药物毒理学复习题第5.6章 复习题

浅析药物毒理学研究在新药研发中的作用

药物安全和有效与否是决定药物能否研发成功的关键，在整个药物研发流程中，毒性是导致新药研发终止的原因之一。因此对于创新药制剂来说，毒性问题是限

制创新药研发成功的重要因素之一，如果在新药研发的整个流程中采用合适的药

物毒理学研究，将会大大提高创新药研发的成功率。

药理毒理学研究贯穿于药物研发流程中，在新药发现、临床前安全性评价和上市

后的监督与跟踪的整个过程中，都占有重要地位。

1、药物毒理学研究在新药发现阶段中的作用

新药研究和开发处于药物研发流程中的早期阶段，在这个阶段如果对多种具有良

好前景的候选新药的潜在毒性发现的越早，该药物研发的成功率也就越高。倘若

在药物发现阶段，建立短期高效毒性优化筛选系统，包括体内外毒性筛选、一般

毒性筛选和特殊毒性筛选，涵盖原核和真核毒性筛选系统，将具有以下作用：

（1）通过早期毒性优化筛选，筛选出更合适研发的化合物，可提高候选药物的

质量，并减少药物开发循环的时间；

（2）通过对基因表达、蛋白质和代谢产物数据系统性分析，建立更加适合于毒

性预测的动物模型；

（3）选择更精确的剂量和确定安全域MOS；

（4）新的毒理学生物标志物可提高临床实验中的决策率；

（5）根据毒理基因学的基因标志物将允许在后期研究和投放市场时选择最合适

的病人群体，满足个体化治疗的需要。

2、药物毒理学研究在药物临床前安全性评价上的作用

临床前药物安全性评价阶段的毒理学研究主要是为了满足安全和药物管理的要

求进行药物安全性和作用靶器官研究。主要是依据ICH和OECD指导原则，针对不同种类药物采用不同的技术策略，技术方法包括急性毒性、长期毒性、毒代、

免疫毒性和安全性药理试验等。

药物安全性评价的毒理学研究的主要内容有：

（1）药物的肝脏毒性评价

药源性肝毒性已成为临床前药物研发失败或上市药物被召回的主要原因。随着新

药研发的不断发展，对药物肝损伤的早期评价和筛选越来越受到大家的重视。在

药物毒理学之名词解释

毒理学（toxicology ）是⼀门研究在特定条件下，外源物（化学、⽣物、物理）对⽣物体有害作⽤的综合性学科。

毒性（toxicity）:药物在机体中可能产⽣的有毒作⽤

暴露（exposure）：机体以不同途径和⽅式对药物的接触。

靶部位（target site）:药物对机体产⽣毒性作⽤并造成损害的部位

靶组织（target tissue）:药物对机体产⽣毒性作⽤并造成损害的组织

靶器官（target organ）:药物对机体产⽣毒性作⽤并造成损害的器官。

剂量（dose)：机体暴露于药物的量（外剂量、内剂量）

效应、反应（effect, response）:机体暴露于药物后出现的⽣物学改变

量反应（graded response ）:毒性反应强弱呈连续增减的量变。

质反应（quantal response ）:毒性反应只能⽤全或⽆、阴性或阳性表⽰

剂量－反应关系（dose-response-relationship）：药物作⽤于机体的剂量与所引起的⽣物学效应强度或发⽣率间的关系。

未观察到损害作⽤的剂量（No-Observed Adverse Effect Level，NOAEL）：⽤最敏感⽅法未能检出外源物毒性效应的最⼤剂量

最⼤耐受量（maximal tolerance dose, MTD）：机体能耐受的最⼤剂量。

半数致死量（median lethal dose，LD 50 ）：能引起半数实验动物死亡的浓度或剂量

最⼩中毒量（minimum toxic dose ）：诱发机体产⽣毒性效应的最低剂量

最⼩致死剂量（minimal Lethal Dose，LD 01）：引起实验动物出现死亡的最低剂量

毒性反应(toxic reaction )：剂量过⼤或药物在体内蓄积过多时对机体的脏器或组织发⽣的危害性反应。

过敏反应（allergic reaction）:⾮肽类药物作为半抗原与机体蛋⽩结合后，经过敏感化过程⽽发⽣的反应。

第二章急性毒性作用及其评价方法

第一节基本概念

1、定义

急性毒性（acutetoxicity）：是指机体（人或试验动物）一次接触或24小时内多次接触药物后在短期（最长到14天）内所发生的毒性效应，包括一般行为、外观改变、

