胰腺癌与KRAS基因的关联

kras诱导的pdac模型原理背景介绍：胰腺导管腺癌（Pancreatic Ductal Adenocarcinoma, PDAC）是一种高度侵袭性的癌症类型，常常表现出晚期发现和不良预后的特点。

在肿瘤发展中，基因突变扮演着重要角色，其中KRAS基因的突变在PDAC的发生和发展中起着关键作用。

一、PDAC的概述PDAC是最常见的胰腺癌类型，由胰腺导管细胞发生恶性肿瘤所导致。

该疾病的致死率很高，主要原因是其发展进程中的早期侵袭性和难以发现性。

PDAC的治疗常常具有挑战性，因此研究其发病机理和相关模型非常重要。

二、KRAS基因的突变与PDACKRAS基因是人类细胞中广泛表达的一个重要信号传导基因。

在正常情况下，KRAS基因调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。

然而，在PDAC中，KRAS基因突变是最为普遍的遗传异常。

这些突变使KRAS 基因产生激活型的RAS蛋白，进而促进肿瘤的发展和转移。

三、KRAS诱导的PDAC模型为了深入研究KRAS突变对PDAC的影响，科研人员开发了一系列的实验模型。

其中最常用的是小鼠模型。

通过利用基因工程技术，将KRAS基因突变导入小鼠体内，可以模拟PDAC的发展过程，并观察其对肿瘤生长和转移的影响。

四、小鼠模型的建立在建立KRAS诱导的PDAC小鼠模型时，科研人员通常采用条件性基因敲除技术。

这种技术允许研究者在特定时间和特定组织中靶向敲除KRAS基因，以模拟PDAC的发展过程。

同时，通过携带荧光标记的基因序列，可以进行肿瘤成像和异常细胞潜在源的追踪。

五、模型应用与结果解读利用KRAS诱导的PDAC小鼠模型，研究人员可以深入研究KRAS基因突变对肿瘤形成和发展的影响，从而寻找新的治疗策略。

通过观察模型中肿瘤的生长速率、转移能力、细胞凋亡等指标，可以评估治疗方法的疗效，并进一步解读肿瘤发展的潜在机制。

六、模型的局限性与未来展望尽管KRAS诱导的PDAC小鼠模型具有很多优势，但仍存在一些局限性。

胰腺癌的危险因子有哪些作者：来源：《家庭医学》2022年第17期陕西西安读者郑某来信说：前不久，家族中一位长辈检查出胰腺癌。

请问，胰腺癌的危险因子有哪些？胰腺癌是消化道常见恶性肿瘤之一，在肿瘤领域素有“癌症之王”的称号。

据柳叶刀杂志记载，胰腺癌确诊后的五年生存率约10%，是预后最差的恶性肿瘤之一。

目前，胰腺癌的确切成因仍然不明，许多研究文献都指出，胰腺癌和糖尿病、高血糖有高度相关，目前已知糖尿病、肥胖、吸烟、脂肪肝、遗传，都是胰腺癌重要危险因子。

另外，如長期饮酒而有慢性胰脏炎者，或胰脏内有水瘤者，罹患胰腺癌的危险也较高。

1.糖尿病。

年过50岁，血糖飙高要留意。

有研究指出，空腹血糖值与胰腺癌发生率高度相关，空腹血糖值每上升10，胰腺癌风险平均上升14%;糖友罹患胰腺癌风险比一般人高出两倍之多。

肝病学术防治基金会提醒，年过50岁忽然血糖飙高、被诊断为糖尿病的人，有可能是胰腺癌引起之代谢异常，应加倍留意，详细检查。

2.肥胖。

BMI超过30最危险。

身体质量指数（BMI）超过30者，较BMI小于23者，罹癌风险增加70%;BMI超过25且运动不足者，胰腺癌风险也提高。

3.抽烟。

四分之一胰腺癌与烟有关。

抽烟者罹患胰腺癌的概率增加超过50%，推估高达四分之一的胰腺癌是由抽烟引起的。

4.脂肪肝。

罹癌概率倍增。

研究证实，有脂肪肝的病人，罹患胰腺癌的风险会增加2.63倍;普通胰腺癌患者平均存活时间为11至12个月，但若是有脂肪肝又罹患胰腺癌的病人，平均存活时间仅5到6个月，几乎只有一半。

