甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的作用机制

・综述・ 甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的作用机制
黄晶1, 2舒晓明3王贵1, 2郭明慧1, 2徐慧慧1, 2吕爽1, 2肖诚2, 4
【摘要】 甲氨蝶呤（MTX）是一种叶酸拮抗剂，最开始用于治疗肿瘤。

过去的二十余年里，
低剂量的甲氨蝶呤作为一线改善病情抗风湿药，是治疗类风湿关节炎（RA）的基石药。

相比近年来
出现的各种生物制剂，MTX价格低廉、服用方便、不良反应少，仍被广泛用于治疗RA及其他自身
免疫性疾病。

2015年美国风湿病学会关于RA的治疗指南中，MTX仍是单用或者联用其他改善病情
抗风湿药的首选药物。

但其作用于RA的机制尚不明确，现就近年来国内外关于其作用机制的研究
进展进行综述。

【关键词】 关节炎，类风湿；甲氨蝶呤；药理作用分子作用机制
Mechanism of Methotrexate in treating rheumatoid arthritis Huang Jing1,2, Shu Xiaoming3, Wang
Gui1,2, Guo Minghui1,2, Xu Huihui1,2, Lyu Shuang1,2, Xiao Cheng2,4.1Beijing University of Chinese
Medicine, Beijing 100029, China; 2Institute of Clinical Medicine, China-Japan Friendship Hospital,
Beijing 100029, China; 3Department of Rheumatology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029,
China; 4Department of Rheumatology, People's Hospital of Yichun, Yichun 336000, China
Corresponding author: Xiao Cheng, Email: xc2002812@
【Absract】Methotrexate (MTX) is a folic acid antagonist, which was initially used in the treatment
of malignancies. In the past two decades, a low-dose of MTX has been recognized as the first-line
disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) and remains a cornerstone in the treatment of rheumatoid
arthritis (RA). Compared with all kinds of biological agents in recent years, MTX is of low cost,
convenient taking, less adverse reaction, is still widely used in the treatment of RA and other autoimmune
diseases. American College of Rheumatology (ACR) in 2015 about the treatment guide of RA indicated
that MTX was still accepted as the first choice in the management of RA, ether alone or combined with
other DMARD. But the mechanism of MTX in treating RA is not fully understood. This review
summarized the latest research advances of mechanism of MTX in the treatment of RA.
【Key words】 Arthritis, rheumatoid; Methotrexate; Molecular mechanisms of pharmacological
action
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性、多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，确切病因不明。

RA治疗的目的是缓解关节症状、控制病情发展，应早期有效地控制炎症病变，长期达到病情缓解或低疾病活动度。

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）作为一种免疫抑制剂，是治疗RA、幼年特发性关节炎（JIA）及银屑病关节炎（PsA）的基石药[1]。

在过去的二十
DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2016.21.028
基金项目：科技部国际合作项目（2014DFA31490）；国家自然科学基金（81373773）；北京市自然基金（7142144）；中日友好医院青年科技英才计划（2014-QNYC-B-04）
作者单位：100029 北京中医药大学1；100029 北京，中日友好医院临床医学研究所2；100029 北京，中日友好医院风湿免疫科3；336000 江西宜春，宜春市人民医院风湿免疫科4
通讯作者：肖诚，Email: xc2002812@ 余年里，多种基于MTX的联合药物治疗方案使RA 病情活动度的控制得到改善。

相比各种新推出的生物制剂，MTX价格低廉、服用方便、不良反应少，作为一线改善病情抗风湿药（DMARD）仍是治疗RA 的首选药物。

但其作用于RA的机制尚不明确，现在主要认为有以下几种可能的作用机制，本文主要根据这几种机制来综述近年来关于MTX治疗RA 作用机制的研究进展。

一、多聚谷氨酸化甲氨蝶呤（MTX polyglutamates，MTX-PG）与三个关键酶的作用
MTX用于RA的治疗中，一般是1周口服1次。

大部分患者的起始治疗剂量是每周10～15 mg，根据临床疗效每2～4周增加5 mg，最大剂量为每周20～30 mg[2]。

MTX母体药物含有一种谷酰基，进入细胞内，叶酰聚谷氨酸合酶（folylpolyglutamate
synthase，FPGS）通过逐渐增加这种谷酰基的方式来形成MTX-PG（n）（n=2，3，4，5）。

