单倍体相合造血干细胞移植联合脐带间充质干细胞输注治疗儿童恶性

中国实验血液学杂志Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ　２０１７；２５（４）：１１５１—１１５７　

文章编号（Ａｒｔｉｃｌｅ　ＩＤ）：１００９—２１３７（２０１７）０４—１１５１—０７　・１１５１・　

・论著・　

单倍体相合造血干细胞移植联合脐带间充质干细胞　

输注治疗儿童恶性血液病的临床研究　

康慧珠，郑晓丽，王志东，韩冬梅，丁丽，闫洪敏，王恒湘　

中国人民解放军空军总医院血液科，北京１００１４２　

摘要　目的：探讨脐带间充质干细胞（ＵＣ—ＭＳＣ）在儿童单倍体相合造血干细胞移植（ｈａｐｌｏｉｄｅｎｔｉｃａ１．ＨＳＣＴ，ｈｉ　

ＨＳＣＴ）中应用的安全性及疗效。方法：回顾性分析了本中心２００３年１１月至２０１４年１１月接受ｈｉ—ＨＳＣＴ的４７例儿　

童高危或复发的恶性血液病患者的临床资料，根据有无联合输注ＵＣ－ＭＳＣ，将病例分为２组，一组为传统ｈｉ—ＨＳＣＴ　

组，从２００３年１１月至２０１１年９月共１３例；另一组为ＵＣ．ＭＳＣ＋ｈｉ—ＨＳＣＴ组，从２０１１年１０月到２０１４年ｌ１月共３４　例。中位随访时间为２０（０．５—６７）个月。结果：ｕｃ—ＭＳＣ输注无不良反应发生。２纽患者在粒系及血小板植入率、　

植入时间方面并无统计学差异（Ｐ＞０．０５）。ＵＣ．ＭＳＣ＋ｈｉ—ＨＳＣＴ组和ｈｉ－ＨＳＣＴ组，３年累积生存（ｏｓ）分别为７０．６％　

和２３．１％（Ｐ＝ｏ．００４）、无病生存率（ＤＦＳ）分别为５２．９％和０（Ｐ＝０）、移植相关死亡率（ＴＲＭ）分别为１１．８％和４６．　２％（Ｐ＝０．０１７），差异均具有统计学意义；而ＲＲ分别为３２．４％和５３．８％（Ｐ＞０．０５），不具有统计学意义。早期巨　

细胞病毒（ＣＭＶ）血症发病率分别为９１．２％和３８．５％（Ｐ＝０），急性移植物抗宿主病（ａＧＶＨＤ）发病率分别为４４．１％　

和９２．３％（ＪＰ：０．００３），Ｉ—ＩＩ　ａＧＶＨＤ发病率分别为２６．５％和６１．５％（Ｐ＝０．０４１），差异均有统计学意义。而Ⅲ一　ＩＶ　ａＧＶＨＤ发病率分别为１７．６％和３０．８％、慢性移植物抗宿主病（ｃＧＶＨＤ）发病率分别为２６．５％和３０．８％，出血性　

膀胱炎（ＨＣ）分别为３５．３％和７．７％，肺部感染发生率分别为５２．９％和４６．２％，差异均无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。　

结论：ＵＣ—ＭＳＣ在儿童中应用是安全的，能提高ｈｉ—ＨＳＣＴ后３年ＯＳ、ＤＦＳ，降低移植相关死亡率（ＴＲＭ）。在儿童ｈｉ—　

ＨＳＣＴ中，ＵＣ—ＭＳＣ能减轻ａＧＶＨＤ发生率，但增加了早期ＣＭＶ血症发病率，对造血植入、肺部感染及疾病复发无影　

响。　关键词　单倍体造血干细胞移植；儿童恶性血液病；脐带间充质干细胞　

中图分类号Ｒ４５７．７　文献标识码Ａ　ｄｏｉ：１０．７５３４／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９—２１３７．２０１７．０４．０３４　

Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ＳａｆｅｔＶ　０ｆ　Ｃｏ．ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉＯｎ　Ｏｆ　Ｈａｐｌ０ｉｄｅｎｔｉｃａ１．ＨＳＣ　

ｗｉｔｈ　Ｕｍｂｉｌｉｃａｌ　Ｃ０ｒｄ　Ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　ｉｎ　Ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　

Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ　Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ　

