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生物药品清洁验证方案引言生物药品是一类以生物技术为基础生产的药品，其产品具有高效性和生物活性，对生产设备的清洁程度要求较高。
为了确保生物药品的质量和安全性，清洁验证成为了生产过程中的重要环节之一。
本文档旨在制定一份生物药品清洁验证方案，确保药品生产设备的清洁程度符合相关要求，降低交叉污染的风险，保障生物药品的质量。
1. 目的本方案的目的是确保生物药品生产设备的清洁程度符合相关要求，以降低交叉污染的风险，并为药品生产过程提供可靠的数据支持。
2. 适用范围本方案适用于所有与生物药品生产相关的设备、附属设备、工具和器皿。
3. 清洁验证方法3.1. 初级清洁验证初级清洁验证是确保设备表面不可见残留物的一种验证方法。
具体步骤如下：1.清洗：使用适宜的清洗剂对设备进行清洗，包括设备表面、附属设备、工具和器皿。
清洗过程中应保证清洗剂的浓度、温度和清洗时间符合规定要求。
2.冲洗：将清洗剂彻底冲洗干净，确保设备表面无明显残留物。
3.检查：使用目视检查或适用的污染检测方法，对设备表面进行检查，确保无可见残留物。
4.记录：将清洁验证结果记录在清洁验证报告中，并进行审核和归档。
3.2. 中级清洁验证中级清洁验证是通过检测剩余可见残留物的一种验证方法。
具体步骤如下：1.清洗：同初级清洁验证。
2.冲洗：同初级清洁验证。
3.取样：按照规定的方法和采样点对设备进行取样。
取样点应涵盖设备表面和设备内部。
4.分析：使用适用的分析方法，对取样进行定量或定性分析，检测残留物的类型和浓度。
5.判定：根据规定的标准或指南，判定检测结果是否符合要求。
6.记录：将清洁验证结果记录在清洁验证报告中，并进行审核和归档。
3.3. 高级清洁验证高级清洁验证是通过验证生物药品生产设备的清洁程序和清洁剂的有效性的一种验证方法。
具体步骤如下：1.清洗程序验证：验证清洗程序的有效性，包括清洗剂的选择、浓度、温度、清洗时间等参数是否符合要求。
2.清洗剂有效性验证：验证清洗剂的有效性，包括清洗剂对生物药品残留物的去除效果。
浅析生物制药生产设备的清洁验证摘要：设备清洗是指在一定条件下，通过一种或一套清洗方法，去除设备上残留的可见和不可见的产品成分，并达到可接受的残留限量的过程。
设备清洗验证是企业对其设备清洗规程草案的科学性、合理性、合法性(符合清洗标准)进行确认的过程。
关键词:制药设备；清洁；验证；分析；药品在生产过程中，会在设备上形成残留，为了防止污染和交叉污染就需要对制药设备进行清洁。
通过介绍制药企业制药设备的清洁流程，介绍清洁方法，为制药企业设备的清洁验证提供参考。
一、清洁验证的目的清洁验证是对清洁的规程进行验证，通过数据采集，证明按照清洁规程清洁的设备能够达到预定的清洁标准。
清洁验证首先要对药品生产设备清洁规程进行验证，此外，当多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否会带入到下一批次的不同产品中去，影响另一产品的质量。
在实际的生产中，如果多个产品共用一些设备，而且清洗的流程也是相同的，那么制药企业可以根据产品原料以及溶解性、稳定性以及清洗所用的清洁剂等情况进行综合分析，计算出安全的指标。
需要注意的是，设备的残留物可能会过一段时间后才产生有害物质，因此，需要在间隔一段时间后监测清洁验证的效果，确保清洁状态的时间可以延长。
由于目前设备残留量没有统一的规定标准，企业除了使用擦拭法以及淋洗液法两种常用的方法外，还要根据生产的实际情况来制定合理的检验标准。
二、《药品生产质量管理规范》对设备清洁验证的要求1.根据情况综合选择有效的清洁方法。
①通过验证的设备清洁方式。
为了不让杂质污染药物及相互污染，需要验证清洗制药工艺设备的方法，让设备中微生物和其代谢物降到足够低的水平，用严谨的数字确保其中的残留不会对产品的安全、质量及疗效构成影响。
②结合运用多种清洁方式。
有的制药企业怕麻烦往往采用同一种方式清洁所有的设备。
但是实际工作当中，通常需要运用不同的方式对设备的各个部分进行清洁，还有的设备要按照使用情况的不同采用不一样的方式进行清洁。
浅谈药品生产设备的清洁验证摘要：药物作为特殊性商品，一般被用来预防、诊治人类疾病。
通过药品可以调节人体生理功能，所以需要注明药品的功效、剂量、用法。
在每次进行生产或更换药品后，均需要彻底清洁干净生产设备，避免不同药品间发生交叉污染。
基于此。
本文从药品生产设备出发，分析了清洁验证的意义，并探讨了相应的清洁验证举措，仅供参考。
关键词：制药设备；药品生产；清洁验证在清洁设备中，通常会在一定条件下，通过一种或一套的科学清洗方法，来将在设备上残留下来产品组分加以清除干净，并控制残留限度在允许范围[1]。
