GMP和参数放行对药品生产质量的影响

论文独创性声明

本论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。论文中除

了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其它机构已经发表或撰写过的

研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中作了明确盼声明

并表示了谢意。作者签名：牲日期：二啦

论文使用授权声明

本人完全了解复旦大学有关保留、使用学位论文的规定，即；学校确权保留

送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以公布论文的全部或部分内

容，可以采用影印、缩印或其它复制手段保存论文。保密的论文在解密后遵守此

规定。

…各蝉…幽嘲啦０５２０２５１６８朱炜ＧＭＰ和参数放行对药品生产质量的影响

中文摘要

中国从１９８２年开始推行“药品生产质量管理规范”（ＧｏｏｄＭａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇＰｒａｃｔｉｃｅ，以下简称Ｇ归），１９９５年开始进行Ｇ肝认证工作，到２００４年底全国

有３７００多家制药企业通过了Ｇ姗认证。Ｇ艘的推广和执行使中国制药企业的生

产水平发生了根本性的变化，药品的生产质量得到了很大的提高。

但是由于我国制药企业的数量众多，基础比较薄弱，虽然基本上所有的制药企业都通过了Ｇ柙认证，但很多企业执行Ｇ肝的情况却不是很乐观。近二年

更是发生了几起重大的药品质量事故，使人们不仅对Ｇ肝的作用发生了怀疑，

也对药品监督管理部门的监管提出了更高的要求。

参数放行是近年来国际上在Ｇ仲基础上发展起来的质量标准，经过不断的

完善，已经被很多发达国家的药品监管部门接受。虽然参数放行目前只是应用

在最终灭菌药品，但其体现的质量管理理念值得借鉴和推广。中国目前在参数

放行方面所做的工作是开展试点工作，逐步积累经验，在合适的时候逐步推广。

“参数放行”是通过对生产过程中的关键参数加以控制来确保药品的质

量，而不是通过最终的检验来确保药品的生产质量。“参数放行”是Ｇ肝发展

的必然趋势，体现了生产质量的核心应该是过程控制的质量管理理念。

某公司是中国最早获得Ｇ即认证的制药企业之一，并通过了欧盟ＧＭＰ的认

证，近年来在推行参数放行方面做了很多努力。该公司通过Ｇ肝和参数放行的

实行，保证了多年来药品质量始终如一地达到欧盟标准。

本文介绍了Ｇ胛和参数放行的发展情况，对某公司ＧＭＰ和参数放行进行了

研究，最后分析了我国Ｇ肝和参数放行实施中影响药品质量的一些问题，为问题的解决提供一些方法，希望为其他制药企业深化Ｇ胛和将来实施参数放行提

供借鉴。

关键词：Ｇ肝参数放行药品质量

过程控制０５２０２５１６８朱炜ＧＭＰ和参数放行对药品生产质量的影响

Ａｂｓｔｒａｃｔ

Ｆｒｏｍ１９８２，Ｇ＾佃（ＧｏｏｄＭａＩｌｕｆａｃ砌ｎｇＰｒａｃｔｉｃｅ）ｗ髂ｉｎ仃ｏｄｕｃｅｄａｎｄｃａｒｒｉｅｄｏｕｔｉＩｌＣｈｉｎａａ１１ｄＣｈｉｎｃｓｅｇｏｖｅｍｍｅｎｔｓｔａｎｅｄｔｏｃａｒｒｙｏｕｔｍｅＧＭＰｃｅｎ讯ｃａｔｉｏｎｉｎ１９９５．Ａｂｏｕｔ３７００ｐｈａ珊ａｃｅｕｔｉｃａＩｃｏｍｐａｎｉｅｓｌ协ｄｇｏｔｔｈｅＧＭＰｃｅｎ洒ｃａｔｃｂｅｆｏｒｅｃＩｌｄｏｆ２００４．ＡｓＧⅣ【ＰｈａｓｂｅｅｎｃａｒｒｉｅｄｏｍｗｉｄｅｌｙｉＩｌＣＩｌｉｎａ，ｍａｌｌａｇｅｒｉａｌｌｅｖｅｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅｐｂａｎＩｌａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐａｎｉｅｓｈａｓｂｅｅＴｌｃｈａｎｇｅｄｆＩｌＩｌｄａｍｃＩｌｔａｌｌｙ柚ｄｔｌｌｅｑｌｌａｌｉｔｙｏｆｍｅｄｉｃｊｎｅｗａｓｉｌ】１ｐｒｏＶｅｄｇｒｅａｔ】ｙ．Ｆｏｒｈｉ咖ｒｉｃａｌｒｅ勰ｏｎ，ｍａｎｙｐｂａ彻ａｃｅｕｔｉｃａｌｃｏｍｐａｎｉｅｓｉｎＣｈｉＩｌａｈａｄｐｏｏｒｆｏ吼ｄａｔｉｏｎ．