5.基因遗传。

合并抽烟风险更高。

研究发现，超过94%的胰腺癌病人会出现KRAS基因异变，该基因突变将引起细胞分裂异常，生成癌细胞及肿瘤，罹癌风险可高达一般人的30至40倍;若合并抽烟，风险更高达100倍。

另有研究指出，家族中有一位直系亲属罹患胰腺癌，家族中其他成员罹患胰腺癌风险增高4.6倍;若有2位直系亲属有胰腺癌，风险高出6.4倍;若有3位直系亲属有胰腺癌，其他家人风险高出一般人32倍。

.tw/~n09501a07/giin1.htm
2ห้องสมุดไป่ตู้20/5/13
2020/5/13
2020/5/13
2020/5/13
2020/5/13
•纽约大学医学院的 Mark Philips领导的研究组 最近发现了调控K-Ras基因表达的新机制，该机制 能引发细胞自毁，因此将有潜力成为新一代的抗 癌药物靶标。
2020/5/13
•北大臨床腫瘤學院沈琳教授介紹，所謂K-ras基因，就像是人 體內的一個“開關”，它在腫瘤細胞生長以及血管生成等過程的 信號傳導通路中起著重要的調控作用，正常的K-ras基因可抑制 腫瘤細胞生長，而一旦發生突變，它就會持續刺激細胞生長，打 亂生長規律，導致腫瘤發生。
•K-ras基因檢測不可缺少 沈琳教授認為，K-ras基因檢測是目前醫生了解大腸癌患者癌基 因狀況最直接、最有效的方法，K-ras基因沒有發生變異，就可 以篩選出抗EGFR（表皮生長因子受體）靶向藥物治療有效的大腸 癌患者，實現腫瘤病人的個體化治療，延長患者生存期。同時， K-ras基因檢測還能大幅減少不必要的治療費用和毒副作用。目 前在歐美等發達國家，此項檢測已成為大腸癌患者內科治療前的 必做常規檢查，并成為能報銷相關治療費用的憑據。
•據沈琳教授介紹，60%左右結直腸癌患者的K-ras基因都是野生 型，如果做了此項檢測，通過個體化的綜合治療方案，在化療基 礎上加上靶向藥物，有效率可達60%左右。因此，大腸癌患者檢
2020/5/13
•Ras癌基因参与人类肿瘤的发生发展，最初是在急 性转化性逆转录病毒实验中从Harvey、Kirsten两 株大鼠肉瘤病毒中克隆出来的转化基因，自1982年 Weinberg等人发现人的膀胱癌细胞中有活化的Hras基因后，引起了人们对ras癌基因在人类肿瘤发 生发展过程中所起的作用的极大关注。

胰液K-ras基因突变和血清CA19-9联合检测判断胰腺癌复发戴亚红;季秀英;张超;梁桃;刘铁夫;刘秀夫【摘要】目的研究胰液中K-ras12密码子点突变和血清CA19-9联合检测结果与胰腺癌病程的关系.方法测定32例临床及手术证实的胰腺癌患者血清CA19-9水平,同时采用内镜ERCP从胰管收集胰液标本,应用聚合酶链反应限制性片断长度多态性分析(PCR-RFLP)检测胰液K-ras基因12密码子点突变,分析K-ras12密码子点突变及血清CA19-9水平联合检测结果与胰腺癌临床特征和术后复发的关系.结果(1)胰液中K-ras12密码子点突变率为56.3%,与肿瘤大小密切相关(P ＜ 0.05).K-ras12密码子点突变阳性、阴性表达病例3年复发率分别为66.7%和33.3%.(2)高血清CA19-9水平且K-ras12密码子点突变阳性组3年复发率为69.2%,而低血清CA19-9水平且K-ras12密码子点突变阴性组3年复发率为20.0%,两组差异显著(P ＜ 0.05).结论联合胰液中K-ras12密码子点突变和血清CA19-9检测可作为判断胰腺癌术后复发的有效指标,多因素分析对胰腺癌术后复发的判断更有价值.【期刊名称】《中华胰腺病杂志》【年(卷),期】2005(005)004【总页数】3页(P227-229)【关键词】K-ras;点突变;胰液;胰腺肿瘤【作者】戴亚红;季秀英;张超;梁桃;刘铁夫;刘秀夫【作者单位】150001,哈尔滨,哈尔滨医科大学第一临床医学院;150001,哈尔滨,哈尔滨医科大学第一临床医学院;150001,哈尔滨,哈尔滨医科大学第一临床医学院;150001,哈尔滨,哈尔滨医科大学第一临床医学院;150001,哈尔滨,哈尔滨医科大学第一临床医学院;深圳市社会福利中心康复医院【正文语种】中文【中图分类】R735胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，近年来其患病率有明显上升的趋势。

