胰腺癌基因肿瘤标志物研究新进展
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胰腺癌肿瘤标志物的临床应用进展标签:胰腺癌;肿瘤标志物;进展胰腺癌是一种临床表现隐匿、发展迅速和预后极差的消化系统肿瘤,在西方国家是癌症死亡的主要原因之一,也是我国消化系统肿瘤的主要死亡原因之一,确诊后平均生存时间不超过6个月。
由于其诊断困难,因而寻求早期的诊断方法,对提高患者生存率意义重大。
在胰腺癌早期诊断中,肿瘤标志物的检测已在临床广泛应用。
1 血清学肿瘤标志物肿瘤标志物(tumor marker)是指肿瘤组织产生的可以反映肿瘤自身存在的化学物质。
理想的肿瘤标志物应该是肿瘤组织所特有而不存在于正常组织。
然而到目前为止,还没有发现一种正常组织中绝对不存在的肿瘤特异成分,故肿瘤标志物一般指肿瘤组织与正常组织相比增高特别明显且有显著意义的化学成分。
下面重点介绍对胰腺癌诊断敏感性较高的肿瘤标志物。
1.1 胰腺癌胚胎抗原(POA)和胰腺癌相关抗原(PCAA)POA是从胚胎期胰腺中提取的一种糖蛋白,1974年由Banwo首次报道。
Gelder等在胰腺癌患者血清中也提取出了这种糖蛋白,并提出POA 可以作为胰腺癌较特异性的标志物。
部分肝癌、胃癌、胆管癌和肺癌患者血清中POA 亦可升高,与胰腺癌鉴别有一定困难,但良性胰腺疾病POA浓度大多偏低。
PCAA 是由胰腺癌腹水中分离出来的一种糖蛋白。
胰腺癌、肺癌、乳癌都有一定阳性率,组织化学研究表明,在正常人胃、十二指肠、大肠、肝胆上皮组织内均有PCAA 存在。
上述各组织中发生的癌肿,尤其是含有黏液的癌细胞PCAA含量特别高。
胰腺高分化腺癌内PCAA 的阳性率高于低分化腺癌。
目前这两类胰腺癌的肿瘤标志物在理论上对胰腺癌诊断有一定特异性,实际应用价值有待进一步检验。
1.2 K homology domain containing protein overexpressed in cancer (KOC)KOC是一类新的癌胚RNA连接蛋白。
研究显示该蛋白在97%胰腺癌中过度表达,79%PanIN3组织标本存在中~强蛋白染色,24%正常胰腺的标本存在微弱的腺泡细胞染色,而正常导管蛋白染色均为阴性,推测该蛋白是诊断胰腺癌及重度癌前病变的一个敏感性高、特异性高的肿瘤标志物[1]。
胰腺癌肿瘤标志物的研究进展梁天成;付文广【摘要】胰腺癌是常见的恶性肿瘤之一,也是一种恶性程度较高的肿瘤,它严重地威胁着人类健康.目前,胰腺癌的治疗仍然是以手术为主的综合性治疗.诊断上,随着肿瘤诊断技术的发展,检测患者血中肿瘤标志物的方法广泛应用于肿瘤的诊断,该方法也成为胰腺癌诊断的热点.该文就胰腺癌血清标志物研究进展予以综述.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2014(020)003【总页数】3页(P442-444)【关键词】胰腺癌;诊断;肿瘤标志物【作者】梁天成;付文广【作者单位】泸州市中医医院外一科,四川,泸州,646000;泸州医学院附属医院肝胆胰外科,四川,泸州,646000【正文语种】中文【中图分类】R735胰腺癌是指发生于胰腺组织的恶性肿瘤,其中85%~90%是发生于胰腺导管的胰腺导管细胞癌[1],是常见的消化道肿瘤之一,也是一种恶性程度较高的肿瘤。
由于胰腺的解剖学位置以及胰腺癌本身的病理特点,胰腺癌早期临床表现较为隐匿,患者就诊时多为中、晚期,给治疗带来很大的困难,预后较差[2]。
因此,如何早期确诊胰腺癌成了临床上一大难题。
目前,胰腺癌的诊断同其他肿瘤一样,除了根据病史、体征外,需结合相应的辅助检查手段,包括影像学诊断、肿瘤标志物检测、细胞学及病理学检查三大类[3]。
由于影像学技术属于定位诊断,细胞学及病理学检查的诊断准确率受操作者技术等因素影响,两者都有较大的局限性,因此肿瘤标志物检测在胰腺癌的诊断及手术后监测尤为重要。
