药用天然产物的生物合成-红霉素的生物合成与衍生物的研究进展

生物合成新颖天然产物及药物开发研究进展自然界中存在着丰富多样的天然产物，很多天然产物具有重要的药用价值。

随着科学技术的不断发展，研究人员们通过解析植物和微生物生物合成途径，成功合成了许多新颖的天然产物，并且在药物开发领域取得了重要突破。

本文将回顾生物合成新颖天然产物及药物开发的最新研究进展。

生物合成是指生物体内通过多步骤的催化反应产生天然产物的过程。

通过分析生物合成途径，研究人员们可以通过转基因技术和合成生物学手段来合成目标产物。

在过去的几十年里，研究人员们成功合成了许多复杂的天然产物，包括抗生素、抗癌药物、免疫调节剂等。

这些合成的天然产物具有良好的活性和选择性，对于药物开发具有巨大的潜力。

一种重要的研究方法是通过植物生物合成途径来合成目标产物。

植物具有丰富的次生代谢途径，通过研究植物生物合成途径，研究人员们可以合成特定的天然产物。

例如，通过研究拟南芥中的异黄酮生物合成途径，研究人员们成功合成了一系列异黄酮类化合物，这些化合物具有抗癌和抗氧化的作用，对药物开发具有重要意义。

另一种常见的方法是通过微生物生物合成途径来合成目标产物。

微生物生物合成途径具有高效和多样性的特点，是合成复杂天然产物的重要工具。

例如，通过研究链霉菌的产氯黄霉素途径，研究人员们成功合成了氯黄霉素，这是一种重要的抗生素。

此外，通过对其他微生物的研究，研究人员们还合成了多种抗生素、免疫调节剂和抗癌药物等。

除了通过研究现有生物体内的合成途径，研究人员们还开发了多种合成生物学技术来合成新颖的天然产物。

合成生物学是利用工程原理和分子生物学技术设计和构建人工合成途径的学科。

通过合成生物学技术，研究人员们可以合成原生不存在的化合物，从而扩展了合成生物学的研究领域。

例如，通过利用合成生物学技术，研究人员们成功合成了一种抗癌新药——坎贝西辛。

这种新药可 selectively 激活癌细胞的凋亡途径，从而达到治疗癌症的目的。

在药物开发领域，合成的新颖天然产物具有重要的应用价值。

红霉素衍生物的研究进展
张召真;冯润良;张国库
【期刊名称】《药学研究》
【年(卷),期】2005(024)007
【摘要】红霉素A是目前临床常用的大环内酯类抗生素,但由于抗菌谱窄、酸稳定性差,其应用受到限制.第二代大环内酯类抗生素具有良好的抗菌活性和酸稳定性, 但是目前耐药性问题成为当务之急.本文主要综述了目前红霉素结构改造的研究进展,为解决耐药性问题提供良好途径.
【总页数】3页(P419-421)
【作者】张召真;冯润良;张国库
【作者单位】曲阜市人民医院,曲阜,273100;济南大学化学化工学院,济南,250022;山西潞安矿业集团公司总医院,长治,046204
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1+5
【相关文献】
1.红霉素衍生物非抗菌活性化学修饰研究进展 [J], 修志远;毕小玲
2.新一代红霉素衍生物及其构效关系研究进展 [J], 李小辉;毕小玲
3.红霉素衍生物抗菌活性构效关系研究进展 [J], 尹戎;包凯;张为革;程卯生
4.红霉素衍生物的研究进展 [J], 赵继男;王新刚
5.浅谈SciFinder~在药物研发过程中的应用——以检索红霉素衍生物的研究进展为例 [J],
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红霉素基因工程研究进展张部昌1,2　赵志虎1　马清钧1(1军事医学科学院生物工程研究所　北京　100850)(2安徽大学生命科学学院　合肥　230039)摘要　红霉素是一类广谱大环内酯类抗生素,在临床上具有广泛的应用。