Ａｌｔｈａｕ曲ａｂｏｕｔａＵｔｌｌｅｓｅｃｏｍｐａｎｉｅｓｈａｄｐ船ｓｅｄｔｈｅＧＭＰｉＩＩｓｐｅｃｔｉｏＩｌ，ｍｅｉｍｐｌ锄ｅ１１协ｔｉｏｎｏｆ（；ＭＰｉｓｎｏｔｖｅｒｙｏｐｔｉｍｉｓｔｉｃ．Ｉｎｌ嬲ｔｔ、Ⅳｏｙｅａ＿ｒｓ，ｓｅｖｅｒａｌｍｅｄｉｃａｌａｃｃｉｄｅｎｔｓｒａｊｓｅｄｔｌｌｅａｔｔｒａｃｔｉｏｎｏｆｐｅｏｐｌｅｔｏｐｕｔｄｏｕｂｔｏｎｔｈｅＧＭ【Ｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ａｍｄａｌｓｏｔｈｅｐｅｏｐｌｅａｐｐｅａｌｅｄｔ０ｄ１１Ｉｇａｄｍｉｎｉｓ仃ａｔｉ∞ａｌｌｉｇｈｅｒｌｅＶｃｌｏｆｓｕｐｖｉｓｉｏｎ０ｎｐｈａ册ａｃｅｕｔｉｃ甜ｉｎｄｕｓ哆Ｐａｒ枷ｅ们ｃＲｅｌｅａｓｅＳｙｓｔｅｍｉｓｄｅｖｅｌｏｐｅｄｂ嬲ｅｄｏｎＧＭＰｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａ塔锄ｄｗａｓ∞ｃ印ｔｅｄｂｙｍａＩｌｙｃｏｕｎｔｒｉｅｓ．Ａｌｔｌｌｏｕ曲“ｉｓｏｎｌｙ印ｐｌｉｅｄｏｎｆｉｎａｌｌｙｓｔｅｒｉｌｉｚｅｄｍｅｄｉｃｉｎｅｎｏｗｄａｙｓ．ｔｔｌｅｉｄｅａｉｔｒｅｎｅｃｔｅｄａｂｏｕｔｑｕａｌｉｔｙｍａｎａｇｅｍｅｍｉｓｗｏｒｔｔｌｐｒｏｍｏｔｅｄ．Ｐａｒ锄硎ｃＲｅｌｅａｓｅＳｙｓｔｅｍｗａｓｊ懈ｔｉｎ仃０ｄｕｃｅｄｉｎｔｏＣｈｉｎａｉｎＩａｓｔｓｅｖｅｍｌｙｅａｒｓ．１１１ｅＣｈｉｎｅ鸵ｇｏＶｅｍｍｅｎｔｉｓｎｏｗｓｅｎｉｎｇｕｐｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｃｏｍｐａｎｉｅｓｔ０ａｃｃ啪ｕＩａｔ主ｎｇｅｘｐ耐明ｃｅａｎｄｗｉｌＩｃａｒｒｙｏｕｔｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅｔｉｍｅ．Ｉｎｓｔｅａｄｏｆｅｍ耐ｎｇｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｍｅｄｉｃｉｎｅｂｙａｎｙｌｙｓｉｓａｆｔｃｒｍａｎｕｆ如ｔｕｒｉｎ＆Ｐａｒ锄ｅ晡ｃＲｅｌｅａｓｅＳｙｓｔｅｍｅｎｓｕｒｅｓｍｅｑｕａｌｉｔｙｏｆｍｅｄｉｃｉｆ砖ｂｙｃｏｎｔｒｏｌｔｈｅｋｅｙｐａｍＩＩｌｅｔｅｒｓｄ嘶ｎｇｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓ．Ｐａ硒ＩＩｌｅｔｒｉｃＲｅｌｅａｓｅＳｙｓｔｅｍｉｓｔｈｅｎｅｎｄｏｆＧＭＰｄｅｖｅｌｏｐｍ朋ｔｗｈｉｃｈｒｅｎｅｃｔｓｔｈｅｃｏｒｅｊｄｅａｏｆｑｕａｌｉｔｙｍａｎａｇｅｍｅｎｔｉＩＩｐｈａｍａｃｅｌＩｔｉｃａｌｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｓｈｏｕｌｄｂｅｐｒｏｃｅｓｓｃｏⅡ圩０１．Ｔｈｅｃｏｍｐａｎｙｓ叫ｉｅｄｉＩｌｍｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｅａｒｌｉｅｓｔｃｏｍｐａｎｉｅｓｗｈｉｃｈｇｏｔｔｈｅＧＭＰｃｅｎｍｃ砒ｅｉｎＣｈｉｎａ．ＴｈｅｃｏｍｐａｎｙａｌｓｏｇｏｔｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＧＭＰｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ．ＦｒｏＩＩｌｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓｔｌｌｅｃｏｍｐａｎｙｄｉｄａｌｏｔｏｆｔｈｉｎｇｓｉｎｃａｒ聊ｎｇｏｕｔＰａｒａｍｅ们ｃＲｅｌｅａｓｅＳｙｓｔ咖．ＷｉｔｈｅｘｅｃｕｔｉｏｎｏｆＧＭＰａ１１ｄＰａｒａｍｅｔｒｉｃＲｅｌｅ硒ｅＳｙｓｔｅｍ，也ｅｐｒｏｄｕｃｔｑｕａｌｉｔｙｏｆｔｈｅｃｏ砌ｐ锄ｙａｌｗａｙｓ∞ａｃｈｅｄｓｔａｎｄａｒｄｓｏｆＥｕｍｐｃ姐ＧＭＰａｌｌｍｅｓｅｓｙｅａｒｓ．Ｔｈｅａｎｉｃｌｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓｔｈｅｈｉｓｔｏｒｙａｎｄｄｅｖｅｌｏ咖ｅｍｏｆＧＭＰ扑ｄＰａｒ锄ｅｔｒｉｃ

