg、10mg）各3批稳定性样品的生产（20000片/批），经影响因素试验、加速及长期留样试验考察，样品质量稳定，符合质量标准。
按照化药6类申报流程，组织阿立哌唑片的生产，对阿立哌唑片进行工艺验证，特制定本验证方案。
2. 目的验证和监测阿立哌唑片生产设备的清洁方法及步骤，保证合理有效地将活性物质残留量控制到规定的限度，减少微粒、微生物、药物残留对后续药品的影响，保证下批产品的疗效、质量和安全性。
3．范围本方案适用于阿立哌唑片生产设备的清洁和取样。
4. 验证小组职责分工（表1）表1职责分工5．验证内容及方法5.1阿立哌唑片生产设备及公用面积（表2）表2阿立哌唑片生产设备及公用面积5.2残留限度标准的设定（A为阿立哌唑片，B为格列美脲片）5.2.1方法一①计算上一批药品A 之最低有效治疗剂量MTDA,min（Minimum Therapeutics Dose，以质量计）：MTDA,min ＝每次最少给药的片（粒）数×每片（粒）含有效成分的量×每日最少给药次数=2×5mg×1=10mg or=1×10mg×1=10mg②计算下批药品B 之最大日剂量LDSDB,max（以质量计）：LDSDB,max ＝每次最高的给药的片（粒）数×每片（粒）的质量×每日最高给药次数=12×90mg×1=1080mg③计算A 的每日最低有效剂量同时带入B 的每日最高给药量剂量时，折算为每公斤B 中含有A 的百万分之毫克数，即称为D A/B,min 的10－6数：D A / B,min = MTDA,min /LDSDB,max ×（1/10－6）＝每公斤B中含A活性成分的10-6数=10mg/1080mg×（1/10－6）=0.0093×（1/10－6）=9300④将D A/B,min 采以安全系数1／1000，即得允许A 产品活性成分带入B 产品的最大浓度L （10－6）：L＝D A/B,min×0.001 =9300×0.001=9.3mg/kg＜10×10－6此时计算结果≤10×10－6，则以计算值为限度；⑤计算单位面积上允许残留的A 药品活性成分的限度R：R=（L×B 产品的最小批量）／A 与B 产品共同使用设备的接触表面积总和S=9.3 mg/kg×54.12kg/64441cm2=0.008mg/cm2⑥根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。
若取样点为18个，每点面积为25cm2。
测定结果的最高限度为：0.008mg／cm2×18×25cm2＝3.6mg5.2.2方法二①计算单位面积上允许残留的A 药品活性成分的限度尺：R＝（L×B 产品的最小批量）／A 与B 产品共同使用设备的接触表面积总和S＝10mg·kg－1×54.12kg／64441cm2＝0.008mg／cm2②根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。
若取样点为18个，每点面积为25cm2。
测定结果的最高限度为：0.008mg／cm2×18×25cm2＝3.6 mg5.2.3方法三①产品 A 能进入到产品 B 中而不导致疗效、质量和安全性的风险时的最大允许携带量（MACO，Maximum Allowable Carry Over）。
MACO=B产品的最小批量（SBS）×A产品的最小治疗剂量（MTD）/【SF ×B产品中最大的日剂量（LDSD）】SBS——B 产品最小批量；MTD——A 产品的最低有效治疗剂量（Minimum Therapeutics Dose）＝LD50×5×10－4×60kg（体重）；LDSD———B 产品的最大日剂量（Largest Dose in the same Day）；SF ——安全系数，残留限度计算：MACO=B产品的最小批量（SBS）×A产品的最小治疗剂量（MTD）/【SF ×B产品中最大的日剂量（LDSD）】=SBS×LD50 ×5×10-4 × 60kg /【SF ×LDSD（A产品的安全系数SF为1000）】=54.12kg×96mg/（1000 × 1080mg）=4810mg②计算单位面积上允许残留的A 药品活性成分的限度R：R＝MACO／A 与B 产品共同使用设备的接触表面积总和S ＝4810mg／64441cm2 =0.075mg／cm2根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。
若取样点为18个，每点面积为25cm2，测定结果的最高限度为：0．075mg／cm2×18×25cm2＝33.75mg对比之下宜采用较严格的标准：0.008mg／cm2。
6．清洁过程6.1 清洁操作规程依照相关的SOP（表3）表3阿立哌唑片生产设备清洁规程表对各设备进行清洁至目测合格，取样，如结果不符合规定，依照相关SOP 再进行第2 次（第3 次）清洁，直至残留物与微生物限度符合规定值。
6.2清洁用溶剂：自来水、纯化水、75 ％乙醇（擦拭或用于部分备件）6.3清洁前一产品：阿立哌唑片6.4填写清洁记录（表4）表4清洁记录7．取样和检测7.1监测考察主药阿立哌唑的残留量及微生物限度（表5）表5化学残留量及微生物限度可接受标准7.2残留物分析测定方法7.2.1照高效液相色谱法（《中国药典》2010年二部附录V D）测定。
7.2.2色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Kromasil）；以0.02mol/L硫酸钠溶液-乙腈-甲醇-冰醋酸（560:330:110:10）为流动相，流速1.0ml/min，检测波长为254nm。
分析方法的最低检出限0.5ug/ml。
7.2.3测定法精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿立哌唑对照品适量，精密称定，加流动相稀释制成每1ml含200μg的对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
7.2.4残留物取样方法：（按附表6）表6残留量取样点及取样方法7.2.4.1 棉签擦拭法：在微生物限度检查取样后，用棉签进行取样，用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂，然后将棉签分别按在取样部位的内表面选取25cm2的面积上，用力使棉签稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将棉签从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。
但与前次移动主方向垂直。
用4支棉签重复擦4次，将擦拭后的棉签放入20ml纯化水的试管中，密封后，进行残留量检测。
7.2.4.2 最终冲洗法：在微生物限度检查取样后，用试管取冲洗水20ml，密封后，进行残留量检测。
7.3微生物限度分析及取样方法（按附表7）目视合格后，开始取样，应在残留物检测取样之前进行微生物限度取样。
表7微生物限度取样点及取样方法7.3.1接触碟法取样：取已制备好的灌注营养琼脂培养基和玫瑰红钠琼脂培养基的一次性接触碟。
对取样点进行取样，取样时须轻轻按压，以不破坏接触碟培养基表面为宜。
取样后用75%酒精擦拭后再用纯化水擦拭。
取样后的接触碟须做好标记，按照规定培养温度分别移入恒温培养箱中进行培养（营养琼脂培养基应置30～35℃培养3天，玫瑰红钠培养基应置23～28℃培养5天），并于每天点计菌落数。