近年来,肿瘤标志物检测在胰腺癌的诊断及手术后监测一直是临床研究的热点[4]。
目前用于胰腺癌临床检测的肿瘤标志物主要有糖类抗原(carbohydrate antigen,CA19-9)、癌胚抗原、金属蛋白酶组织抑制剂1(tiwwue inhibitor of metalloproteinase 1,TIMP-1)、细胞黏附因子1(cell adhension molecule-1,CAM-1)、骨保护素等[5]。
胰腺癌临床研究进展胰腺癌,作为一种高度恶性的肿瘤,一直以来都是临床治疗的重大挑战。
近年来,随着医学技术的不断进步和研究的深入,胰腺癌的临床研究取得了一些重要的进展,为患者带来了新的希望。
一、诊断技术的改进早期诊断对于胰腺癌的治疗至关重要。
目前,影像学检查如增强CT、磁共振成像(MRI)和内镜超声(EUS)等技术在胰腺癌的诊断中发挥着重要作用。
其中,EUS 不仅能够清晰地显示胰腺的细微结构,还可以通过穿刺活检获取组织样本,提高诊断的准确性。
此外,液体活检技术的发展也为胰腺癌的早期诊断提供了新的途径。
通过检测血液中的循环肿瘤细胞、循环肿瘤 DNA 等标志物,有助于在症状出现之前发现肿瘤的存在。
二、治疗方法的创新1、手术治疗手术切除仍然是胰腺癌可能治愈的主要方法。
然而,由于胰腺癌早期症状不明显,很多患者在确诊时已处于中晚期,失去了手术机会。
近年来,随着手术技术的不断提高,包括腹腔镜和机器人辅助手术的应用,手术的安全性和有效性得到了一定的提升。
同时,对于局部进展期胰腺癌,新辅助治疗(术前进行的化疗、放疗等治疗)的应用也在一定程度上提高了手术切除的可能性。
2、化疗化疗在胰腺癌的治疗中占有重要地位。
传统的化疗方案如吉西他滨联合白蛋白紫杉醇等在一定程度上延长了患者的生存期。
近年来,一些新的化疗药物如奥沙利铂、伊立替康等也被应用于胰腺癌的治疗,并且取得了一定的疗效。
此外,针对特定基因突变(如 BRCA1/2 基因突变)的靶向药物奥拉帕利在胰腺癌的治疗中也显示出了一定的潜力。
3、放疗放疗在胰腺癌的治疗中主要用于缓解疼痛、控制局部肿瘤进展等。
近年来,随着放疗技术的不断进步,如立体定向放疗、质子重离子放疗等,能够更精准地照射肿瘤组织,减少对周围正常组织的损伤,提高治疗效果。
4、免疫治疗免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的热点。
然而,胰腺癌的免疫治疗效果相对有限。
目前的研究主要集中在探索免疫治疗与其他治疗方法的联合应用,如免疫治疗联合化疗、放疗等,以期提高治疗效果。
肿瘤标志物检测技术的最新研究进展近年来,肿瘤标志物检测技术在肿瘤早期诊断以及治疗效果监测等方面起到了重要的作用。
随着科学技术的不断进步,对肿瘤标志物检测技术的研究也日趋深入。
下面将介绍一些最新的研究进展。
液体活检技术成为最新的研究热点之一。
传统的肿瘤检测多依赖于活检组织的获取,然而,这种方法存在创伤性高、有限的样本量等问题。
液体活检技术通过从体液中获取循环肿瘤标志物,可以非侵入性地对肿瘤进行检测。
这种技术的发展为肿瘤早期的筛查提供了新的思路。
多组学技术在肿瘤标志物检测领域也取得了突破性进展。
多组学技术是指通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学以及代谢组学等多种高通量技术的手段,全面地研究一个生物系统。
在肿瘤标志物检测方面,多组学技术可以同时分析多个标志物,提高检测的灵敏性和特异性。
同时,利用多组学技术可以对肿瘤的发展和进展进行较为全面的研究,为个性化治疗提供了新的思路。
研究人员还在探索新的肿瘤标志物。
传统的肿瘤标志物如癌胚抗原(CEA)和前列腺特异性抗原(PSA)虽然在某些肿瘤中有较高的敏感性,但也存在不足之处。
因此,寻找新的肿瘤标志物成为研究的重点之一。