通过对设备进行清洁验证，可以确认并保障设备清洁规程方案切实科学、合理、合法。
考虑到药品的特殊性，针对药品生产设备实施的清洁、验证措施也就显得更加重要。
一、清洁验证的意义在药品生产体系，尽可能地避免生产污染、交叉污染是整个质量管理过程中最核心的部分。
在生产药品中，不同药品常常需要共用生产线、设备，所以有效控制设备清洁工作程序来除去污染物、残留物就是防止污染、交叉污染出现的关键所在[2]。
通过清洁验证可以证实清洁程序可以清洁干净设备且达到预定用途，所以是保障污染、交叉污染避免发生，控制药品安全、质量的重要内容。
在生产药品的发展史上，时有出现因清洁不彻底而酿成的药品质量事故。
在全世界的药品检查中，也显示制药商在清洁验证工艺设备上极易存在缺陷，有些问题还极易降低药品质量，让药品出现安全问题[3]。
所以，在质量管理系统、验证生命周期内，对于药品质量管控而言，做好药品生产设备方面的清洁验证便很有意义。
二、药品生产设备的清洁验证分析1、科学选取清洁的标记物、溶剂一般而言，清洁就是溶解、除去残留物[4]。
在药品生中，不同化学物往往具有不一样的性质，所以一般在确定清洁标记物时，均会选取最难以清洁也即有最小溶解度的物质来充当清洁标记物。
同时，也有选取最具毒性或活性的物质充当清洁标记物。
清洁溶剂可溶解残留物并容易被清除，且不会腐蚀生产设备。
浅谈药品生产设备清洁验证药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。
因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。
设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。
设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合清洁标准）进行确认的过程。
1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。
如果企业品种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。
如水针、油针共用的配液罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。
一般选择产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。
1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。
首先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留做清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。
在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水。
对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。
但注意车间要有防爆和防污染的直排设施。
一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。
2 根据设备评估选择清洗方法药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。
对于共用设备必须做残留确认。
根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的设备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法清洁。
冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。
3 制定清洗规程草案3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步骤；清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。
药品生产设备清洁验证关键点的研究关键要点摘要：药品生产设备的清洁验证是一项非常重要的质量控制措施，直接关系到药品的质量和安全。
药品生产过程中，设备可能会受到不同程度的污染，例如残留药物、微生物等，因此必须对设备进行清洁验证，确保设备的清洁度符合要求，不会对药品质量产生影响。
然而，目前在清洁验证方面还存在一些问题，例如验证方法的选择、验证参数的确定等，需要进行深入的研究和探讨。