近10年来用基因工程方法对红霉素结构改造已经取得了很大的进展。

通过基因工程不仅可以改造红霉素内酯环环的大小、环的骨架和环的侧链,而且可以对后修饰的羟基、糖基和甲基进行改造。

迄今用基因工程方法合成的新的大环内酯环结构已超过100种,所合成的各种红霉素类似物也有数十种,且经过基因改造的红霉素类似物都具有生物活性。

但基因工程产物产量都普遍降低,抑菌活性也不理想,因此未来红霉素基因工程研究的重点应加强产量和高活性结构筛选的研究。

关键词　糖多孢红霉菌　红霉素　基因工程　大环内酯类 红霉素(erythromycin,Er)是由糖多孢红霉菌(Saccharopolyspora erythraea)合成的次生代谢产物,为一类广谱大环内酯类抗生素。

自1952年发现以来红霉素及其衍生物在临床上得到了广泛的应用,但红霉素有两个致命的弱点:一是口服时易为胃酸降解;二是对其耐药性致病菌逐年增多,为此,人们不断地对其结构进行改造。

通过化学途径改造红霉素结构已经取得了可喜的成果:对红霉素大环C26位羟基进行甲基化、对大环结构进行肟化等形成了当前临床上广泛使用的第二代红霉素,如阿奇霉素、克拉霉素等。

第二代红霉素虽然能够克服胃酸对红霉素的降解,但仍不能解决细菌耐药性问题。

现在正在研制和推向市场的第三代红霉素2酮内酯类抗生素(ketolide),不仅可以增强红霉素的酸稳定性,而且对许多耐药性细菌也具有杀死或抑制作用[1]。

目前红霉素类抗生素年销售额超过35亿美元,位居抗生素销售额第三位,被认为是下一代治疗耐药性细菌的抗生素[2]。

在对红霉素结构进行化学改造的同时,也在积极探索通过基因工程途径对红霉素的结构进行改造,以期获得抗酸和对耐药性细菌具有活性的新的红霉素类抗生素药物。

红霉素发酵工艺研究及进展09食安4班小组成员：徐萌0938421 陆吉林0938423仇沙磊0938420 周炳楠0938422红霉素发酵工艺研究及进展一、红霉素简介与发酵发展现状红霉素属大环内酯类抗生素，其水溶液呈强碱性,0 .0 66%的红霉素溶液pH为8.0～10 .5 ,8.5 %浓度的乳糖酸盐pH亦达6.0～7.5。

具有广谱抗菌作用，其抗菌谱与青霉素类似，对革兰氏阳性菌尤其敏感，对葡萄球菌，化脓性链球菌，绿色链球菌，肺炎链球菌，白喉杆菌等都有较强的抑制作用。

临床主要用于扁桃体炎，猩红热，白喉，淋病，皮肤组织感染等，对于军团肺炎和支原体肺炎可以作为首选药物。

也可用于上下呼吸道感染。

特别对于不耐青霉素的人也适用。

红霉素被收入中国药典外，还被收入美国，日本，等药典。

近年来，在竞争激烈的抗生素市场上，红霉素及其衍生物产量还在不断增长，销售节节上升，后市拓展仍有广阔空间。

红霉素最早于1952年的J.M.Mcguire等人在菲律宾群岛土样中分离到的红霉素经发酵制得，美国礼莱公司和Abbott公司最先生产并将产品推向市场多年来红霉素生产稳定增长，20世纪80年代全世界产量已达到800吨，占全球抗生素产量的3.2%20世纪90年代以来，国际市场上红霉素畅销，促进了生产，产量有了较大副增长。

1995年产量达到1500吨，1996年达到3200吨，目前为6000吨左右，成为世界抗生素市场上除头孢类和青霉素类以外的第三大抗生素药物。

我国红霉素发酵水平属低水平重复操作，与发达国家相比差距较大。

目前国外发酵单位已达8 000～12 000 g／ml，而国内大多企业红霉素发酵水平却一直在4 000～5 000g／ml 。

由于国外企业的技术封锁，国内红霉素生产的发酵水平一直比较落后。

红霉素发酵水平主要受工作菌种、培养基组成、发酵条件控制以及后期的分离提纯条件等多方面因素的影响，国内很多科技工作者从红霉素发酵相关参数和调控人手，希望提高红霉素发酵水平。