MTX-PG 可抑制二氢叶酸还原酶，限制四氢叶酸合成，产生抑制滑膜细胞增殖以及诱导凋亡的作用。

已有文献[3]证明MTX血清浓度和疗效无关，越来越多的学者都倾向于采用红细胞内MTX-PG浓度指导用药剂量、预测临床疗效、规避不良反应。

有研究证明[4-5] MTX-PG（n）可以抑制以下三种与RA的抗炎作用相关的酶：二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）、胸苷酸合成酶（thymidylate synthase，TYMS）及5-氨基咪唑-4-羧基酰胺核糖核苷酸（5-aminoimidazole- 4-carboxamide ribonucleotide transformylase，AICAR）甲酰基转移酶（ATIC）。

MTX-PG通过不同的作用途径抑制这三种酶中的一种来抑制炎症细胞的增殖从而达到抗炎作用。

MTX-PG可以通过抑制A TIC从而减少促炎细胞因子的产生，比如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1及IL-6。

Pan等[6]通过研究认为：服用MTX的患者红细胞MTX-PG （n）（n=3，4，5）浓度与疾病活动度相关。

二、MTX对T细胞的影响
多数RA患者发病时成纤维样滑膜细胞存在病理性增生，之前有研究[7-9]认为MTX作用于RA有几种可能的作用机制，主要包括抗增殖、抗炎及免疫抑制。

MTX主要通过抑制嘌呤/嘧啶的合成或者促炎因子的产生，促进腺苷的释放或者诱导T细胞凋亡，抑制淋巴细胞增殖、中性粒细胞趋化或者中性粒细胞黏附及减少血清免疫球蛋白浓度来作用于以上的几种机制，由于它的抗增殖及免疫抑制作用，MTX最开始被认为是一种细胞生长抑制剂或者细胞毒药物。

但是，大剂量的MTX主要用于肿瘤的治疗中，而用于治疗RA时剂量小，有研究者认为其作用于RA并不是通过细胞毒的作用。

近年来，有研究[10]报道：低剂量MTX与T细胞的作用有密切联系，尤其是CD4+CD25+调节性T（Treg）细胞及辅助性T淋巴细胞。

Treg细胞是一群包含了CD4+ T细胞、CD8+ T细胞及自然杀伤细胞的一群具有免疫调节功能的T细胞亚群，其中以CD4+ CD25+ Treg细胞最为重要。

CD4+CD25+ Treg细胞能够抑制抗原提呈细胞的功能，降低致炎因子的分泌，维持免疫内环境稳定的功能。

单独用低剂量MTX治疗胶原诱导性关节炎（collagen-induced arthritis，CIA）模型大鼠后[11]，其外周血中CD4+CD25+ Treg细胞数量增加，支持MTX与T细胞之间的作用关系密切。

Foxp3是Treg细胞表面最可靠的标志物，在绝大多数CD4+CD25+ Treg细胞中均有表达，Foxp3发挥转录因子的作用，能够促进免疫抑制因子IL-10等的分泌，具有负性免疫调节及维持自身免疫耐受的功能。

有临床研究[12]认为，单用MTX治疗3个月后有效的RA患者的血清中IL-10水平高于无效的RA患者，同时检测CD4+CD25+ Foxp3+的表达，发现治疗有效的RA患者的CD4+ CD25+ Foxp3+的表达显著高于无效的RA患者。

这说明MTX的治疗效果与RA患者的Treg细胞的增加密切相关。

辅助性T细胞亚群Th1和Th2是最先被认识的T细胞亚群，Th1/Th2比例失衡是导致自身免疫性疾病发生的关键环节[13]。

Th1细胞所分泌的细胞因子具有促炎、加强免疫反应的作用，而Th2型细胞因子则能抑制Th1细胞的功能。

RA患者存在Th2细胞功能减弱、无法有效抑制自身免疫反应的情况。

Xinqiang等[10]同时也观察到治疗后MTX治疗CIA大鼠后诱导了Th1细胞向Th2细胞的转化，下调了Th1型细胞因子水平，上调了Th2型和Th3型细胞因子水平。