ＲｅＩｅａｓｅＳｙｓｔｅｍ．ＡｆｈＴｔｈａｔ，ｔｈｅａｒｔｉｃＪｅｓｔｔｌｄｉｅｓＧＭＰａｎｄＰａｒａｍｅ喇ｃＲｅｌｅａｓｅＳｙＳｔｅｍｏｆｔ１１ｅｃｏｍｐ柚ｙｍｅｍｉｏｎｅｄａｂｏｖｅ．ＴｈｅｌａｓｔｐａｒｔｏｆｔｈｅａｒｔｉｃｌｅｓｔＩｌｄｉｅｓｐｒｏｂｌ哪ｓｏｆＧＭＰａｎｄＰａｒ锄ｅｔｒｉｃＲｅｌｅａｓｅｉｎｐｌｅｍｎｌｔａｔｉｏｎ锄ｄｓｕｇｇｅｓｔｓｓｏｍｅｓｏＩｕｔｉｏｎｓｔｏｔｈｅｐｒｏｂｌｅｍｓ．ＩｈｏｐｅｔｈｉｓａｎｉｃｌｅｗｉＵｂｅｈｅｌｐｆｕｌａｎｄｕｓｅ丘Ｉｌｔ０ｍｏｓｅｃｏｍｐａｒＩｉｅｓｗｈｉｃｈｗａｎｔｔｏｓ订肌ｇｔｈｉｔｓＧＭＰｉＩＩｌｐｌｅｔｔＴｌｅｎｔａｔｉ∞ａｎｄｓｅｔｕｐＰａｍｍｅｍｃＲｅｌｅａｓｅＳｙｓｔｅｍ．

Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ＧＭＰ＇Ｐａｒ锄ｅｔｒｉｃＲｅｌｅａ∞Ｓｙｓｔ锄，Ｑｕａｌ时ｏｆｍｅｄｉｃｉｎｃ，ＰｒｏｃｅｓｓＣｏｎｔｒｏｌ

２０５２０２５１６８朱炜ＧＭＰ和参数放行对药品生产质量的影响

１．引言

１．１．背景介绍

药品是一种特殊商品，其质量的优劣直接关系到使用者的健康和安全，所

以各国对药品的管理一向非常严格。

美国１９０６年就颁布了食品药品法，对药品的质量进行严格的管理，同时成

立“食品药品管理局”（ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ），对药品质量进行监

督。１９３８年罗斯福总统签署食品药品和化妆品法，授权ＦＤＡ可将上市后被确证

不符合安全性要求的药品逐出市场。由于反应停事件，１９６２年对食品药品和化

妆品法实行大修订，要求企业提供药品安全性的实质性证据，并且还需要资格认定的受过科学训练并有实践经验的专家对药品的有效性进行评价。ＦＤＡ于

１９６３年颁布了世界上第一部Ｇ船，经过多次修订，已经发展为标准最高的Ｇ归。

凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业，都要符合美国Ｇ肝的要求。

我国从１９８４年９月２６日颁布“药品管理法”，并于２００１年１２月１日开

始实行新版的“药品管理法”，其中第九条明确规定了药品生产企业必须按照Ｇ肝组织生产。我国从８０年代初开始将Ｇ肝作为行业标准推行，１９９８正式施行，

到２００４年７月１日，药品制剂和原料药生产企业必须全部符合Ｇ卿，５０７ｌ家药

品生产企业中３７３１家通过了Ｇ肝认证，剩余１３４０家取消药品生产许可证，表

明了我国对提高药品质量的决心。

药品质量涉及到生产、运输、使用等各个环节，但无疑生产环节是控制和保证药品质量最重要的环节。

近二年发生了几起药品质量事故：齐齐哈尔第二制药有限公司将有毒的二

甘醇作为原料生产药品，导致多人死亡；安徽华源生物制品有限公司生产的欣

弗由于未按规定的工艺参数灭菌，导致严重的质量事故：上海华联制药生产的

药品因为混入了微量其他原料而发生严重不良反应，等等。这些医疗事故的调

查结果显示这些药品的质量没有达到要求，都是药品生产的某些环节出了问题，而这些企业都通过了Ｇ船认证。这些事故表明我国的制剂和原料药生产企业虽

然都通过了Ｇ肝认证，但在实行中还有许多要重视和提高的地方。

２００６年，国家食品药品监督管理局对２４家药品生产企业的Ｇ咿施行情况

进行了飞行检查，收回ＧＭＰ证书１３家，责令整改９家。与此同时，各地食品药

品监督管理部门通过专项检查工作，２００６年对８０多家药品生产企业分别采取

责令限期改正、停产整顿、收回《药品Ｇ肝证书》等行政处理措施。

３０５２０２５１６８朱炜ＧＭＰ和参数放行对药品生产质量的影响

１．２．研究意义

尽管我国在实行Ｇ肝的过程中还存在很多问题，但不能因此否定Ｇ肝认证的作用。Ｇ船的实行是药品生产质量管理的重要里程碑，是经历了严重的医疗

灾害以后发展出来的，事实证明行之有效的一套质量管理制度。所以应该强调Ｇ炉认证的必要性，加强对企业执行Ｇ妒监管的力度。

但由于我国推行Ｇ卿认证的时间还比较短，不管是企业还是监管机构，在制订Ｇ肝和实行Ｇ押的过程中难免会有理解不够透彻的地方，所以有必要对Ｇ肝

的实施进行研究，积累经验，以提高药品生产质量的管理水平，减少医疗事故

的发生。随着Ｇ肝认证制度的深入，国外从２０世纪８０年代起开始探讨在Ｇ肝的基

础上实施最终灭菌产品的“参数放行”。经过约２０年的不断完善，目前美国、

日本、澳大利亚等发达国家的药品监管部门已经接受了参数放行这一更加科学

的放行标准。

最终灭菌药品是无菌药品的一类，是临床应用很广的药品，其质量的优劣

跟其他的药品相比，更容易给患者的安全带来影响。我国ＧＭＰ规定无菌药品是