关键词：药品；生产设备；清洁验证；关键点引言：在药品生产的过程中应当对清洁方式进行验证，从而确保清洁效果，避免设备出现交叉污染。
1.药品生产企业设备清洁验证的常规要求（1）生产设备清洁验证的范围目前，国际相关药品质量认证机构和我国药品质量认证体系中对药品生产清洁都做出了明确的规定。
根据《药品生产质量管理规范》（GMP）的相关要求，药品生产设备必须定期进行清洁验证，以确保设备的清洁度符合要求，不会对药品质量产生影响。
对于同一生产设备在生产不同的产品时，也应该进行清洁验证。
因为不同的药物成分可能会在设备内留下残留物，这些残留物可能会对后续生产的产品产生交叉污染。
因此，需要进行系统的残留物限度清洁验证，确定设备在切换产品时的可接受药物残留水平。
（2）生产设备的清洗程序清洗程序应包含详细的清洗方法及步骤。
具体来说，清洗程序应明确每个清洗步骤的操作要求，例如先预洗、然后主洗等。
对于特定的设备或部件，清洗程序还应详细说明清洗的具体方法，以确保清洗的彻底性和准确性。
清洗程序应明确所使用的清洗剂及其浓度。
清洗剂是进行清洗的重要物质，不同的设备和部件可能需要使用不同的清洗剂。
因此，清洗程序应指明所使用的清洗剂的种类和浓度，保证清洗剂的选用符合要求，并且在一定范围内控制清洗剂的浓度，以确保清洗剂的有效性和安全性。
清洁验证还应包含对清洗后的干燥方式的要求。
干燥是清洗程序的最后一步，其目的是去除残留的水分，以防止细菌和微生物的生长。
清洁验证程序应明确清洗后的干燥方式，可以是自然干燥、烘干或其他适合的方法。
探究制药设备的清洁验证摘要：在生产环节中，药物作为一种比较特殊的商品，可以作为预防人类疾病的主要产品，科学对于人们的正常生理活动进行调节和改善，需要在了解使用功效和口服剂量的情况下来进行服用，因此这些药品直接影响到人们的生命安全。
所以，必须每天更换一次药品的生产设备，对于其中的细小缝隙彻底清洁，避免药品出现交叉感染。
本文着重分析了相关实验规范对于设备清洁的具体要求，针对性的分析了制药企业设备的清洁方法，希望可以提升药品生产的科学性。
关键词：制药设备；清洁；验证引言：对于制药设备开展清理工作不能当作是一次普通的任务，需要严肃对待，认识到制药设备清洁的关键意义。
一些企业的工作人员对于制药设备的验证方法和产品生产程度了解并不清晰，使得在开展清洁工作时比较消耗时间。
设备清洁指的是在某种情况之下，借助一种清洗方法来对于制药设备中不可见得残留物进行清除，而验证环节则是按照制定的方案来科学性确认设备是否按照合理流程进行清除的过程。
1.《药品生产质量管理规范》对设备清洁验证的要求1.1根据情况综合选择有效的清洁方法（1）通过验证的设备清洁方式。
为了不让设备内部的杂质污染到其它药品的生产，使其相互污染，影响了药品的科学生产性，需要进行制药设备清洗工艺的验证，让设备中的微生物进一步下降，使得其代谢水平下降，确保其中的残留物质不会影响到产品安全，合理控制疗效。
[1]（2）结合运用多种清洁方式。
一些制药企业因为担心清洁程序太过繁琐，所以每次清洁设备时，往往采用的方式都是统一的，但是在实际工作活动环节中，往往需要对于不同的制药设备采取不同清洁方式，所使用的清洁技术也存在差异。
此外，可以结合残留物的回收情况来检验其性质。
（3）按照使用说明书进行清洁。
所有的制药企业在清洁设备时，需要结合具体的科学清洁操作手册来进行清理。
1.2制定严格的基于制药企业内部的清洁操作规程国家负责监管制药的部门需要对于各个企业的制药工艺进行有效把控，合理调整，结合具体的制药公司进行调整，选择各式各样的工艺设备，不同的工艺流程和制药设备内部都有差别性的工艺设备，不同的工艺流程往往依照于制药设备的器械规定有着不同的清洗程序。
阿立哌唑片生产设备清洁验证方案验证方案号：YF-STP-G-001-1起草人：年月日审核会签：工程部：年月日生产部：年月日总工程师：年月日质量管理部：年月日方案批准：年月日颁发数量： 4 份分发至：质量管理部、固体制剂车间、生产部、工程部目录1. 简介--------------------------------------------------------------------------------42. 目的--------------------------------------------------------------------------------43．范围--------------------------------------------------------------------------------44. 验证小组职责分工--------------------------------------------------------------------45．