因此对CIA大鼠起到了治疗作用。

有研究[14]表明：MTX在体外针对RA患者外周血CCP抗原诱导的特异性T细胞中的Th1、Th2型细胞因子的免疫失衡状态具有调节作用；MTX 可以抑制CCP诱导的Th1型细胞因子，上调Th2型细胞因子的表达，这可能是MTX治疗RA的有效途径之一。

三、MTX通过腺苷调节抗炎作用
1. MTX诱导腺苷的释放：MTX是二氢叶酸还原酶（dihydrofolate reductase，DHFR）的竞争性抑制剂。

阻止二氢叶酸还原为活化的四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成原料耗竭，干扰DNA和RNA的合成、抑制细胞增殖和免疫[15]。

同时，MTX还作用于A TIC，减少AICAR转化为5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR），引起AICAR 的胞内积聚[15-16]。

AICAR积聚最终导致三磷腺苷（A TP）向胞外释放。

膜外三磷腺苷二磷酸水解酶-1（CD39/ENTP1）能使细胞外ATP、二磷酸腺苷（ADP）水解为磷酸腺苷（AMP），5′-核苷酸酶（5′-nucleotidase，CD73）能将AMP降解为腺苷。

进一步增加腺苷的含量。

最后，腺苷与它的受体相互作用，刺激炎症细胞，抑制细胞因子的产生和减少炎症的发生。

2. 腺苷的抗炎作用：腺苷主要通过细胞膜表面
的腺苷受体来调节抗炎作用，目前已发现四种腺苷受体：A1、A2A、A2B和A3。

其中，A2A受体对于细胞外腺苷发挥抗炎效应而言至关重要[17]。

A2A受体与其他Gs蛋白偶联受体相似，都通过活化腺苷环化酶、合成细胞内环磷酸腺苷（cAMP）及活化蛋白激酶A产生效应[12,18]。

A2A受体活化后之所以能产生广泛的抗炎效应，是由于它大量表达于单核/巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞以及淋巴细胞等。

有研究者报道：通过各种体内和体外实验模型，A2A受体激动剂能够增加抗炎细胞因子IL-10的产生；此外，Mediero等[19]研究发现，A2A受体激动剂能够抑制破骨细胞的分化和功能、增加不成熟的破骨细胞前体比例、减少IL-1β和TNF-α的分泌作用，Mazzon等[20]通过研究也发现通过腹腔注射A2A受体激动剂CGS21680，能改善CIA小鼠的关节炎症状，减少TNF-α、IL-1β、IL-6的释放。

总之，低剂量的MTX通过增加细胞外腺苷水平而发挥免疫抑制和抗炎效应，而关节内A2A 受体介导的抗炎效应可能是通过浸润的白细胞、软骨细胞和滑膜细胞等靶细胞而实现的。

腺苷受体非特异性拮抗剂（咖啡因）能加重CIA 大鼠的炎症，柳国英等[21]通过给CIA大鼠腹腔注射咖啡因，发现大鼠血清巨噬细胞移动抑制因子、TNF-α和膝关节滑膜的TNF-α的水平明显升高。

四、MTX的骨保护作用
RA患者因炎症导致的病理改变之一是骨破坏，骨破坏可能会增加破骨细胞的活性及降低成骨细胞的分化。

这些作用是炎症细胞因子介导的，其复杂的相互作用与核因子-κB受体活化因子（receptor activator of nuclear factor-κB，RANK）及其配体（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）和骨保护素（osteoprotegerin，OPG）相关[22]。

RANK、RANKL和OPG都在有滑膜炎表现的RA患者中表达，不同的抗风湿药物可对其表达进行调节。

有研究报道，MTX可能有调节RANKL/ RANK/OPG通路的作用而且可以通过一种包括RANKL表达减少和直接影响前体破骨细胞分化的作用机制来阻止破骨细胞形成[23]。

这些研究表明MTX对RA有骨保护作用。

丁从珠等[24]在MTX联合正清风痛宁片治疗CIA大鼠的研究中发现，MTX 能上调血清OPG，下调RANKL，提高了OPG/RANKL 的比例，竞争性抑制RANK和RANKL的结合，最终抑制破骨细胞的生成和活化，延缓骨矿密度丢失。