大体形态变化以及死亡效应。

最主要观察指标是LD502、急性毒性试验的目的

①测试和求出药物对试验动物的致死量（以LD50表示），以及其他的急性度U型参数，

了解急性毒性作用强度。

②观察动物中毒表现和死亡情况，了解急性毒作用性质、可能的靶器官和致死原因。

③探求药物急性毒性的剂量-反应关系与中毒特征。

④为多次重复给药毒性试验（亚慢性、慢性毒性作用）的剂量设计提供参考依据。第二节LD50的测定

一、LD50的概念

1927年由Trevan提出的一种带有置信限估计的中介值，是反映药物毒效应的上限指标；

定义：能引起一群实验动物50％死亡所需的剂量，或者说是某药物于一次性给予一群

动物后预期引起50％死亡的经统计学演算得出的一个剂量。

二、LD50测定的意义

1)LD50是药物的重要特征性参数之一

常被用来判断药物对机体的毒性程度，其数值越大，说明该药物越安全。

LD50并非一个绝对的生物学常数，它与药物的pH、pKa、熔点、凝点、比旋度、

溶解度等常数不同，LD50仅是一个统计学参数，一个为描述药物在某个特殊的群体

中以致死反应为指标而设计的统计学术语，是许多反映药物急性毒性的参数之一。

2)有助于计算其它相关毒性参数

①急性毒作用带（Acuteadverseeffectzone,Zac）：是指药物的毒性上限与下

限的比值。

Zac=LD50/Limac

其中LD50代表毒性作用的上限，Limac为急性阈剂量，代表毒性作用的下限。

②治疗指数(Therapeuticindex，TI)：是指半数致死量与半数有效量之比值。

TI=LD50/ED503)药物急性毒性分级依据

按药物的LD50值进行相对急性毒性分级可粗略地表示其急性毒性的强弱和对人的

填空（20×1′）名解（10×3′）问答（3×12′）自主题（1×14′）

名解：

毒物：在一定条件下，能对活的有机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称毒物。

毒素：毒素是一类特殊的毒物，是由活的机体产生的，根据其来源可分为植物毒素、动物毒素、霉菌毒素和细菌毒素等。

毒性：指外源化学物对机体的易感部位引起有害生物学作用的能力。一种化学物对机体损害作用愈大，毒性愈大。

选择毒性：如果一种外源化学物只对某种生物产生损害作用，而对其他种生物不具有损害作用，或者只对机体内某一组织器官产生毒性作

用，而对其他组织器官不具毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。

毒理学：是研究人类生产实践和生活中遇到的各种化学性、物理性、生物性的有害因素对生物体特别是人体产生危害和毒作用的机制的科

学，它是由古代毒理学渗透了其他学科的综合性科学。

致死剂量（LD）：指某种外源化学物引起机体死亡的剂量。

LD50：指给受试动物一次或者24h内多次染毒后引起半数动物出现死亡的剂量，也称致死中量。

阈剂量：指一定时间内，一种外源化学物按一定的方式与机体接触，使机体产生不良效应的最低剂量。

效应：指在毒理学研究中，外源化学物与动物机体接触后引起的有害生物学改变，又称毒效应。

反应：指外源化学物引起出现质效应的个体数量在群体中所含的比率，一般以百分比或比值来表示。

剂量：是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素，化学毒物进入机体达到一定的剂量，才能引起毒作用效应。

剂量-效应关系：是指外源化学物的剂量与在个体或群体中引起某种量效应（计量指标）强度改变间的关系。

剂量-反应关系：是指外源化学物的剂量与在某一群体中出现某种质效应（全或无类型的计数指标）的个体在这一群体中所占的比例关系。

肝脏首过效应：从胃肠道进入的化学毒物在进入体循环前需通过肝脏代谢（若肝脏是非靶器官），从而减少经体循环到达靶器官组织的化

学毒物数量或减轻毒性效应。