红霉素衍生物的合成探讨摘要】在新药的研发领域，通过组合生物合成优化先导化合物的结构与随机合成化合物库筛选相比具有明显的优势，对红霉素进行组合生物合成理论上几乎可以产生无数种红霉素的结构类似物。

本文主要探讨红霉素衍生物的合成。

【关键词】红霉素衍生物合成【中图分类号】R914.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）05-0366-02在化学结构方面具有丰富多样性的天然产物，一直是人类治疗疾病的主要药物，寻找和开发新的天然产物药物，也是化学界与医药界关注的重点领域。

20世纪20年代末弗莱明偶然从青霉菌里发现青霉素，不仅标志着人类历史上第一个抗生素的诞生，同时也掀起了人们从微生物代谢产物中寻找药物的大潮。

在这期间，不仅成千上万的抗生素被发现，具有其它生物活性的微生物天然产物如抗真菌的两性霉素(Amphotericin B)、抗肿瘤的柔红霉素(Daunorubicin)及免疫抑制剂FK506等也被发展成为各式各样的药物[1]。

1 红霉素衍生物的类型红霉素是一类用于治疗革兰氏阳性细菌感染的广谱大环内酯类抗生素，最早于1952年从红色糖多孢菌(Saccharopolyspora erythraea，当时命名为红霉素链霉菌Streptomyces erythreus)的发酵产物里分离得到。

红霉素A (1)是发酵液的主要产物，结构上由一个十四元环内酯及在大环内酯上接合两个糖基组成。

目前以红霉素 A 为基础开发出来的第二代红霉素如阿齐霉素(2)、克拉霉素(3)、罗红霉素(4)以及第三代红霉素泰利霉素(5)等是临床上广泛使用的抗生素之一。

这些对红霉素进行结构修饰所产生的新一代药物不仅能提高它的临床疗效，甚至对原本红霉素的抗菌谱也有较大的扩展。

显然，通过组合生物合成对红霉素进行结构改造在新药开发上具有巨大的潜力。

目前关于红霉素的生物化学方面的研究有许多报道，包括生物合成途径的阐明、关键酶结构的鉴定和催化机制的推导，以及产生菌的全基因组测序等，这为红霉素的组合生物合成提供了丰富的理论基础。

・综 述・红霉素衍生物的研究进展张召真,冯润良1,张国库2(曲阜市人民医院　曲阜　273100;11济南大学化学化工学院　济南　250022;21山西潞安矿业集团公司总医院　长治　046204)摘要:红霉素A是目前临床常用的大环内酯类抗生素,但由于抗菌谱窄、酸稳定性差,其应用受到限制。

第二代大环内酯类抗生素具有良好的抗菌活性和酸稳定性,但是目前耐药性问题成为当务之急。

本文主要综述了目前红霉素结构改造的研究进展,为解决耐药性问题提供良好途径。

关键词:红霉素衍生物　研究　进展中图分类号:R97811+5　文献标识码:A　文章编号:1672-7738(2005)06-0419-03R ecent advances in E rythromycin derivativesZhang Zhao2zhen,Feng Run2liang1,Zhang Guo2ku2(Qufu People’s Hospital,Qufu,273100;11Chemical Engineering and Technology of Ji’nan University,Ji’nan,250022;21G eneral Hospital of Shanxi Lu’an Mine Group,Changzhi,046204)Abstract:Erythromycin A has been routinely used in clinical treatment1However,Erythromycin is hindered by its narrow antimi2 crobial spectrum and poor stability in acid solution1The second generation macrolide antibiotics has the satisfactory antibacterial activi2 ty and the stability in acid1But the tolerance has been the urgent problem1This article summarized the structure reform of Ery2 thromycin to offer the pretty pathway to solve the tolerance1K ey w ords:Erythromycin derivatives;research;development 红霉素A是目前临床常用的大环内酯类抗生素,主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的呼吸道感染、性病、皮肤以及软组织感染等疾病。

红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究共3篇红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究1红霉素类抗生素是一种重要的临床药物，对多种细菌感染具有广谱的杀菌作用。