提高其早期发现率，能使大部分患者获得手术切除机会[1]。

胰腺癌靶向核心信号通路之RAS通路胰腺癌是消化系统高度恶性肿瘤，在我国有逐年上升趋势。

其早期诊断困难，手术切除率低，预后差，5年生存率仅为5%，在过去的20年患者生存率没有明显改善。

胰腺癌病人主要临床表现为肿瘤局部进展和远处转移，其个体平均存活分别为6～10个月和3～6个月。

虽然10%～15%病人的肿瘤可被切除，但术后复发率高。

吉西他滨作为晚期胰腺癌的一线化疗药物，接受其单药治疗患者平均生存率为6个月左右。

所以目前迫切需要寻找治疗胰腺癌新的治疗方法。

随着分子生物学的进步，人类对肿瘤发生、发展机制有了全新的认识。

胰腺癌的研究重点转向开发新的针对胰腺癌发病机制或通路的分子靶向药物。

2008年，一组详细全球性的基因分析发现大量的遗传变异影响到12条核心信号通路，67%～100%的胰腺癌病人存在遗传学改变。

这些数据提示胰腺癌的治疗重点在于这些错综复杂的信号旁路而不是单基因产物。

Ras通路KRAS是Ras基因家族的成员，编码一种膜结合蛋白，同时具有GTP酶活性。

受外源信号刺激，如表皮生长因子受体（EGFR），Ras蛋白释放GDP转变为GTP，转变为活化状态，同时激活下游的信号转导蛋白，如Raf、MAP2K、MAPK和PI3K-Akt。

KRAS基因突变最常见的是在密码子12、13和61。

KRAS基因的突变导致ras 蛋白GTP酶功能受损，使ras蛋白一直处于活化状态，持续作用于下游各信号传导途径，使细胞发生转化，增生失控，最后恶变。

有文献报道一种肽疫苗作为胰腺癌病人的辅助治疗，可以激活免疫杀灭突变ras基因编码蛋白。

此外实验联合应用粒-巨噬细胞集落刺激因子或白介素2对胰腺癌病人进行治疗，在Ⅰ-Ⅱ期临床实验结果是令人惊喜的。

Ras蛋白作为细胞浆前体蛋白，发挥全部生物学活性需要翻译后修饰，包括异戊二烯化、蛋白水解、羟甲基化和棕榈化。

其中异戊二烯化由法尼基转移酶介导。

Tipifarnib （法尼基转移酶抑制剂，FTI）联合吉西他滨治疗胰腺癌，在Ⅲ期临床试验中的结果令人失望。

原位癌基因位点
原位癌基因位点是指与原位癌发生和发展相关的基因位点。

这些位点通常与癌症的发生、发展、转移和预后等方面有关。

以下是一些常见的原位癌基因位点：
1.BRCA1和BRCA2基因：这些基因与乳腺癌和卵巢癌的发生有关。

2.TP53基因：该基因与多种癌症的发生有关，包括乳腺癌、肺癌、胃肠道肿
瘤等。

3.PTEN基因：该基因与子宫内膜癌、黑色素瘤、脑瘤等的发生有关。

4.KRAS基因：该基因与结直肠癌、胰腺癌等的发生有关。

5.EGFR基因：该基因与肺癌、结直肠癌、乳腺癌等的发生有关。

6.HER2基因：该基因与乳腺癌的发生有关。

这些基因位点可以通过基因检测进行检测，从而帮助医生评估患者患癌症的风险，并制定相应的预防和治疗方案。

KRAS突变：史上最难靶点将成历史KRAS 基因是人类肿瘤中最常见的致癌基因，然而四十年来，几乎所有靶向药在它面前都纷纷折戟。

近期，一系列新药数据出炉，这个「不可成药」的靶点或将成为历史。

KRAS 简介KRAS 蛋白是由 KRAS 基因编码的一种小 GTP 酶，它属于 RAS 超蛋白家族，是细胞生长的重要调节蛋白，一旦KRAS 被激活后，可以激活多条信号通路，促进细胞的增殖。