ＫＡＮＧ　Ｈｕｉ．Ｚｈｕ。ＺＨＥＮＧ　Ｘｉａｏ．Ｌｆ，　ＮＧ　Ｚｈｉ—Ｄｏｎｇ，　Ｎ　Ｄｏｎｇ，Ｍｅｉ，Ｄ　，ｙＡＮ　Ｈｏｎｇ—Ｍｉｎ。　

ⅣＧ　ｎｇ．Ｘｉａｎｇ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＣｈｉｎｅｓｅ　Ａｉｒ　Ｆｏｒｃｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１００１４２，Ｃｈｉｎａ　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　Ａｕｔｈｏｒ：ＷＡＮＧ　Ｈｅｎｇ—Ｘｉａｎｇ，Ｓｅｎｉｏｒ　Ｐ　ｓｉｃｉａｎ，Ｐｒｏｆｅｓｓｏｒ，Ｔｕｔｏｒ　ｏｆ　Ｄｏｃｔｏｒｉａｌ　Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅ．Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｈｅｎｇｘ—　ｉａｎｇ１２３＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｒｎ　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔ０　ａｎａｌｙｓｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｉｃａｃｙ　ａｎｄ　ｓａｆｅｔｙ　ｏｆ　ｃｏ—ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｕｍｂｉｌｉｃａｌ　ｃｏｒｄ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ（ＵＣ．ＭＳＣ）ｗｉｔｈ　ｈａｐｌｏｉｄｅｎｔｉｃａｌ　ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（ｈｊ—ＨＳＣＴ）ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ　ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：Ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｄａｔａ　ｏｆ　４７　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ　ｈｉ—ＨＳＣＴ　ｗｅｒｅ　ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ　ａｎａｌｙｚｅｄ　ｆｒｏｍ　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ　２００３　ｔｏ　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ　２０１４．ａｍｏｎｇ　ｔｈｅｍ　３４　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｒｅｃｅｉｖｅｄ　ＵＣ—ＭＳＣ　ｆｒｏｍ　Ｏｃｔｏｂｅｒ　２０１　１　ｔｏ　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ　２０１４．　ａｎｄ　ａｎｏｔｈｅｒ　１３　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ＵＣ—ＭＳＣ　ｆｒｏｍ　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ　２００３　ｔｏ　Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ　２０１　１．Ｔｈｅ　ｍｅｄｉａｎ　ｆｏｌｌｏｗ—ｕｐ　ｔｉｍｅ　ｗａｓ　２０　（０．５—６７）ｍｏｎｔｈｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ｎｏ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｅｖｅｎｔｓ　ｗｅｒｅ　ｏｂｓｅｒｖｅｄ　ａｆｔｅｒ　ｔｈｅ　ＵＣ－ＭＳＣ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｅｎｇｒａｆｔｍｅｎｔ　ｒａｔｅ，　ｔｈｅ　ｍｅｄｉａｎ　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ　ｅｎｇｒａｆｔｍｅｎｔ　ｔｉｍｅ　ａｎｄ　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｅｎｇｒａｆｔｍｅｎｔ　ｔｉｍｅ　ａｌｌ　ｗｅｒｅ　ｎｏｔ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｈｉ—　ＨＳＣＴ　ａｎｄ　ｈｉ—ＨＳＣＴ＋ＵＣ—ＭＳＣＴ（Ｐ＞０．０５）．Ｔｈｅ　ｔｈｒｅｅ—ｙｅａｒｓ　ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ　ｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ（７０．６％ｖｓ　２３．１％）。（Ｐ＝　０．００４），ｔｈｒｅｅ—ｙｅａｒｓ　ｃｕｍｕｌａｔｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅ．ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ（５２．９％ｖｓ　０）（Ｐ＝０），ａｎｄ　ｅａｒｌｙ　ｃｙｔｏｍｅｇａｌｏｖｉｒｕｓ（ＣＭＶ）　ｖｉｒｅｍｉａ（９１．２％ｖｓ　３８．５％）（Ｐ＝０）ｉｎ　ＵＣ—ＭＳＣ＋ｈｉ．ＨＳＣＴ　ｇｒｏｕｐ　ｗｅｒｅ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ　ｈｉ—ＨＳＣＴ　ｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅ　ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ　ｏｆ　ａＧＶＨＤ（４４．１％Ｙｓ　９２．３％）（Ｐ＝０．００３），Ｉ—ＩＩ　ａＧＶＨＤ（２６．５％　ｖｓ　６１．５％）（Ｐ＝０．０４１）ａｎｄ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．ｒｅｌａｔｅｄ　ｍｏｒｔａｌｉｔｙ（１１．８％ｖｓ　４６．２％）（尸：０．０１７）ｉｎ　ＵＣ—ＭＳＣ＋ｈｉ—ＨＳＣＴ　

基金项目：首都卫生发展科研专项（首发２０１４－２－５１２２）；首都临床特色应用研究与成果推广（Ｚ１５１１００００４０１５０１６）　通讯作者：王恒湘，主任医师，教授，博士生导师．Ｅ—ｍａｉｌ：ｗａｎｇｈｅｎｇｘｉａｎｇ１２３＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｒｎ　