随着人们对细菌感染的研究不断深入，红霉素类抗生素还在不断发展和改进中。

制备红霉素类抗生素相关物和研究有关反应方法学已成为当前研究热点之一。

首先，制备红霉素类抗生素相关物主要包括三个方面：结构修饰、全合成及半合成。

结构修饰主要是在分子结构上进行修饰，包括氧化、还原、脱氧、环化等。

例如，将环呋喃酮或苄基化合物引入5号位可得到5-苯甲氧基红霉素；将3号羟基脱除得到3-去羟红霉素；将6-酮基还原得到6-脱氢红霉素等。

全合成是从简单的原料开始，通过一系列复杂的反应逐步合成目标化合物。

半合成则是在天然产物的基础上，通过微生物发酵或化学合成获得半合成衍生物，如红霉素A衍生物。

其次，有关反应方法学的研究主要包括两个方面：反应机理及反应条件的优化。

红霉素类抗生素分子骨架的复杂性和活性位点的特殊性使得反应机理研究显得尤为重要。

例如，在环丙醛-吲哚-两性离子三组分反应中，环丙醛会在弱碱催化条件下先与质子转移碱TBD来发生亲核加成，然后与吲哚缩合，接着由质子转移反应来生成中间产物，最终与两性离子反应得到目标化合物。

反应条件的优化主要涉及催化剂、溶剂、温度、气氛等因素的控制。

例如，在催化剂选择上，常用的包括金属催化剂如Pd，Cu等，以及有机催化剂如过渡金属复合物或有机催化剂等。

此外，溶剂的选择、温度的控制、反应时间的选择等也能对反应效率、产率和纯度等方面产生重要影响。

总的来看，红霉素类抗生素相关物制备及有关反应方法学的研究对于研发新型抗菌药物，提高红霉素药物的抗菌效果、克服抗药性等方面有着重要的意义。

值得指出的是，尽管目前已经有大量研究成果，但仍面临着许多挑战和机遇。

未来的研究方向可能包括基于计算机大数据的定量结构-活性关系预测、新型催化剂的筛选、绿色合成方法的开发等，以求取得更好的研究效果综上所述，红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究对于开发新型抗菌药物、提高红霉素药物的抗菌效果及克服抗药性等方面具有重要的意义。

２００９，ＶｏＬ ３３，Ｎｏ．１１ ４９１ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
药学进展
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ，１００１—５０９４．２００９，１ １．００２
·综述与专论 ２００９年第３３卷第１１期
新一代红霉素衍生物及其构效关系研究进展
李小辉， 毕小玲‘
Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ Ｎｅｗ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ—ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ
ＬＩ Ｘｉａｏ—ｈｕｉ， ＢＩ Ｘｉａｏ—ｌｉｎｇ
（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９，Ｃｈｉｎａ）
（中国药科大学药物化学教研室，江苏南京２１０００９）
【摘要］综述国内外关于十四元大环内酯类抗童素红霉素的结构修饰和所得衍生物抗菌活性的研究近况，介绍了 若干个有较好抗菌活性的先导化合物。大环内酯类抗生素广泛应用于临床的同时，细菌对其产生耐药性的问题也 愈发突出。以酮内酯为代表的新一代大环内酯类红霉素衍生物具有良好的药动学性质，且对耐药菌有很好的活 性，成为近年来大环内酯类抗生素研发的重点。 【关键词】 红霉素；酮内酯；非酮内酯；构效关系 ［中图分类号】Ｒ９１４．２ ［文献标识码】Ａ ［文章编号】１００１—５０９４（２００９）１ｌ一０４９１—０７
１酮内酯类红霉素衍生物
酮内酯类红霉素衍生物是近年来世界先进国家 竟相研发的新热点。许多大型医药企业，如雅培、辉 瑞、施贵宝及大正制药等，均投入巨资对该类化合物 进行了广泛系统的研究，合成了大量结构新颖的酮 内酯类红霉素衍生物。 １．１ １１，１２－３，－内酯酮内酯类化合物