验证内容及方法----------------------------------------------------------------------46．清洁过程----------------------------------------------------------------------------77．取样和检测--------------------------------------------------------------------------88. 再验证的情况说明-------------------------------------------------------------------149.验证报告----------------------------------------------------------------------------1410.结论及批准-------------------------------------------------------------------------1411.附录-------------------------------------------------------------------------------141.简介阿立哌唑片为白色或类白色片（10mg带刻痕），抗精神分裂药，主要成分为阿立哌唑，化学名称：7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，化学结构式：N NN OOHCl Cl分子式：C23H27 Cl2N3O2，分子量：448.38，阿立哌唑片适应症：用于治疗精神分裂症。
规格为5mg、10mg，软双铝包装，10片/板，1板/盒，质量标准：企业标准，有效期暂定：24个月。
2011年12月由研发中心与北京京卫燕康药物研究所有限公司共同合作在北陆药厂完成阿立哌唑片（5mg、10mg）各3批稳定性样品的生产（20000片/批），经影响因素试验、加速及长期留样试验考察，样品质量稳定，符合质量标准。
按照化药6类申报流程，组织阿立哌唑片的生产，对阿立哌唑片进行工艺验证，特制定本验证方案。
2. 目的验证和监测阿立哌唑片生产设备的清洁方法及步骤，保证合理有效地将活性物质残留量控制到规定的限度，减少微粒、微生物、药物残留对后续药品的影响，保证下批产品的疗效、质量和安全性。
3．范围本方案适用于阿立哌唑片生产设备的清洁和取样。
4. 验证小组职责分工（表1）表1职责分工5．验证内容及方法5.1阿立哌唑片生产设备及公用面积（表2）表2阿立哌唑片生产设备及公用面积5.2残留限度标准的设定（A为阿立哌唑片，B为格列美脲片）5.2.1方法一①计算上一批药品A 之最低有效治疗剂量MTDA,min（Minimum Therapeutics Dose，以质量计）：MTDA,min ＝每次最少给药的片（粒）数×每片（粒）含有效成分的量×每日最少给药次数=2×5mg×1=10mg or=1×10mg×1=10mg②计算下批药品B 之最大日剂量LDSDB,max（以质量计）：LDSDB,max ＝每次最高的给药的片（粒）数×每片（粒）的质量×每日最高给药次数=12×90mg×1=1080mg③计算A 的每日最低有效剂量同时带入B 的每日最高给药量剂量时，折算为每公斤B 中含有A 的百万分之毫克数，即称为D A/B,min 的10－6数：D A / B,min = MTDA,min /LDSDB,max ×（1/10－6）＝每公斤B中含A活性成分的10-6数=10mg/1080mg×（1/10－6）=0.0093×（1/10－6）=9300④将D A/B,min 采以安全系数1／1000，即得允许A 产品活性成分带入B 产品的最大浓度L （10－6）：L＝D A/B,min×0.001 =9300×0.001=9.3mg/kg＜10×10－6此时计算结果≤10×10－6，则以计算值为限度；⑤计算单位面积上允许残留的A 药品活性成分的限度R：R=（L×B 产品的最小批量）／A 与B 产品共同使用设备的接触表面积总和S=9.3 mg/kg×54.12kg/64441cm2=0.008mg/cm2⑥根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。
若取样点为18个，每点面积为25cm2。
测定结果的最高限度为：0.008mg／cm2×18×25cm2＝3.6mg5.2.2方法二①计算单位面积上允许残留的A 药品活性成分的限度尺：R＝（L×B 产品的最小批量）／A 与B 产品共同使用设备的接触表面积总和S＝10mg·kg－1×54.12kg／64441cm2＝0.008mg／cm2②根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。