KRAS 是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约 30% 的肿瘤都存在KRAS 突变，包括 90% 的胰腺癌，50% 的结肠癌和 25% 的肺癌。

最常发生基因突变的位点是第 12、13 和 61 位密码子，其中以 12 位密码子的突变最为常见。

科学家们曾经尝试多种方式来研发针对KRAS 突变的小分子抑制剂，但均以失败告终。

KRAS 一度成为最不可能成药靶点的代名词。

柳暗花明近年来，基础科学研究发现，KRAS 基因 12 号密码子上突变产生的半胱氨酸（Cys），能以共价键靶向结合特殊的小分子化合物，并填满一个可扩张的疏水结合口袋。

这样一来，KRAS G12C 突变体就会被不可逆地锁定在失活状态，从而阻断依赖该蛋白的信号通路和细胞增殖。

这一发现代表着直接抑制KRAS 活性的尝试获得了首次突破，因此受到了医学界的广泛关注。

2019 年，针对 KRAS 靶点的药物治疗出现了两项重大突破，双箭齐发，使「不可成药」靶点将成为历史。

AMG510AMG510 是目前唯一获得临床结果的药物，目前在KRAS G12C 小分子抑制剂中一马当先。

2018 年 8 月，该药物在 ClinicalTrials 注册了临床 I 期试验（NCT03600883），不到一年时间就获得良好结果，先后在 2019 年的美国癌症研究协会年会（AACR）及美国临床肿瘤年会（ASCO）上披露了可喜数据，并于 2019 年 5 月 1 日和 2019 年 5月 23 日分别获得 FDA 批准治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）的孤儿药资格。