收稿日期:2007-11-05基金项目:沈阳市科学技术计划项目(106322323200)作者简介:尹戎(1966-),男(汉族),辽宁海城人,助理研究员,硕士研究生,E 2mail :yinrong66@ ;程卯生(1964-),男(汉族),内蒙古包头人,教授,博士生导师,主要从事药物设计、合成与生物活性研究,Tel :(024)23986413,E 2mail :maoshengcheng @ 。

文章编号:1005-0108(2008)03-0222-06红霉素衍生物抗菌活性构效关系研究进展尹戎,包凯,张为革,程卯生(沈阳药科大学制药工程学院,辽宁沈阳110016)摘　要:为解决抗生素的耐药性问题,近年来在红霉素化学结构修饰方面开展了大量的研究,并发现了诸如酮内酯、酰内酯、双环内酯等多种具有良好抗耐药菌活性的新型大环内酯类化合物。

该文对红霉素衍生物抗菌活性研究成果做一概括,并对构效关系研究的某些重要结论加以探讨。

关键词:红霉素衍生物;抗菌活性;构效关系中图分类号:R914 文献标志码:AR ecent development in the structure 2activity relationships for the antimicrobial activity of erythromycin derivativesYIN Rong ,BAO Kai ,ZHAN G Wei 2ge ,CHEN G Mao 2sheng(School of Pharm aceutical Engi neeri ng ,S henyang Pharm aceutical U niversity ,S henyang 110016,Chi na )Abstract :To address the problem of antibiotic resistance ,tremendous efforts had been devoted to the chemical modification of erythromycin during the past several years.As a consequence ,several novel series of macrolides ,such as ketolide ,acylide ,bicyclolide ,etc .,had been recognized to be highly effective against macrolide 2resistant pathogens.In this review ,the recent progress on the antimicrobial research area of ery 2thromycin derivatives were summarized and some important conclusions regarding structure 2activity rela 2tionships were also discussed.K ey w ords :erythromycin derivatives ;antimicrobial activity ;structure 2activity relationship 红霉素(erythromycin )是人类发现的第一个具有临床实用价值的大环内酯类抗生素,主要用于治疗由革兰阳性菌引起的多种感染[1]。

２ ０ ３ ， ｉ ａ； ． ｂ ｒ ｔ ｒ ｆ ｉｒ ｂ ａ ｅ ａ ｏ ｉｍ ， ｎ ｃ ｏ ｌ ｆ ｆ ｃ ｅ ｃ ０ ０ ２ Ｃｈ ｎ ３Ｌａ ｏ ａ ｏ ｙ ｏ ｃ ｏ ｉｌ Ｍ Ｍ ｔｂ ｌ ｓ ａ ｄ Ｓ ｈ ｏ ｅＳ ｉｎ ｅ＆ Ｂｉ ｔ ｃ ｎ ｌ ｇ ， ｈ ｎ ｈ ｉ ｉｏ ｏ ｇＵｎ ｖ ｒ ｏ Ｌｉ ｏ ｅ ｈ ｏ ｏ ｙ Ｓ ａ ｇ ａ ａ ｔ ｎ ｉ ｅ － Ｊ
Ｂｉ — ｇ ｎ ｃａ ｄＮａ ｒ ｌ ｒ ｄ ｃ ｅ ｓｒ ， ｈ ｎ ｈ ｉ ｎ ｔ ｕ ｅｏ ｇ ｎ ｃＣｈ ｍｉｔ ， ｉ ｅ ｅＡｃ ｄ ｍｙ ｏ ｃ ｅ ｃ ｓ Ｓ ａ ｇ ａ ｏ Ｏｒ ａ ｉ ｎ ｔ ａ ｏ ｕ ｔ ｕ Ｐ Ｃｈ ｍｉｔ Ｓ ａ ｇ ａ ｓｉ ｔ ｆ ｙ Ｉ ｔ Ｏｒ ａ ｉ ｅ ｓ ｙ Ｃｈ ｎ ｓ ａ ｅ ｆ ｉ ｎ ｅ ， ｈ ｎ ｈ ｉ ｒ Ｓ
Ｎ ａ ｕｒ ｌＰｒ ｄｕ ｔ ｔ ａ ｏ ｃ ｓ
ＷＡＮＧＹ ｎ ，ＹＵＹ ，Ｚ ＡＯ ｕ ．ｅ ，ＫＯ ａ ｉ Ｈ Ｑ ｎｆｉ ＮＧＹ ，Ｌ ＵＷｅ ｚ ｉ Ｉ ｎ
ｆ ． ｃｏ ｌ ｆ ｉ ｃｅｃ Ｔ ｃｎ ｌｇ ， ｈｎ ｈ ｒ ｃｕｉａＵｎｖ ｒ ｔ Ｎ ｎｉ １０ ９ Ｃ ｉａ ２ Ｓａｅ ｙ ａｏａｏｙｏ Ｓｈ ｏ ｏ ｆ Ｓ ｉ ｅ＆ ｅ ｈ ｏｏ ｙＣ ｉａ ａｍａｅｔ ｌ ｉｅｓｙ ａｊ ｇ２ ０ ， ｈｎ ； ． ｔ ｂ ｒｔｒ ｆ １ Ｌｅ ｎ Ｐ ｃ ｉ， ｎ ０ ｔ Ｋｅ Ｌ
摘 要 ：天然产物 一直在 药物 的发现 和发展过 程 中发挥 着重要 作用 。化学合 成作为增加 天然产 物结构 多样性的 传统
方法 ，工艺繁杂 。组 合生物合成正逐渐 成为药物研发 的重 点 ，与化学合 成相比 ，其 目标 产物 可以 由重组 菌株发酵大量生