一些最新的研究表明,细胞自由DNA(circulating cell-free DNA, cfDNA)、细胞外囊泡(extracellular vesicles, EVs)以及肿瘤相关RNA等可能具有较高的敏感性和特异性。
这些研究成果为未来肿瘤标志物检测的发展提供了新的方向。
人工智能技术在肿瘤标志物检测方面也发挥着重要作用。
近年来,深度学习等人工智能技术在医学领域得到了广泛应用。
在肿瘤标志物检测方面,人工智能技术可以通过大规模数据的分析和模式识别,提高肿瘤标志物的预测准确性。
通过训练算法,人工智能技术可以识别和提取出与肿瘤相关的特征,从而帮助医生进行更精确的诊断和治疗决策。
总结起来,肿瘤标志物检测技术的最新研究进展主要集中在液体活检技术、多组学技术、寻找新的肿瘤标志物以及人工智能技术等方面。
世界最新医学信息文摘 2016年 第16卷 第88期15・综述・血清microRNA作为胰腺癌早期诊断肿瘤标志物的研究进展吕金勇1,谭向龙2,刘荣(通讯作者)(1.解放军总医院第一附属医院 肝胆胰脾外科,北京 100000;2.解放军总医院,北京 100000)关键词:血清microRNA;胰腺癌中图分类号:R322.4+91 文献标识码:A DOI:10.3969/j.issn.1671-3141.2016.88.0101 胰腺癌的早期诊断直接影响其治疗及预后胰腺癌恶性程度高,预后差,总的5年生存率不足7%[1]。
因起病隐匿,早期缺乏特异临床症状,多数患者就诊时已位于晚期[2]。
目前对胰腺的治疗,唯一有可能延长生存期的就是外科手术[3]。
因此,提高胰腺癌的早期诊断率在延长胰腺癌患者生存期中显得尤为重要。
因其临床症状缺乏特异性,早期病变难以在影像学反应出来,即使一部分肿块型胰腺炎与胰腺癌也难以鉴别[4],从而无法从临床症状及影像学对其进行早期诊断。
目前临床上以CA199作为胰腺癌血清肿瘤标志物,因其与胰腺癌临床分期呈正相关[5],发现的胰腺癌多为晚期,作为胰腺癌早期诊断的标志物尚有不足。
因此,我们需要找一个敏感性及特异性均较好的肿瘤标志物来诊断胰腺癌[6]。
2 肿瘤组织中microRNA可以作为肿瘤标志物胰腺癌的发生是多步骤多阶段的过程,在这过程中,细胞的增值、分化及凋亡的多个基因部分或全部出现异常,包括原癌基因的突变或过度表达及抑癌基因的失活,从本质上来说是一种基因疾病,直接调控与编码基因的miRNAs则参与胰腺的发病过程。
MiRNAs一种非编码内源性单链RNA,长度约22nt左右,能够以不完全结合方式与靶mRNA3,端非翻译区结合,导致mRNA的翻译受到抑制或(和)降解[7],在细胞增殖、分化及凋亡中起重要作用。
1993年lee[8]等在研究线虫遗传分析中意外发现lin-4,其参与并调控线虫的遗传发育。
胰腺癌的早期诊断方法探索胰腺癌是一种常见且难以治愈的恶性肿瘤,其发病率逐年上升。
由于胰腺癌早期症状不明显,大多数患者在确诊时已经进入晚期,导致治疗效果不佳。
因此,探索胰腺癌的早期诊断方法至关重要。
本文将介绍当前用于胰腺癌早期诊断的方法,并讨论新兴技术和方法在该领域的应用前景。
一、体液生物标志物1.血液标志物利用血液中的肿瘤标志物通过检测来辅助诊断肿瘤已成为常见的临床实践。
对于胰腺癌而言,CA19-9是最常被使用的肿瘤标志物之一。
然而,CA19-9并非特异性指示胰腺癌,在其他胃肠道疾病如急性胆囊炎和胆道结石等情况下也会升高。
2.尿液标志物近年来,有学者提出将尿液中的某些化合物作为人体健康状态的反映。
针对胰腺癌的早期诊断,尿液中的部分代谢产物如尿胆原、尿肝素等可能作为标志物。
这些标志物能够通过引发一系列反应从而帮助对胰腺癌进行早期诊断。
二、影像学检查1.超声影像超声是一种安全且无创的检查方法,对于诊断胰腺癌和鉴别囊性和实性肿瘤具有重要价值。