KRAS基因突变情况KRAS基因位于人类基因组的第12号染色体上，编码K-Ras蛋白质，其是Ras家族蛋白质中的一员。

Ras蛋白质是一种信号传导分子，能够调控细胞增殖、分化和存活等生理过程。

KRAS基因突变是指KRAS基因的DNA序列发生变异，导致蛋白质的氨基酸序列发生改变。

KRAS基因突变常见于KRAS基因第12、13和61个密码子位置上，这些位置是KRAS蛋白质功能的关键区域。

在肿瘤中，KRAS基因突变是相当常见的。

研究发现，约30%的肿瘤中存在KRAS基因突变，其中结直肠癌是其中最常见的。

研究还发现，KRAS 基因突变在结直肠癌中的发病率可高达40-50%。

此外，KRAS基因突变还与其他癌症类型的发生相关，如肺癌、胰腺癌和卵巢癌等。

KRAS基因突变与肿瘤发生和发展密切相关。

正常的KRAS蛋白质能够将细胞内的生长因子信号传递至细胞核，以促进细胞增殖和存活。

当KRAS基因突变发生时，它会导致KRAS蛋白质的活性增强，使其在缺乏生长因子的情况下仍能维持活性状态。

这种异常的信号传导活性会导致细胞不受控制地增殖，促进癌细胞的形成和扩散。

由于KRAS基因突变与癌症的发生和发展关系紧密，因此它已成为肿瘤治疗中的一个重要治疗标靶。

然而，传统的放疗和化疗治疗方案对KRAS基因突变的癌症通常无效。

研究人员通过开发KRAS基因突变特异性的治疗方法来解决这个问题。

目前，针对KRAS基因突变的治疗策略主要包括小分子靶向药物和免疫治疗。

小分子靶向药物的作用是抑制KRAS蛋白质的活性，从而阻断异常的信号通路。

然而，由于KRAS蛋白质的特殊结构，开发针对KRAS基因突变的有效药物一直是一个巨大的挑战。

最近的研究表明，有一些新型的小分子抑制剂能够靶向KRAS基因突变，并取得了一定的治疗效果。

免疫治疗是另一种新兴的治疗策略，它利用激活免疫系统来攻击癌细胞。

免疫检查点抑制剂是最常见的免疫治疗药物之一，它能够阻断免疫抑制分子与癌细胞的结合，增强免疫细胞对肿瘤细胞的攻击能力。

移植瘤措施： ① 皮下注射胰腺癌细胞（免疫缺陷小鼠） ② 腹膜内注射/静脉注射肿瘤细胞 ③ 原位移植 a. 移植肿瘤组织-供体源自皮下移植瘤小鼠 b. 移植肿瘤细胞-源自人胰腺癌细胞
成瘤能力（体内）
皮下注射有关研究 Ø Bxpc-3成瘤比PANC-1大，也有研究表白PANC-1成瘤较大； Ø Capan-1注射后14周即发展成为肿瘤，bxpc-1和panc-1则超出4个月成瘤； Ø bxpc-3注射后潜伏期40天才开始生长，capan-1则需10天潜伏期开始生长；panc-1成瘤潜伏期为4
几种常见胰腺癌细胞系旳起源
Ø Hs 766T细胞： 源自胰腺癌淋巴结转移灶 Ø MIA Paca-2细胞： ① 源自胰体尾癌原位肿瘤 ② 有侵犯，浸润至主动脉周围 ③ 无体现大量CEA且ALP阴性 Ø PANC-1细胞： ① 源自胰头癌原位肿瘤 ② 有转移，转移至胰周淋巴结 ③ 未检测到CEA Ø 细胞： ① 源自胰头癌肝脏转移灶 ② 有转移，广泛肝脏转移
细胞旳粘附性
细胞旳粘附性是经过细胞外基质和细胞表面分子接触介导旳： Ø 纤连蛋白，一种发觉于基底膜和结缔组织旳糖蛋白 Ø I型和IV型胶原蛋白，发觉于组织间质和基底膜 Ø 层粘连蛋白，基底膜中主要旳非胶原蛋白
有关研究： Ø Capan-1比Mia-paca-2更易连接到I型胶原蛋白 Ø Capan-1和Mia-paca-2对层粘连蛋白旳粘附性无明显差别，有研究也表白Capan-1稍逊 Ø Bxpc-3和panc-1对I型胶原蛋白粘连性近似 Ø Bxpc-3和panc-1对层粘连蛋白粘附性近似，有研究也表白，Bxpc-3更强
成瘤能力（体内）
原位移植肿瘤组织有关研究： Ø 不同细胞系成瘤概率均为100% Ø 研究表白移植瘤体积，mia-paca-2>capan-2，其他研究，HPAF-II>Mia-paca-2>panc-1>Aspc-

胰腺癌KRAS突变靶向新药进展胰腺癌是消化系统恶性程度较高的肿瘤之一，在芝加哥召开的第44届年度的ASCO会议上报道，在美国每年新增胰腺癌患者数目约37000人，在这些胰腺癌患者当中有33000病人因肿瘤本身致死。

目前为止，外科手术依然是治愈胰腺癌唯一可能的方法，但就诊时仅有15%-20%的患者有可能进行手术切除，即使完全切除，5年生存率也只25%-30%。

因此，大多数胰腺癌患者主要依靠吉西他滨为基础的化疗药来缓解症状，随着对胰腺癌相关基因，信号通路的研究，靶向治疗已成为治疗胰腺癌新的方法，包括直接对癌细胞，如肿瘤抗原，生长因子受体，改变基因或生化通道以及直接对宿主免疫反应等。

随着靶向治疗临床研究的开展，由于靶向治疗技术以及研究人员能力有限，在取得喜人成果的同时也面临很大的挑战，仍然需要进一步研究。

法尼基转移酶抑制剂是一类靶向Ras家族及其下游信号通路的抗肿瘤药。

正常的Ras 蛋白位于细胞膜内侧面，在信号转导过程中其羧基末端半胱氨酸（Cys）残基法尼酯化（farnesylation），此步为关键步骤，而法尼基蛋白转移酶（FPT）是催化Cys法尼酯化的关键酶。

胰腺癌中90%的细胞可检测到突变的KRAS基因，这些突变可致蛋白质的结构活化。

此前已合成一些小分子口服法呢基转移酶抑制剂，包括lonafarnib（SCH66336）、tipifarnib、BMS-214662等。

单独应用tipifarnib治疗晚期胰腺癌结果并无较大临床受益，而且毒副作用较大，疲劳和恶心呕吐是最常见的副作用，骨髓抑制和转氨酶，碱性磷酸酶，胆红素升高也是很常见的。