通 过 替 换 负 载 域 改 变 环 上 Ｃ－ １３ 位 乙 基 侧 链 。 Ｍａｒ ｓ ｄｅｎ 用 ａｖｅ ＬＤ取代 ｅｒ ｙ ＬＤ构建的糖多孢红霉 菌突变体 ＥＲＭＥ， 通 过 添 加 不 同 的 前 体 合 成 了 新 的 Ｃ－ １３ 位为异丙基、２－ 丁基等 Ｅｒ Ａ、Ｅｒ Ｂ和 Ｅｒ Ｄ类似 物。Ｐｆ ｅｉ ｆ ｅｒ 用来源于合成 ｒ ｉ ｆ ａｍｙｃｉ ｎ 的 ｒ ｉ ｆ ＬＤ（ Ａ 和 Ｔ 酶域） 替换 ｅｒ ｙ ＬＤ也合成了在 Ｃ－ １３ 位结合苯环 的 ６－ ｄＥＢ类似物。
红 霉 素 的 大 环 内 酯 环 为 ６－ 脱 氧 红 霉 内 酯 Ｂ （ ６－ ｄｅｏｘｙｅｒ ｙｔ ｈｒ ｏｍｙｎｏ１ｉ ｄｅ Ｂ， ６－ ｄＥＢ） ， ６－ ｄＥＢ 的生物 合成类似于饱和脂肪酸的合成， 是由小分子羧酸经缩 合、酮还原、脱水和烯还原等多轮循环完成。与脂肪酸 合成不同的是 ６－ ｄＥＢ 由一个复合酶系— ——聚酮合成
在 ６－ ｄＥＢ的立体结构中， 其羟基有 Ｓ－ 和 Ｒ－ 两种 构型， 而羟基的构型由相应模块中的 ＫＲ酶域决定， 通 过替换 ＫＲ酶域可以改变 ６－ ｄＥＢ的立体结构。在 ＤＥＢＳ／ ＣＨ９９９ 或 Ｓ． ｌ ｉ ｖｉ ｄａｎｓ 系统， 用 Ｒａｐ ＫＲ ２ 替换 ＤＥＢＳ ＫＲ ６ 合成了 ３－ 位羟基差向异构的 ６－ ｄＥＢ类似物［２］。 ２． ３ 内酯环侧连结构的改变
组合生物合成的研究是建立在各种化合物在生 物体内的生物合成途径的基础上的， 所以要对一基因 进行组合生物合成操作， 必须对其生物合成途径要有 相当的认识。在红霉素生物合成过程中， 目前已知的 可用于进行组合生物合成的基因酶系主要有 ＰＫＳ， 又 称为聚酮生物合成酶（ Ｐｏｌ ｙｋｅｔ ｉ ｄｅ ｓ ｙｎｔ ｈａｓ ｅ） 。