传统超声技术受到其操作者经验的限制,因此,进一步研究和应用高级超声技术如三维超声和彩色多普勒超声来提高准确性十分必要。
2.计算机断层扫描(CT)CT成像是目前最广泛使用的影像学检查方法之一。
它可以显示出胰腺癌的位置、大小以及与周围组织的关系,并为医生提供更多详细信息。
随着技术的不断发展,基于人工智能结合CT成像进行胰腺癌早期诊断也取得了一定进展。
3.核磁共振成像(MRI)MRI在辨别良恶性胰腺肿瘤上具有很好的优势。
它可以提供更高的空间分辨率和对比度,有助于更准确地检测小肿瘤和局部扩散。
MRI技术不仅可以减少误诊率,还能够评估患者手术可能性。
三、新兴技术1.基因组学通过对胰腺癌相关基因的分析,可以发现一些与该疾病相关的突变或变异。
目前已经确定了一些与胰腺癌发生发展密切相关的基因,如KRAS、CDKN2A等。
通过基因检测可以帮助医生早期检测出患者是否存在以上突变。
2.液体活检液体活检是近年来兴起的一种无创诊断方法。
科 技 前 沿3科技资讯 S CI EN CE & T EC HNO LO GY I NF OR MA TI ON 胰腺导管腺癌(简称胰腺癌,PDAC)是消化系统常见的恶性肿瘤,占胰腺恶性肿瘤的90%以上,是目前已知的恶性程度最高的肿瘤之一。
目前尚无一种理想的筛选早期胰腺癌的肿瘤标志物,因此探索胰腺癌的诊断和治疗靶点显得尤为重要。
近年来,针对胰腺癌相关细胞信号通路的研究越来越深入,其中KRAS信号通路是胰腺癌发病的主要通路之一,可通过影响细胞生长和分化的调控,从而参与肿瘤的形成与发展。
该研究总结了KRAS信号通路在胰腺癌中的最新研究进展,以及潜在的治疗靶点。
1 KRAS 信号通路在胰腺癌中的效应途径迄今为止,在人类肿瘤中已发现超过300种不同的KRAS突变,它们最常发生在基因序列的12,13和61位氨基酸密码子,而胰腺癌中,大约75%的KRAS突变是发生于12位密码子的G12D和G12V [1]。
尽管KRAS基因在胰腺肿瘤发生中的核心作用已经明确,但关于其活性的调节,以及下游效应因子的认知还十分有限。
近期研究显示,在胰腺癌发生的过程中,PI3K/PDK1/AKT和RAF/MEK/ERK是最主要的下游信号转导通路。
但是具体的调节过程复杂、多样、并具有环境和器官特异性。
胰腺肿瘤的起始和进展依赖于肿瘤细胞PI3K/PDK1/AKT 信号通路。
研究人员通过特异性诱发小鼠胰腺中p110a(PI3K的一个催化亚基)催化区域(H 1074R )的突变,引起致癌基因p110aH1074R的表达,从而造成PI3K信号通路在胰腺内的活化。
这种活化能够引起胰腺内的腺泡到导管上皮化生,胰腺上皮内瘤变,最终发展成为浸润性胰腺肿瘤。
此模型与KRASG12D小鼠诱发的胰腺癌具有相同的表现型。
此外,PI3K下游因子PDK1的失活能够完全阻断KRASG12D小鼠的胰腺上皮内瘤变及胰腺癌的形成[2]。
另有研究显示,RAF/MEK/ERK信号通路的激活足以诱发胰腺肿瘤生成。
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目前认为手术切除是胰腺癌唯一的可治愈性手段,然而,85%的胰腺癌患者就诊时已属晚期或发生远处转移,手术切除率仅10%~15%[1],故胰腺癌的早期诊断具有着非常重要的意义。
随着分子生物学、基因组学、蛋白组学和生物信息学的发展,为新的胰腺癌标记物的发现提供了新方法、新手段,提高了胰腺癌早期诊断的可能性。
近年,有关胰腺癌标记物的文献报道较多,在胰腺癌早期诊断、疗效观察以及随访监测、预后等方面具有重要意义。
主要包括血清学肿瘤标记物、基因肿瘤标记物、肿瘤组织标记物、胰液肿瘤标记物和采用全基因组和蛋白质组学手段分析、探索肿瘤标记物等。
胰腺癌患者血清中可含有较多的肿瘤标记物,同时临床采血方便安全可靠,临床应用较多的是血清学肿瘤标记物如CA19-9和CA242,以及癌胚抗原(CEA)等。