若取样点为18个，每点面积为25cm2。
测定结果的最高限度为：0.008mg／cm2×18×25cm2＝3.6 mg5.2.3方法三①产品 A 能进入到产品 B 中而不导致疗效、质量和安全性的风险时的最大允许携带量（MACO，Maximum Allowable Carry Over）。
MACO=B产品的最小批量（SBS）×A产品的最小治疗剂量（MTD）/【SF ×B产品中最大的日剂量（LDSD）】SBS——B 产品最小批量；MTD——A 产品的最低有效治疗剂量（Minimum Therapeutics Dose）＝LD50×5×10－4×60kg（体重）；LDSD———B 产品的最大日剂量（Largest Dose in the same Day）；SF ——安全系数，残留限度计算：MACO=B产品的最小批量（SBS）×A产品的最小治疗剂量（MTD）/【SF ×B产品中最大的日剂量（LDSD）】=SBS×LD50 ×5×10-4 × 60kg /【SF ×LDSD（A产品的安全系数SF为1000）】=54.12kg×96mg/（1000 × 1080mg）=4810mg②计算单位面积上允许残留的A 药品活性成分的限度R：R＝MACO／A 与B 产品共同使用设备的接触表面积总和S ＝4810mg／64441cm2 =0.075mg／cm2根据取样的面积或量计算出被测样品中允许的最高限度。
若取样点为18个，每点面积为25cm2，测定结果的最高限度为：0．075mg／cm2×18×25cm2＝33.75mg对比之下宜采用较严格的标准：0.008mg／cm2。
6．清洁过程6.1 清洁操作规程依照相关的SOP（表3）表3阿立哌唑片生产设备清洁规程表对各设备进行清洁至目测合格，取样，如结果不符合规定，依照相关SOP 再进行第2 次（第3 次）清洁，直至残留物与微生物限度符合规定值。
6.2清洁用溶剂：自来水、纯化水、75 ％乙醇（擦拭或用于部分备件）6.3清洁前一产品：阿立哌唑片6.4填写清洁记录（表4）表4清洁记录7．取样和检测7.1监测考察主药阿立哌唑的残留量及微生物限度（表5）表5化学残留量及微生物限度可接受标准7.2残留物分析测定方法7.2.1照高效液相色谱法（《中国药典》2010年二部附录V D）测定。
7.2.2色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Kromasil）；以0.02mol/L硫酸钠溶液-乙腈-甲醇-冰醋酸（560:330:110:10）为流动相，流速1.0ml/min，检测波长为254nm。
分析方法的最低检出限0.5ug/ml。
7.2.3测定法精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿立哌唑对照品适量，精密称定，加流动相稀释制成每1ml含200μg的对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
7.2.4残留物取样方法：（按附表6）表6残留量取样点及取样方法7.2.4.1 棉签擦拭法：在微生物限度检查取样后，用棉签进行取样，用灭菌棉签蘸取少量灭菌生理盐水，并将其靠在溶剂瓶上挤压以除去多余的溶剂，然后将棉签分别按在取样部位的内表面选取25cm2的面积上，用力使棉签稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
在向前移动的同时将棉签从一边移到另一边。
擦拭过程应覆盖整个表面。
翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。
但与前次移动主方向垂直。
用4支棉签重复擦4次，将擦拭后的棉签放入20ml纯化水的试管中，密封后，进行残留量检测。
7.2.4.2 最终冲洗法：在微生物限度检查取样后，用试管取冲洗水20ml，密封后，进行残留量检测。
7.3微生物限度分析及取样方法（按附表7）目视合格后，开始取样，应在残留物检测取样之前进行微生物限度取样。
表7微生物限度取样点及取样方法7.3.1接触碟法取样：取已制备好的灌注营养琼脂培养基和玫瑰红钠琼脂培养基的一次性接触碟。
对取样点进行取样，取样时须轻轻按压，以不破坏接触碟培养基表面为宜。
取样后用75%酒精擦拭后再用纯化水擦拭。
取样后的接触碟须做好标记，按照规定培养温度分别移入恒温培养箱中进行培养（营养琼脂培养基应置30～35℃培养3天，玫瑰红钠培养基应置23～28℃培养5天），并于每天点计菌落数。