主要原因可能是ras可被其他酶进行翻译后异戊烯化。

目前有一种小分子靶向药物的安全性较以往的法尼基转移酶抑制剂更好，它就是从植物中提取的有效成分Antroquinonol。

在其一期临床试验中，所有患者皆未出现严重不良反应，80%的患者肿瘤都得到不同程度的控制，优于既往同类靶向药物，是目前较有前景的新药。

kras signaling up hallmark -回复什么是Kras信号通路，并阐述其在癌症发展中的重要性。

Kras信号通路是一种关键的细胞信号传导通路，它在正常细胞生长和分化中发挥着重要的作用。

然而，当这一信号通路发生异常时，常常会导致癌症的发展。

在这篇文章中，我们将逐步阐述Kras信号通路的相关内容，并探讨其在癌症中的作用。

首先，让我们了解一下Kras基因的概念。

Kras基因是一种正常的细胞基因，编码了一种叫做Kras蛋白的信号转导蛋白。

这种蛋白负责将细胞外的信号传递到细胞内部，以调控细胞的生长和分化。

Kras蛋白的活性受到其氨基酸序列中的几个保守位点的调控。

正常情况下，Kras基因与其他信号通路相互作用，以保持细胞的正常功能。

然而，当这一基因发生突变时，细胞信号传导的平衡被打破，进而导致异常细胞增殖和肿瘤形成。

Kras基因的突变是许多癌症中常见的事件之一。

实际上，Kras基因突变在肺癌、胰腺癌和结肠直肠癌等多种癌症中发生的频率很高。

突变的Kras 蛋白使其处于活性状态，导致异常的细胞信号传导以及癌细胞的无限增殖。

此外，一些研究还发现，Kras突变与肿瘤的不良预后和耐药性相关。

接下来，让我们探讨Kras信号通路在癌症发展中的具体作用。

Kras信号通路与细胞周期的调控密切相关。

在正常情况下，细胞周期的进程是受到严格调控的，以确保细胞按需生长和分裂。

然而，在Kras信号通路受到激活突变的情况下，细胞周期调控受到干扰，导致无控制的细胞增殖和癌细胞的形成。

此外，Kras突变还可以通过改变细胞凋亡（细胞自我毁灭）和转移能力的方式促进肿瘤的发展和恶化。

除了细胞周期的调控，Kras信号通路还参与了许多其他重要的细胞功能调控。

例如，Kras信号通路可以调节细胞的迁移和侵袭能力。

在正常情况下，细胞会通过控制细胞粘附和细胞-细胞间的相互作用来维持组织结构的完整性。

然而，当Kras信号通路过度激活时，细胞的迁移和侵袭能力增强，导致肿瘤扩散和转移。

胰腺癌Kras信号通路研究进展和展望胰腺癌Kras信号通路研究进展和展望由复旦大学胰腺肿瘤研究所/复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科虞先濬教授领衔的研究团队探索总结胰腺癌Kras信号通路最新研究进展，相关论文发表在《Molecular Medicine Reports》杂志。

复旦大学附属肿瘤医院的虞先濬（Xian-Jun Yu）教授是本文的通讯作者。

虞先濬教授从事胰腺癌的临床和基础转化研究多年，开展手术个体化与规范化研究，重点探索胰腺癌生物学特性，联合基因组学、蛋白质组学和代谢组学分析，筛选有意义的预后因子，并开展相应调控机制的研究，探寻胰腺癌临床分子分型治疗模式。

刘江住院医师复旦大学胰腺肿瘤研究所复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科第一作者A1相关背景胰腺癌是消化系统中侵袭性最高的恶性肿瘤，以导管腺癌为主。

虽然和其它肿瘤相比，胰腺癌发病率较低，但由于其极低的5年生存率（小于7%），使胰腺癌成为癌症相关死亡因素的第四大主因。

长期以来，依据形态学进行病理学诊断一直是胰腺癌诊断的金标准，但由于肿瘤在分子水平上具有高度异质性，传统的病理形态学诊断随着国、内外分子诊断技术的发展逐渐不能满足胰腺癌研究的发展需求。