*黑龙江省大庆市第四医院然而,现阶段血清学肿瘤标记物由于灵敏度及特异性尚未尽如人意,故临床急需有效的联合检测以提高胰腺癌早期诊断率,改善整体治疗效果。
胰腺癌基因肿瘤标记物可作为血清学肿瘤标记物的有效补充,本文就现阶段胰腺癌基因肿瘤标记物的最新发展给予简要综述。
1 原癌基因 胰腺癌的最初发生一般需要多个基因突变连续性积累,从一个内皮的非典型增生到原位癌,再到侵袭性肿瘤的过程,是一个多阶段多步骤的过程。
在这个过程中,控制细胞分化、增殖和凋亡的多个基因出现了异常改变,包括原癌基因K-r as基因的点突变,HER2/neu的过度表达和抑癌基因P53、P16等的失活等,随着研究的进展,还发现了端粒与端粒酶等亦与胰腺癌的发生发展密切相关,故胰腺癌实质上是一种基因疾病。
现阶段认为与胰腺癌发生、发展关系密切的原癌基因包括K-ra s、HER2/neu、丝/苏氨酸激酶2(Serine/T hr eoninekinase2,A K T2)、EG FR(Epiderma l g ro w th factor recepto r)、Strat ifin等。
K-ras基因是目前研究最多,且认为与胰腺癌关系最为密切的原癌基因之一。
K-r as基因编码的P21蛋白是膜相关G蛋白,通过和细胞膜上络氨酸激酶受体结合调节细胞的增殖和分化。
其原癌基因发生突变成为癌基因,编码的蛋白如在生长因子介导的信号通路中过度活化,即可诱导胰腺导管上皮细胞发生化生及瘤变,如果达到一定的浓度可诱导胰腺上皮细胞向侵袭性导管腺癌转化[2]。
现阶段认为早期胰腺导管癌中有高于90%的K-r as基因在12密码子发生点突变,故该基因是目前胰腺癌基因治疗的重要靶点。
胰腺癌患者的血清、胰液及肿瘤组织中也可以检测到K-ras基因的改变,使得该基因检测的临床可操作性更强。
研究发现,K-r as基因12密码子的点突变常常发生在胰腺癌的早期阶段,甚至有的胰腺癌患者胰液中检测到K-r as突变基因一年后才出现临床症状,故现在临床开展了对胰腺癌高危患者的胰液和粪便的K-r as突变基因筛查以助于胰腺癌的早期发现。
然而通过外周血、胰液检测K-r as基因突变的敏感性并不高,只有27%~81%,而且特异性也较差,难以与慢性胰腺炎、胰腺上皮化生及PanIN区分开来。
现阶段研究K-ras的重点主要集中于如何改善检测的方法和手段提高诊断价值,有报道称,内镜超声(Endoscopic U ltra so nog raph,EU S)引导下的细针穿刺获得胰腺组织进行K-r as基因的检测有助于胰腺癌和慢性胰腺炎的鉴别[3]。
研究发现外周血K-ra s突变基因的表达水平与CA19-9表达水平关系密切,且K-r as基因和CA19-9联合应用,检测结果的敏感性可增加为91%,对胰腺癌早期诊断意义重大[4]。
K-r as基因在胰腺癌患者预后的判断发面也有重要研究价值,有研究对胰腺癌术后患者进行随访,发现术后切缘发现K-ras基因突变的病人,术后平均生存期只有15个月,而切缘未发现K-ras基因突变的患者其术后平均生存期为55个月[5]。
综上,K-r as基因在胰腺癌早期诊断、预后判断、甚至基因治疗方面都有着意义深远的、广阔的前景。
2 抑癌基因 胰腺重度不典型增生和胰腺癌组织通常发生P53基因、BRCA2及DP C4基因基因的失活,因此类基因一般在胰腺恶性组织中发现,故被认为是胰腺癌发展的晚期相关因素。
胰腺癌关系最密切的抑癌基因为P53基因,约60%~80%的胰腺侵袭性肿瘤中发现该基因的失活,抑制细胞的凋亡并导致细胞的过度生长,且该基因在慢性胰腺炎中通常为阴性。
综上,我们认为P53突变在胰腺癌的发生过程中是具有高度特异性的肿瘤标志物。
虽然,P53的基因突变和胰腺癌的分型及恶性程度无密切相关性,但有报道称P53基因阳性患者,术后采取化疗生存率较高[6],故目前认为P53基因与患者术后化疗预测生存率有一定相关性。