２０１６—０３—２５收稿；２０１６—０５—１７接受　・１１５２・　中国实验血液学杂志Ｊ　Ｅｘｐ　Ｈｅｍａｔｏｌ　２０１７；２５（４）　

ｇｒｏｕｐ　ｗａｓ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｌｏｗｅｒ　ｔｈａｎ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｈｉ—ＨＳＣＴ　ｇｒｏｕｐ，ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｅ　ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ　ｏｆ　ＩＩＩ—ＩＶ　ａＧＶＨＤ（１７．　６％ｖｓ　３０．８％），ｃＧＶＨＤ（２６．５％ｖｓ　３０．８％），ＨＣ（３５．３％ｖｓ　７．７％），ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（５２．９％ｖｓ　４６．２％）ａｎｄ　ｒｅｌａｐｓｅ　ｒａｔｅ（３２．４％ｖｓ　５３．８％）ｗｅｒｅ　ｎｏｔ　ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｌｙ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ（Ｐ＞０．０５）ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　２　ｇｒｏｕｐｓ．　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｕｍｂｉｌｉｃａｌ　ｃｏｒｄ　ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｉｎ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇ　ｈｉ—ＨＳＣＴ　ｉｓ　ｓａｆｅ，ｔｈｅ　ＵＣ—　ＭＳＣ　ｃａｎ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｔｈｅ　ｏｖｅｒａｌｌ　ｓｕｒｖｉｖａｌ，ｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ａｎｄ　ｒｅｄｕｃｅ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ・ｒｅｌａｔｅｄ　ｍｏｒｔａｌｉｔｙ．ＵＣ—ＭＳＣ　ｃａｎ　ｒｅｄｕｃｅ　ｔｈｅ　ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ　ｏｆ　ａＧＶＨＤ，ｂｕｔ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｔｈｅ　ｅａｒｌｙ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ＣＭＶ，ｈｏｗｅｖｅｒ　ｉｔ　ｉｓ　ｎｏｔｈｉｎｇ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｒｅｌａｐｓｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ａｆｔｅｒ　ｈｉ—ＨＳＣＴ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ　ｈａｐｌｏｉｄｅｎｔｌｃａｌ　ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ　ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ；ｕｍｂｉｌｉｃａｌ　ｃｏｒｄ　ｍｅｓｅｎｃｈｙ　ｍａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　Ｊ　Ｅｘｐ　ＨｅｍａｔｏＺ　２０１７；２５（４）：１１５１—１１５７　

目前国内外通过单倍体相合造血干细胞移植　

（ｈｉ—ＨＳＣＴ）治疗儿童恶性血液病的报道并不多，而　

且传统的ｈｉ．ＨＳＣＴ后重度急性移植物抗宿主病　

（ａＧＶＨＤ）发生率、移植相关死亡（ＴＲＭ）及疾病复发　

率（ＲＲ）高。脐带间充质干细胞（ＵＣ．ＭＳＣ）与造血　

干细胞共输注已被一些临床研究证实了其可行性．　

有文献报道，ＵＣ－ＭＳＣ可以促进造血植入、减轻　

ａＧＶＨＤ的发生，但对移植后感染发生率、高危恶性　

血液病的复发率以及在儿童中的安全性仍有待进一　

步探讨¨　。本研究总结了我院２００３年１１月到　

２０１４年１１月完成的４７例ｈｉ．ＨＳＣＴ治疗儿童恶性血　

液病患者的临床资料，并统计分析了ＵＣ．ＭＳＣ联合　

ｈｉ—ＨＳＣ输注与传统ｈｉ—ＨＳＣＴ相比，对儿童恶性血液　

病移植后的造血恢复、移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）、感　

染、复发及生存情况的影响。　

材料和方法　

病例资料　

２００３年１１月至２０１４年１１月在空军总医院骨髓移　

植中心接受ｈｉ—ＨＳＣＴ的儿童恶性血液病患者共４７　

例，其中男性３０例，女性１７例，中位年龄为７（１．５　

—１３）岁，包括急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）２５例，急　

性非淋巴细胞白血病（ＡＮＬＬ）１５例，幼年型粒单核　

细胞白血病（ＪＭＭＬ）２例，骨髓增生异常综合征　

（ＭＤＳ）４例，慢性粒细胞白血病（ＣＭＬ）１例。移植　

前均为完全缓解（ＣＲ）状态。根据移植时有无应用　

ＵＣ—ＭＳＣ，将病例分为２组：一组为传统ｈｉ。ＨＳＣＴ　

组，从２００３年１１月至２０１１年９月共１３例；另一组　

为ＵＣ－ＭＳＣ＋ｈｉ—ＨＳＣＴ组，从２０１１年１０月到２０１４