2020偏头痛药物治疗新进展(完整版)

2020偏头痛药物治疗新进展（完整版）

偏头痛是一种反复发作的慢性神经系统疾病，发病机制尚未完全明确。该病因其较高的发病率、复发率及致残性，严重影响了患者的生活质量，给家庭和社会带来了沉重负担。目前国内特异性治疗药物稀缺且不良反应严重，临床治疗效果十分有限。近年来，随着对偏头痛的研究逐渐深入，新的、效果显著的特异性治疗药物不断被发现，给偏头痛急性发作治疗带来更多选择，也使偏头痛预防治疗有了更多希望。我们通过阅读国内外相关文献，对目前有关治疗偏头痛药物的大量临床试验进行分析总结，系统评价这些药物在偏头痛治疗中的安全性、有效性及耐受性，希望能为偏头痛药物治疗研究提供更多帮助。

偏头痛是一种反复发作的慢性神经系统致残性疾病，表现为可逆性神经和全身症状，持续4~72 h，多呈中或重度发作，可累及头部任何部位，通常表现为单侧性和搏动性，日常活动可加重，常伴恶心和（或）呕吐，部分患者还伴有畏光、畏声焦虑、抑郁等非头痛症状[1,2]。发病高峰在25~55岁，女性多于男性。世界卫生组织将偏头痛列为世界上第三大最常见疾病和第二大神经系统致残疾病，排在全球疾病负担的第3位，给家庭和社会造成了沉重的经济负担[3,4]。

偏头痛治疗主要分为急性发作治疗和预防治疗，常用的急性治疗药物包括麦角生物碱、曲坦类（triptans）、非甾体类抗炎药和对乙酰氨基酚、阿片类药物、抗癫痫类、三环类抗抑郁药等。最先问世的偏头痛特异性止痛药物是麦角类，但因其严重心脏和肝肾毒性，目前已基本被临床淘汰。非甾体类抗炎药和对乙酰氨基酚可用于治疗偏头痛，但并非特异性抗偏头痛药物，且有很多消化道不良反应。其他药物如血管紧张素转换酶抑制剂、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂、钙通道阻滞剂等，尽管已显示出一定的临床疗效，但均未获美国食品药品监督管理局（Food

and Drug Administration，FDA）批准。因此临床上最常使用曲坦类作为治疗中重度急性发作的一线药物，但此类药物禁用于冠心病、未控制的高血压偏瘫型偏头痛和伴有脑干先兆的偏头痛患者[5]。这都使得现有药物不能很好地用于临床，目前约半数的偏头痛患者对治疗效果均不满意[6]。此外，频繁使用急性抗偏头痛药物增加了药物过量性头痛的风险。长期过度使用药物的偏头痛患者，其生活质量更低、残疾程度更高、劳动力损失也更严重。因此，特异性偏头痛药物的开发和利用成为我们目前亟待解决的问题。

近年来，随着对偏头痛研究逐渐深入，新的、效果显著的特异性治疗药物不断被发现，给偏头痛急性发作治疗带来了更多选择，也为偏头痛预防治疗开辟了新道路。我们通过阅读国内外相关文献，对目前有关偏头痛治疗药物最新研究进展进行综述，对重要标志性临床试验进行总结，系统评价这些药物在偏头痛治疗中的安全性、有效性及耐受性，为偏头痛药物治疗进一步研究提供更多帮助，也为新的特异性偏头痛药物大量临床应用提供更多依据和支持。

通过检索近些年对偏头痛的研究我们发现，新的急性靶向药物和预防性药物已经出现，主要包括5-羟色胺1F受体激动剂（ditans）、降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related

peptide，CGRP）受体拮抗剂（gepants）和抗CGRP单克隆抗体（MAb）等[7]。新药物的出现标志着偏头痛治疗模式的转变，给患者和临床医生带来更多希望。本文数据来源：中国知网、万方数据、PubMed、SCI-HUB、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献服务系统、。文献发表时间：2017年1月至2019年12月。检索关键词："偏头痛""药物治疗""偏头痛的预防药物""降钙素基因相关肽"5-羟色胺受体激动剂"等。