因此，在原有的病理组织学诊断的基础上深入研究胰腺癌的分子分型对胰腺癌的诊断、预后及治疗都有着十分重要的意义。

目前大量研究已证实，原癌基因的活化和抑癌基因的失活是肿瘤发生的关键机制。

B2科研进展在胰腺癌中，癌基因Kras，抑癌基因TP53、CDKN2A/p16及SMAD4 是目前公认的胰腺癌四大“高频驱动基因（high-frequency driver genes）”。

随着基因突变的累积，胰腺癌前病变逐渐演变进展为胰腺癌。

其中Kras是胰腺癌中突变最早且机率最大的基因，超过90%的患者存在Kras基因突变，是胰腺癌发生发展过程中最重要的驱动基因。

C3研究成果Kras基因属RAS基因家族，其编码蛋白由188～189个氨基酸组成，分子量为21 KD。

KRAS基因突变情况首先，KRAS基因突变是指位于KRAS基因编码区域中的突变。

KRAS基因位于人体第12号染色体上，编码一种名为KRAS蛋白的GTPase，该蛋白质参与下游信号转导通路的调控。

KRAS蛋白质的活性由其结合的GTP/GDP比例决定，当GTP结合在KRAS蛋白质上时，KRAS蛋白会激活下游信号通路，从而促进细胞的增殖和生存。

而KRAS基因突变则会引起KRAS蛋白质的活化，导致下游信号通路的持续激活，进而促进癌细胞的增殖和转移。

其次，KRAS基因突变与多种恶性肿瘤的发生密切相关。

研究表明，KRAS基因突变在肺癌、结直肠癌、胰腺癌等多种肿瘤中具有高频率。

例如，KRAS基因突变在结直肠癌中的发生率高达30-40%。

此外，KRAS基因突变还与肿瘤的临床特征和预后有一定的相关性。

例如，一些研究发现，在结直肠癌患者中，KRAS突变与转移风险、无效的治疗反应以及预后的恶化相关。

最后，KRAS基因突变对于抗肿瘤治疗的抵抗性也产生重要影响。

目前，靶向KRAS基因突变的治疗方法仍然有限，临床上仅有少数特定KRAS 突变亚型可以通过特定的靶向药物治疗。

例如，对于KRAS基因突变为G12C的结直肠癌患者，目前存在一些针对该突变亚型的药物。

然而，由于KRAS突变的异质性和多样性，以及KRAS突变引发的下游信号通路的复杂性，目前很多靶向KRAS突变的药物仍处于临床试验阶段。

此外，KRAS突变还与肿瘤耐药性的产生有直接关系。

研究表明，KRAS突变可以导致一系列与乳酸沉积、细胞色素P450酶的活化、DNA修复途径的调节等相关的生物学过程发生改变，从而导致肿瘤细胞对给药药物产生耐药性。

此外，KRAS突变也可以通过调节肿瘤微环境的免疫逃逸能力，降低肿瘤细胞对免疫治疗的敏感性。

总结来说，KRAS基因突变在多种恶性肿瘤中具有较高的发生率，与肿瘤的发生和预后密切相关。

然而，由于KRAS突变的复杂性和异质性，目前针对KRAS突变的靶向治疗方法仍然有限。

胰腺腺鳞癌KRAS突变可能提示较高生存率胰腺腺鳞癌（adenosquamous carcmoma，ASC）又称胰腺黏液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma）、胰腺棘皮癌（adenoacanthoma），是一种临床罕见的胰腺外分泌肿瘤，约占胰腺恶性肿瘤的2.1%，恶性程度高，预后很差。

病理学上肿瘤由导管腺癌成分和鳞状细胞癌成分混合构成，临床表现与胰腺导管腺癌类似，术前确诊较困难，预后差。

自1907年Herxheimerd最先报道以来，全球共有700余例报道。

本文就ASC的研究进展作一综述。

常见的突变基因中，已确定和ASC相关的有K-ras2、p16/CDKN2a、TP53和DPC4/MAD4。

Kardon等对13例ASC的研究表明K-ras癌基因突变的患者平均存活8个月，而野生型患者只存活7个月。

Murakami和Campman等也有类似发现。

因此，ASC患者K-ras基因突变可能提示较高的生存率。

最近，Brody等在8例ASC中还发现K-ras2基因突变、p16蛋白的损失、DPC4蛋白损失、核p53的强阳性、E-cadherin的丢失或减少、表皮生长因子受体过度表达和鳞状成分p63染色阳性。