新型红霉素类大环内酯衍生物的合成及抗菌活性研究Li Li-jing;Gao Lei;Sun Jing;Li Jing;Chen Hua;Zhang Lei【摘要】目的对大环内酯类抗生素进行结构改造,拟筛选获得抗菌活性更高的候选药物;方法分别对氟红霉素和克拉霉素的C-3及C-11,C-12进行结构修饰,设计合成了17个大环内酯类衍生物,采用微量稀释法测定了衍生物的最低抑菌浓度(MIC).结果 12d、12e和12fB.subtilis 168和S.aureus USA 300表现出了较好的抗菌活性;结论通过结构改造获得了抗菌活性增强的大环内酯类衍生物,进一步探讨了大环内酯类抗生素的构效关系,为后续研究提供了参考.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2019(044)006【总页数】10页(P687-696)【关键词】抗生素;大环内酯;氟红霉素;克拉霉素;合成【作者】Li Li-jing;Gao Lei;Sun Jing;Li Jing;Chen Hua;Zhang Lei【作者单位】;;;;;【正文语种】中文【中图分类】R978.1大环内酯类抗生素是一类分子中含有14～16元大环内酯结构的抗生素，因其抗菌谱广、组织分布广泛、副作用较少且价格低廉，在医药领域和农药领域都有着广泛的应用[1-3]。

第一代大环内酯类抗生素以红霉素为代表(图1)，主要包括红霉素及其衍生物，如琥乙红霉素、硬脂酸红霉素等。

该代抗生素抗菌谱广、组织分布广泛、药动学性质良好，但在胃酸等酸性条件下不稳定，易降解失活，并导致胃肠道不良反应[4]。

第二代大环内酯类抗生素包括克拉霉素、氟红霉素、阿奇霉素等(图1)。

分别针对红霉素的C-6、C-8和C-9等不同位点进行结构改造，极大地增强了酸稳定性、延长了半衰期、减缓了胃肠道不良反应[5]。

然而，随着耐药菌的不断出现，对新型抗生素的需求更加迫切。

1977年，Allen等[6]发现，C-3上的克拉定糖并非大环内酯类抗生素发挥抗菌活性的必需基团，相反的，它还与诱导细菌产生耐药性相关，因此围绕C-3脱克拉定糖后进行结构修饰的第三代大环内酯类抗生素(主要包括酰内酯与酮内酯)应运而生。

红霉素2'位衍生物的合成
王雪耘;王学东;翟筱;张普庆;于敏
【期刊名称】《潍坊医学院学报》
【年(卷),期】1998(20)2
【摘要】目的合成红霉素的两种２＇位衍生物红霉素琥珀酸乙酯及乙酰红霉素硬
脂酸盐。

方法丁二酸酐经酯化及酰氯化，再与红霉素缩合制得红霉素琥珀酸乙酯，红霉素经乙酰化再与硬脂酸成盐制得乙酰红霉素硬脂酸盐。

结果两种产物的红外吸收光谱均符合其结构特征。

结论乙酰红霉素硬脂酸盐比红霉素琥珀酸乙酯工艺简单，更易合成。

【总页数】2页(P137-138)
【关键词】乙酰红霉素;硬脂酸盐;琥珀酸乙酯;红霉素
【作者】王雪耘;王学东;翟筱;张普庆;于敏
【作者单位】潍坊医学院化学教研室;泰山医学院中心实验室
【正文语种】中文
【中图分类】TQ465.5
【相关文献】
1.红霉素衍生物的合成研究 [J], 程海霞;
2.红霉素衍生物中间体红霉素A肟的合成新工艺 [J], 姜华;许青青
3.红霉素衍生物的合成探讨 [J], 李福良
4.红霉素衍生物的合成及临床应用效果评价 [J], 张清
5.新型红霉素类大环内酯衍生物的合成及抗菌活性研究 [J], Li Li-jing;Gao Lei;Sun Jing;Li Jing;Chen Hua;Zhang Lei
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