一、ditans

5-羟色胺1F受体位于三叉神经元、三叉神经节和三叉神经核尾侧核，目前已经证实三叉神经系统参与偏头痛的发病过程。目前研究最多的是lasmiditan，一种高亲和力、高选择性的ditans。与曲坦类激动5-羟色胺1B/1D受体不同，其作用于三叉神经系统且不会引起血管收缩，从而避免了曲坦类的血管不良反应。lasmiditan正在被开发为偏头痛急性治疗的药物，尤其针对具有心血管疾患的患者，或目前治疗反应较差的患者[5]。

在SAMURAI（NCT 02439320）临床试验[8]中，2 231例偏头痛患者被随机分配为口服lasmiditan 100、200 mg组和安慰剂组，其中有1

445例患者除偏头痛外，至少有1个心血管病危险因素，要求在发病4 h内治疗偏头痛发作。最终得出2 h疼痛缓解率100 mg组和200 mg组分别为28.2%和32.2%，明显高于安慰剂组15.3%。服药后2 h最明显症状（most bothersome symptom，MBS）的缓解率100 mg组和200 mg组分别为40.9%和40.7%，较安慰剂组29.5%也具有显著差异。对无偏头痛症状但有畏光畏声等伴随症状的患者，lasmiditan在2 h内也显示出比安慰剂更好的效果。100 mg组和200 mg组的不良反应发生率高于安慰剂组，但大多数均较轻微，多表现为头晕和感觉减退，心血管不良反应发生率低，试验中无严重不良事件发生[9]。因此该试验证实：在具有较高心血管危险因素的患者中，lasmiditan 200 mg和100

mg剂量治疗急性偏头痛是有效且耐受良好的；lasmiditan对同时使用预防药物的偏头痛患者的急性发作疗效优于安慰剂；对于使用和不使用预防性药物的患者，lasmiditan的疗效和安全性是相似的[10]；lasmiditan具有较低的心血管系统不良反应率，但可能引起中枢不良反应，如头晕、疲劳和感觉异常[11]。

另一个Ⅲ期试验SPARTAN（NCT 02605174）[9,12]也得出了类似结论。这是一项前瞻性、随机、双盲、对照、多中心研究，随机将3 005例发作性偏头痛（episodic migraine，EM）患者按1∶1∶1∶1的比例分配给口服lasmiditan 200、100、50 mg组和安慰剂组。研究的主要目的是评估每种剂量的lasmiditan与安慰剂治疗2 h后患者的头痛缓解率和MBS缓解率。入组的多数患者（79.2%）在基线时有≥1种心血管危险因素。200、100、50 mg组2 h时的头痛缓解率分别为38.8%、31.4%和28.6%，显著高于安慰剂组21.3%，差异具有统计学意义；3组2 h内MBS缓解率分别为48.7%、44.2%和40.8%，与安慰剂组33.5%相比，差异具有统计学意义。大多数不良反应与中枢神经系统有关，包括头晕、嗜睡和感觉异常。在所有口服剂量下，lasmiditan对急性发作2 h的偏头痛治疗均是有效的，疗效和安全性与前一阶段研究一致。与第1阶段不同的是，第3阶段研究[8]允许有心血管危险因素的患者入组，更有力地说明了lasmiditan在广泛的人群中是有效且耐受性良好的[13]。2019年10月，美国FDA正式批准了lasmiditan 50 mg和100 mg片剂用于成人有或无先兆症状的急性偏头痛治疗。

二、CGRP

CGRP是一种广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统的37-氨基酸神经肽，在人体中主要表现为两种形式：a-CGRP存在于背根神经节感觉神经元、三叉神经系统和迷走神经节，参与偏头痛的病理生理，而b-CGRP主要存在于肠神经系统，CGRP具有舒张血管和调节神经元兴奋性的能力，尤其在三叉神经系统等重要偏头痛传递结构中具有促进疼痛反应作用[13,14]。CGRP功能阻断减轻了神经源性炎症，降低了疼痛途径的敏感性。目前该肽已成为治疗偏头痛药物的广泛研究靶点，主要有两种CGRP功能阻断模式：CGRP受体拮抗剂（gepants）和MAb。