治疗：1.外科手术治疗：虽然ASC具有鲜明的病理特点，目前所采用的治疗策略却和腺癌患者相似。

Smoot等对所有1985至2003年之间23例ASC病例进行了回顾性研究，其中12例行根治性手术切除，11例行姑息治疗。

根治性切除组中位生存期为8个月，姑息治疗组仅4.8个月。

Kobayashi等报道了1980年至2007年之间接受手术治疗的39例ASC，术式为胰十二指肠切除术（PD），包括保留幽门的PD（76.9%），胰体尾（20.5%）和全胰切除术（2.6%），整体的1、2和3年生存率分别为25.5%、14%和14%。

2.放疗和化疗：虽然少数研究表明术后化疗可改善生存率，但目前没有对腺鳞癌患者的使用标准辅助治疗方案的任何标准，虽然切除后辅助化疗，展示出一种适度的改善。

K-ras基因在胰腺癌和慢性胰腺炎中突变和表达异常及其临床意义任玥欣;许国铭;李兆申;刘枫【期刊名称】《世界华人消化杂志》【年(卷),期】2004(12)3【摘要】目的:探讨Ras蛋白过度表达与胰腺癌和慢性胰腺炎临床病理的关系,以及K-ras突变在慢性胰腺炎中的临床意义和在胰腺癌诊断中的价值. 方法:应用EnVision显色系统免疫组化方法分别检测胰腺癌组织(24例)、癌旁组织(77例)、手术切缘正常组织(16例) 和慢性胰腺炎(24例)石蜡包埋组织中P21 ras的表达情况.应用聚合酶链反应-单链构象多态性分析(PCR-SSCP)方法分别检测胰腺癌、癌旁组织、手术切缘正常组织、慢性胰腺炎石蜡包埋组织的K-ras突变并进行DNA 测序确认. 结果:P21ras在胰腺导管腺癌组织中的表达阳性率为58.3% (14/24),与慢性胰腺炎胰腺导管增生组织的P21ras表达阳性率45.8%(11/24)相比,二者差异无显著性(P>0.05); P21ras在良、恶性胰腺疾病增生性病变中的表达阳性率为36.6%(30/82),与其在正常胰腺组织中的表达阳性率(0%) 相比,有显著性差异(P<0.05);P21ras蛋白在正常胰腺组织、导管增生性病变、导管不典型增生中的表达阳性率分别为0%、36.6%和78.9%,呈渐进过程,而且增生性导管病变与不典型增生相比,P21ras表达阳性率的差异具有显著性(P<0.05).胰腺癌K-ras12密码子突变率(79%)显著高于慢性胰腺炎(33.3%)(P<0.01),且在切缘正常组织→癌周导管增生→癌周不典型增生→胰腺癌过程中,突变率有逐渐上升的趋势.突变方式以12密码子GGT→GAT、GTT、CGT为主且同1例患者突变方式一致. 结论:P21ras过度表达和K-ras基因突变在胰腺癌发生中起到作用,但K-ras基因突变作为胰腺癌诊断的分子标志缺乏特异性.【总页数】5页(P664-668)【关键词】K-ras基因;胰腺癌;慢性胰腺炎;基因突变;免疫组织化学;PCR-SSCP;肿瘤病理学【作者】任玥欣;许国铭;李兆申;刘枫【作者单位】中国人民解放军第一军医大学南方医院消化疾病研究所;中国人民解放军第二军医大学长海医院【正文语种】中文【中图分类】R735.9;R657.51【相关文献】1.K-ras突变基因表达与胰腺癌的关系及临床意义 [J], 章福彬;朱斌2.早期检出慢性胰腺炎病人中的胰腺癌:胰液中K-ras点突变的诊断价值 [J],3.血清糖链抗原、粘附分子及K-ras基因突变水平在胰腺癌中的表达及其临床意义[J], 宋红林4.血清糖链抗原、粘附分子及K-ras基因突变水平在胰腺癌中的表达及其临床意义[J], 杨秀智5.重组K-Ras突变基因在胰腺癌Bxpc-3细胞株中的表达及其对化疗药物药效的影响 [J], 邵腾飞;郑媛婷;赵贝;李涛;程克光;蔡卫民;因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。