从而延缓了由于关节周围的局部骨吸收对关节功能的损害，同时也减缓了软骨由于失去支撑而进一步加剧的损害，达到治疗RA、缓解骨侵蚀的目的。

RA患者有较高的骨质疏松发生率，病理表现主要为骨小梁变细、数目减少，骨小梁断裂，骨质结构紊乱等。

骨密度测量为诊断骨质疏松症的主要定量依据，乔森焱等[25]研究发现：CIA模型大鼠继发骨质疏松后，给予MTX灌胃，每周2次，4周后其骨密度有升高的趋势。

五、MTX对细胞因子的影响
滑膜增生、血管增生和炎症细胞（主要是CD4+ Treg）的浸润是RA的典型症状[26]。

IL-1和TNF-α是RA发病中重要的促炎细胞因子，构成RA滑膜病变的病理基础[27]。

有研究证实MTX可以减少RA 患者滑膜组织中的细胞浸润，其中主要是巨噬细胞和T细胞，MTX治疗4个月后患者滑膜组织中TNF-α和IL-1β水平下降，同时RA患者血清中的IL-1水平显著下降。

另一方面，MTX能够抑制T 细胞的活化而诱导细胞因子的产生，比如IL-4和IL-10。

早期已有研究证实，在体外MTX可以增加IL-4和IL-10的基因表达。

Seitz等[28]通过对32例RA患者经MTX治疗6个月后，分离和提取RA患者的外周血单个核细胞（PBMC）后通过脂多糖刺激IL-10的产生。

他们研究发现：治疗有效的RA 患者其PBMC经过脂多糖刺激后产生的IL-10的水平明显高于治疗无效的RA患者的IL-10水平。

孙晓云等[29]的研究也发现：经过MTX治疗，RA患者血清中的IL-10明显升高，说明MTX治疗RA的机制可能与提高IL-10的水平有关。

近年来，针对MTX对细胞因子的影响有了进一步发展。

Hobl等[30]用反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）法检测17例RA患者服用MTX前后PBMC中的促炎细胞因子IL-12A mRNA的表达，发现MTX能够明显地减少RA患者PBMC中IL-12A的基因表达。

六、MTX对蛋白水解酶的作用
基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是一族锌离子依赖性内源性蛋白水解酶，其中MMP-3被认为是导致软骨降解最重要的蛋白酶。

在RA的致病过程中，增生的滑膜细胞在IL-1、TNF-α等细胞因子的刺激下持续合成和分泌酶原形式的MMP-3，在血浆激肽释放酶、纤溶酶或组织蛋白酶等的作用下，转化为具有活性的MMP-3。

MMP-3可直接破坏分解软骨基质，使软骨和骨溶解
破坏吸收，从而加重RA的发展。

MMP-3在进展期RA患者中的表达较早期患者高，对于骨质的侵蚀破坏是一个重要的因素，可作为RA关节破坏的重要预测指标。

MTX能抑制滑膜细胞的增生和炎症细胞因子的产生，降低RA患者滑膜及软骨组织中的金属胶原溶解酶的活性，从而降低MMP-3水平。

Shiozawa等[31]对161例接受小剂量MTX单药治疗的RA患者进行前瞻性随访3年，受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析显示起始时血清MMP-3的水平＜103.7 ng/ml可预测此部分此部分患者不会出现影像学进展。

因此，MMP-3水平可早期预测MTX单药治疗RA患者的影像学进展。

七、总结与展望
小剂量MTX作为治疗RA的首选药与基石药，通过多种有效机制作用于RA，并且各种机制之间能够互相影响。

MTX通过直接抑制促炎细胞因子的产生，减少炎症细胞的浸润；作用于T细胞来调节免疫平衡；通过作用于炎症因子从而调节OPG/RANK的表达起到保护骨的作用；通过与细胞因子的介导作用于蛋白水解酶，延缓对关节的破坏。

但最主要的还是通过形成MTX-PG，在多个关键酶的作用下促进腺苷的释放，通过与腺苷受体的结合抑制炎症的发生和发展。

小剂量MTX无论是单用还是和其他DMARD 或者生物制剂联用，都能对RA起到缓解关节症状、控制病情发展的作用。

但临床上其有效率只能达到60%左右，并且30%～40%服用MTX的患者出现不良反应。

MTX价格低廉，服用方便，通过对其作用机制的进一步了解以及对分子生物学和遗传药理的深入理解，可以促进MTX的药物基因组学的研究，从而为个体化治疗提供用药依据。

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（本文编辑：张志巍）。