（一）gepantsgepants可降低三叉神经血管系统活性，效果与曲坦类相似，但不引起血管收缩，没有曲坦类相关不良反应，主要被用于EM患者的治疗，适用于冠状动脉和周围血管病的患者。与曲坦类相比其具有更高的应用价值，但要密切关注其肝毒性，既往研究已发表偏头痛急性治疗试验的多种gepants，如olcegepant、telcagepant、BI44370、MK3207等均因肝毒性而停止研究。目前研究最多且效果最好的是ubrogepant和rimegepant，有望用于偏头痛的急性治疗，尤其是那些不能服用曲坦类的患者。

1．ubrogepant（MK-1602）：一种新型口服gepants，用于偏头痛的急性治疗。目前2个Ⅲ期试验（ACHIEVE Ⅰ和ACHIEVE

Ⅱ）已经完成，ACHIEVEⅠ[15]包括1 672例有先兆和无先兆的偏头痛患者，基线时63%为中度疼痛，37%为重度疼痛，11%的患者存在中高度心血管风险。患者被随机分为安慰剂组、ubrogepant 50 mg组和100 mg组。研究者对1 327例患者进行了治疗分析，发现在给药后2 h，ubrogepant两种剂量组患者获得疼痛缓解率和无MBS比例均高于安慰剂组。每组有61%的患者在服药后2 h报告疼痛缓解，而安慰剂组则为49%。2~24 h持续疼痛缓解率分别为36%和38%，较安慰剂组21%差异有统计学意义。在试验组中未出现MBS的患者比例较高，50 mg组和100 mg组分别为39%和38%，安慰剂组为28%。同时对1 436例患者进行了安全性评估分析，发现试验组与安慰剂组不良反应发生率无差异，6例患者出现丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高，但后均被证实与药物无关。

ACHIEVE Ⅱ[15]在1 686例患者中进行，主要比较了两种不同剂量ubrogepant（25 mg和50 mg）以及安慰剂治疗急性偏头痛发作的疗效、安全性和耐受性，得到了与ACHIEVEⅠ类似的结论。在对1 355例患者的治疗分析中，研究者发现ubrogepant剂量组患者在服药后2 h疼痛缓解率显著高于安慰剂组，25 mg和50 mg组分别为20.7%、21.8%，与安慰剂组14.3%相比差异有统计学意义。用药2 h时未出现MBS的比例25、50 mg组和安慰剂组分别为34.1%、38.9%和27.4%，但仅50 mg剂量组与安慰剂组相比差异有统计学意义。最常见的不良反应主要为恶心和头晕，有不到2.5%的患者发生。4例肝酶升高（3例低于正常上限5倍），但均与治疗无关。

为了评价该药物的长期有效性、安全性和耐受性，研究者还对1 254例完成Ⅰ期或Ⅱ期试验的患者进行了Ⅲ期试验（NCT02873221）[16]。在52周的时间内，患者服用50 mg或100 mg的ubrogepant片剂，每月治疗多达8次偏头痛发作。研究结果显示出类似的不良事件但均未发现药物诱导的肝毒性。这些结果都证明了ubrogepant治疗急性偏头痛具有良好的有效性、耐受性和安全性。

2．rimegepant（BMS-927711）：为另一种新型口服gepants，使用75 mg rimegepant治疗单一偏头痛的两项Ⅲ期临床试验（NCT03235479和NCT03237845）最近已完成[17]。两项研究结果中的2 h给药后疼痛缓解率分别为19.2%和19.6%，与安慰剂组（14.2%和12%）相比，差异有统计学意义。用药2 h时MBS缓解率分别为36.6%和37.6%，与安慰剂组（27.7%和25.2%）相比差异显著。122例患者发生与该药物相关的不良反应，表现为恶心、头晕和尿路感染，分别有1例患者肝功能测试大于正常上限的3倍。现有数据表明，75 mg